Genética Médica e Distúrbios Genéticos

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Programa de Pós-graduação em Ciências da Saúde
Cardiologia e Ciências Cardiovasculares
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O controle do fenótipo
- doenças genéticas -
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A base genética das doenças
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A base genética das doenças
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Classificação dos distúrbios genéticos
Distúrbios monogênicos (raro)
Distúrbios cromossômicos (~ 7:1000 nascidos vivos e 1/2 dos abortos espontâneos 1o. trim)
Distúrbios multifatorias / doenças complexas
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Incidência das doenças genéticas
6:100 nascimentos
9 milhões no Brasil
300 milhões no mundo
Projeto Genoma Humano: localização dos genes nos cromossomos
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Genética médica
Especialidade da Genética Humana que estuda as relações entre genes e doenças
Questões:
Qual o problema (diagnóstico)?
O que acontecerá (prognóstico)?
Qual o tratamento?
eliminação do precursor ou produto
reposição de enzimas, hormônios etc
cirurgias
transplantes / próteses
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Prevenção das doenças genéticas
Fase pré-concepcional
investigação citogenética dos pais
detecção de heterozigotos
Fase pré-natal
medicina fetal: cordocentese, transfusão de sangue fetal, fetoscopia, biópsia do feto, ultrasonografia fetal
amniocentese, exame de vilosidade coriônica
aberrações cromossômicas, erros bioquímicos, AFP
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Distúrbios monogênicos 
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Padrões de herança nas famílias
Genealogia, heredograma, carta genealógica, “pedigree”
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todos os indivíduos devem ser representados
ordem de nascimento
paterno				materno
informações sobre as pessoas
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Dominância x recessividade da mutação
depende do tipo de proteína codificada pelo gene
1 – enzima mutação recessiva
 AA
 Aa quais os casos em que a falta de enzima irá interferir 	 com o fenótipo?
 aa
2 – Proteína estrutural mutação dominante
AA
Aa quais os casos em que a proteína anormal irá interferir 		 com o fenótipo?
 aa
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Herança autossômica dominante
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ocorre igualmente em homens e mulheres
o afetado é sempre filho de afetados
característica ocorre em todas as gerações
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Herança autossômica recessiva
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ocorre igualmente em homens e mulheres
o afetado é geralmente filho de pais normais
entre irmãos de afetados, 3 afetados:1 normal
característica não ocorre em todas as gerações
o afetado é muitas vezes resultado de casamento consanguíneo
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Herança recessiva ligada ao sexo
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mais homens que mulheres afetados
homens afetados têm filhos normais
a característica é transmitida através das mulheres
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Herança dominante ligada ao sexo
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homens afetados têm todos os filhos normais e todas as filhas afetadas
mulheres afetadas têm metade dos filhos afetados (homens e mulheres)
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Penetrância, expressividade
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Distúrbios cromossômicos 
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humanos: ~ 30 mil genes ativos (10% genoma)
genes: desde < 1000 pb, até > 2 milhões pb
genoma: 3 bilhões pb
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CARIÓTIPO
Características do complemento cromossômico de uma célula: número, forma, tamanho.
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Número
Fixo para cada espécie: n, 2n
Espécie humana
				 n = 46
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Forma
Posição do centrômero 
(constrição primária)
metacêntrico
submetacêntrico
 acrocêntrico [pode apresentar 
constrição secundária (NOR) satélite]
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Tamanho
varia de 2 a 8 mm
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Para a montagem do cariótipo, os cromossomos são arranjados aos pares, desde os maiores até os menores, em grupos de acordo com a forma, e numerados sequencialmente.
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ESTUDO DOS CROMOSSOMOS HUMANOS
Material:
células em mitose (metáfase)
Tecido:
sangue periférico leucócitos estimulados com fitohemaglutinina (PHA)
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coleta de sangue venoso
cultura com PHA, 37oC, 72 h
colchicina, 2-6 h
choque hipotônico
fixação, lâmina, coloração
microscopia
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Bandeamento
bandas Q (quinacrina)
bandas G (tripsina + Giemsa) e R (reverso)
bandas C (hidróxido de sódio + Giemsa)
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CROMOSSOMOS HUMANOS
Grupo
Características
Pares
A
Grandes / Metacêntricos ou submetacêntricos
1 a 3
B
Grandes / Submetacêntricos.
4, 5
C
Médios / Submetacêntricos.
6 a 12 + X
D
Médios / Acrocêntricos.
13 a 15
E
Pequenos / Metacêntricos ou submetacêntricos.
16 a 18
F
Muito pequenos / Metacêntricos.
19, 20
G
Muito pequenos / Acrocêntricos.
21, 22 + Y
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Anormalidades no número de cromossomos
Euploidias: no. de cromossomos é múltiplo do no. original
alterações de todo o genoma
(n, 2n) 3n, 4n
Raras em animais, mas comuns em plantas
Podem ocorrer em tumores
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Aneuploidias
Aneuploidias: falta ou excesso de algum cromossomo
monossomia 
 (2n - 1)
(2n - 2)
(2n + 1)
tetrassomia
trissomia dupla
 nulissomia
 trissomia
 (2n + 2)
 (2n + 1 + 1)
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Anormalidades na estrutura dos cromossomos
metáfase e anáfase: quebras nos cromossomos 
“soldagem” de novas maneiras
alterações aparentes ou não no cariótipo
rearranjos balanceados ou não balanceados
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Tipos de alterações estruturais
Deleção
Duplicação
Cromossomos em anel
Isocromossomos
Cromossomos dicêntricos
Inversões
Translocações
Cromossomos marcadores
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Causas das aberrações cromossômicas
radiações
drogas
vírus
outras: alimentação, temperatura, idade
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Classificação e incidência das anomalias cromossômicas
recém-nascidos: 0,7%
abortos espontâneos: 50%
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anormalidades cromossômicas em recém-nascidos
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anormalidades cromossômicas em abortos espontâneos
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Aneuploidias dos cromossomos sexuais
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Síndrome de Turner
45, X0
1:3000 mulheres
apenas 3% chegam a termo 
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fenótipo relativamente pouco afetado:
disgenesia gonadal
baixa estatura
infantilismo genital
edemas nas mãos e pés do RN
inteligência normal
aplicação de estrógenos
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Síndrome de Klinefelter
47, XXY
1:500 homens
estéreis
estatura elevada, corpo eunucóide, ginecomastia, infantilismo genital, voz feminina adolescência
inteligência um pouco diminuída
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Polissomias dos cromossomos sexuais
não afetam severamente
47, XXX	
48, XXXX 		
49, XXXXX			
47, XXY
48, XXXY
47, XYY
48, XXYY
49, XXXYY
graus variados de alterações
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Distúrbios multifatoriais / 
doenças complexas
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Elaboração de perfis marcadores
 identificação de indivíduos com risco de desenvolver determinada doença
 
 prevenção
 melhoria do quadro clínico
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Suscetibilidade genética para uma doença comum: mecanismos
1 - Herança monogênica
 produto gênico anormal (ex: hipercolesterolemia familiar)
 polimorfismo genético (ex: atividade da aldeído desidrogenase e alcoolismo)
não implica necessariamente no desenvolvimento da doença
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Suscetibilidade genética para uma doença comum: mecanismos
2 - Polimorfismos determinantes de resposta a fatores ambientais ainda indefinidos (ex: associação HLA x doenças)
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Suscetibilidade genética para uma doença comum: mecanismos
3 - Polimorfismos
determinantes de diferenças individuais na resposta a tratamento médico (ex:sensibilidade a succinilcolina) 
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PRINCIPAIS DOENÇAS COMUNS
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1 - Diabete melito
 defeito no metabolismo da glicose: taxas elevadas deste açúcar no sangue
				126 mg/dl (jejum)
 complicações crônicas:rins, olhos, circulação periférica, sistema nervoso, coração
 altamente heterogêneo: diferentes fatores genéticos e não genéticos
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 Diabete melito tipo I e tipo II
 Diabete gestacional (1 - 3% das mulheres)
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 Diabete melito tipo I
 auto-imune
 associação HLA
 Diabete melito tipo II
herança multifatorial
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DOENÇAS CARDIOVASCULARES
herança x meio ambiente
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Doenças cardíacas congênitas (DCC)
 correção cirúrgica
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Cardiopatia isquêmica (CI), doença coronariana (DC) ou doença isquêmica do coração (DIC)
 homens > mulheres (até menopausa)
 agregação familiar
 herdabilidade 56 - 63%
 causa: arterosclerose
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Fatores de risco de CI:
 sexo masculino
 idade
 hiperlipidemia
 hipercolesterolemia
 hipertensão
 diabete
 baixos níveis de HDL, altos níveis de LDL
 polimorfismos lipoprotéicos
 hábitos de vida
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 CI e marcadores genéticos
 Apo E (transporte e metabolismo de lipídios
	E2 E4
 Lipoproteína a [Lp(a)]
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 Hipertensão arterial
 > 160 x 95
 manifestação clínica de várias doenças
 causa mais importante de insuficiências cardíaca e renal
 10 - 20% da população
 fator de risco 12 - 14% das mortes (Brasil)
 herança multifatorial