Erros Inatos do Metabolismo: Definição e Classificação

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Disciplina: Genética
Professor Dr. Luiz Cunha
ERROS INATOS DO 
METABOLISMO
Definição 
São distúrbios de natureza genética 
que geralmente correspondem a 
um defeito enzimático capaz de 
acarretar a interrupção de uma via 
metabólica
substrato produto
enzima
produto
substrato
enzima
rota 
alternativa
produto 
alternativo
NORMAL
DEFEITO 
ENZIMÁTICO
Do DNA à Proteína
CLASSIFICAÇÃO
• Didaticamente os EIM classificam-se segundo a natureza e 
função da molécula :
• -Grupo I-Síntese /Catabolismo de Macromoléculas
• -Grupo II-Metabolismo Intermediário
• -Grupo III-Déficit de Energia
• Grupo 1:
• Defeito na Síntese ou degradação de macromoléculas :
• Doenças de Depósito Lisossômico :
• Neurolipidoses
• Mucopolissacaridoses
• Oligossacaridoses
• Doença dos Peroxissomos
• S.Zellweger
• Condrodistrofia punctata
• Adrenoleucodistrofia
O que fazer ?
• Identificação do Grupo de Patologias :
• Grupo I- Doença Lisossômica de Depósito->
• Coleta de sangue em papel de filtro->
Laboratório de Referência
Terapia de Reposição Enzimática -> 
Gaucher MPSI
Fabry Pompe
Grupo 2
• Metabolismo Intermediário :
• Aminoacidopatias
• Acidurias Orgânicas
• Defeitos do Ciclo da Uréia
• Galactosemia
•O que fazer?
- Coleta de sangue e Urina -> Cromatografia e
determinação quantitativa
- Retirada de proteínas para reversão do quadro-
Controle acidemia
- Proteínas 0,25->0,5 mg/kg/dia
- Megavitaminas
- Dietoterapia
Grupo 3
• Déficit de Energia:
• Doenças Mitocondriais
• Hiperlactacidemia
• Defeito Beta –oxidação de àcidos Graxos
• Doença de Depósito de Glicogênio
• O que fazer?
• Material para Laboratório de Referência
• Biopsia Muscular e Hepática – Avaliação Cardíaca
• Tiamina+Riboflavina+L –Carnitina
• Dieta com baixo teor de lipídeos
• Dieta específica
Herança Genética
1. Herança autossômica recessiva
2. Herança autossômica dominante
3. Herança recessiva ligada ao X
4. Herança dominante ligada ao X
Herança Autossômica Recessiva
Estando o gene situado em um dos autossomos, não
haverá diferença quanto ao sexo, portanto deve-se
encontrar aproximadamente o mesmo número de
homens e mulheres afetados;
• Indivíduos afetados geralmente têm pais normais, porém
heterozigotos. Ocorre pulo de gerações;
• Há uma probabilidade de 25% de a prole de pais
heterozigotos serem afetadas (homozigota recessiva);
• Os pais podem ser consangüíneos
Heredograma
Acondroplasia
• A acondroplasia é a forma mais comum de nanismo,
ocorrendo em 1 em cada 15.000 recém-nascidos.
• A doença tem herança autossômica dominante
Acondroplasia
• Esta doença é uma forma de nanismo produzida por
distúrbio do crescimento, decorrente de deficiência da
ossificação endocondral
• O loco do gene da acondroplasia está no cromossomo
4, tendo sido mapeado na região 4p, o alelo normal, é
responsável pela síntese do receptor do fator de
crescimento de fibroblastos.
• A acondroplasia é produzida por um gene autossomo
dominante de penetrância completa, de modo que todos
os portadores apresentam a doença.
Herança Autossômica Dominante
Os principais critérios para a identificação de uma
herança autossômica dominante em um heredograma
são:
• Estando o gene situado em um dos autossomos, não
haverá diferença quanto ao sexo, portanto deve-se
encontrar aproximadamente o mesmo número de
homens e mulheres afetados;
• Devemos encontrar indivíduos afetados em todas as
gerações – padrão vertical de transmissão;
• Em média, 50% da prole de um genitor afetado devem
ser afetados.
Cariótipo
Prevalência dos EIM
• Cerca de 350 a 500 doenças.
• São responsáveis por 10% de todas as doenças
genéticas.
• Incidência 1:1.000 RN.
Manifestações clínicas
• Variadas, desde assintomáticos e não acarretam doenças
• Parecem com doenças comuns
• Podem aparecer ao nascimento ou na infância
• Pode ter qualquer sintoma
Diagnóstico
• Efetivo feito pela determinação da atividade enzimática
caro só quando há suspeita
• Diversidade de efeitos- dificuldade
• Usa-se testes de triagem
DISTÚRBIOS DE TRANSPORTE
¢ Consiste na incapacidade de absorção de moléculas
orgânicas ou inorgânicas pelo intestino.
¢ Costumam ser desencadeados pela dieta.
¢Ex.: Intolerância à lactose
Distúrbios de armazenamento, degradação e 
secreção
¢Consiste na ausência de enzimas necessárias
para o metabolismo intra-celular, ocorrendo o
acúmulo de substrato no interior das células,
alterando sua arquitetura e funcionamento.
¢Ex: doenças lisossômicas de depósito
Distúrbios de síntese
• Consiste na ausência de enzimas necessárias
para a síntese de moléculas como: hormônios,
proteínas plasmáticas, enzimas, moléculas
com função celular estrutural ou imunológica.
• Exemplo: hiperplasia congênita de supra-renal
por deficiência da enzima 21-hidoxilase.
Distúrbio de metabolismo
intermediário
¢ Consiste na ausência de enzimas importantes para
metabolização de pequenas moléculas, que
originarão os aminoácidos essenciais (não podem ser
sintetizados pelos animais).
¢ Ex: porfirias e distúrbios do metabolismo das glicinas
e das purinas.
Estratégias de tratamento dos EIM
• Restrição alimentar à Consiste em não ingerir o substrato da
enzima que está ausente.
• Ex: hiperfenilalaninemia
• Reposição à Consiste em administrar a enzima ausente
• Ex: administração da enzima cerebrosidase na Doença de
Gaucher tipo I
• Desvio à desviar a rota metabólica alterada para uma rota
alternativa onde não há deficiência enzimática
• Ex: distúrbios do ciclo da uréia, onde a amônia, que é
neurotóxica
• Inibição à Consiste em inibir a síntese do substrato cuja enzima está
deficiente
• Ex: inibição da síntese hepática de colesterol com administração
de lovastatina nas pessoas portadoras de hipercolesterolemia
familiar
• Depleção à Consiste em remover o substrato nocivo que está em
excesso
• Ex:: uso da plasmaférese para retirar colesterol nos pacientes com
hipercolesterolemia familiar
Aconselhamento Genético
• História familiar
• Infertilidade/esterilidade
• Idade materna/paterna avançada
• Aborto/perda fetal
• Teratógeno
• Consanguinidade
• Pré-natal
Objetivos / Princípios
• Detectar anomalias no feto
• Informar/ educar o casal com risco aumentado
• Queixa principal
• História clínica
• Exame físico
• Exames complementares
• Testes de triagem
• Testes de diagnóstico
História clínica
• Identificação: idade, profissão, escolaridade, 
religião
• Motivo e forma de encaminhamento
• Gestação: planejada? Desejada? Idade 
gestacional? Exames realizados?
• Doenças maternas e tratamentos
• Gestações anteriores e perdas gestacionais
• Antecedentes familiares
Aspectos objetivos da consulta
• Estabelecimento do risco
• Qual a patologia? Risco estimado?
• Afetado prévio
• Exames realizados? Confirmação diagnóstica?
• Investigação pré-natal específica
• Custo? Disponível? Idade gestacional?
• Viabilidade
Aspectos subjetivos da consulta
• Relacionamento do casal
• Expectativas com a gestação: ansiedade, medos 
reais/imaginários da patologia/dos exames
• Conhecimento prévio da doença/ outro afetado 
na família? Grau de parentesco?
• Risco esperado: idade materna? Outro afetado?
• Risco identificado: alteração de exames?
ETAPAS
• Diagnóstico etiológico
• Risco de recorrência
• Prognóstico
• Equipe multidisciplinar
• Diagnóstico precoce
• Tratamento
• Grupos de apoio
CONCEPÇÕES 10-15% (95% 
PERDIDOS)
TRISSOMIAS 50%
MONOSSOMIAS 20%
TRIPLOIDIA 15%
ANOMALIAS 
ESTRUTURAIS
15%
OVÓCITOS 20-25%
ESPERMATOZÓIDES 3-4%
HISTÓRIA FAMILIAR
• Doenças gênicas
• Doenças cromossômicas
• Retardo mental
• Câncer
TIPO DE 
ACASALAMENTO
GENES EM 
COMUM
GENITOR-FILHO 1/2
IRMÃOS 1/2
IRMÃO-MEIA IRMÃ 1/4
TIO-SOBRINHA 1/4
PRIMO EM 1° GRAU 1/8
PRIMO EM 2° GRAU 1/16
PRIMO EM 3° GRAU 1/32
Exercício: Estudo de caso
• O heredograma acima mostra o esquema de uma família que apresenta
Intolerância Hereditária da Frutose. Com base em seus conhecimentos em
genética básica e na aula apresentada agora, responda:
• 1) qual a possibilidade do filho indicado manifestar a doença
•2) essa doença é autossômica ou recessiva
• 3) qual seria uma forma de tratamento eficaz