Patologias relacionadas ao metabolismo de aminoácidos

Prévia do material em texto

URI - Universidade Regional 
Integrada do Alto Uruguai e das 
Missões - Campus de Erechim 
BIOQUÍMICA E (20-323) 
Patologias relacionadas ao 
metabolismo de aminoácidos 
Prof. Alexandre Umpierrez Amaral 
alexandreamaral@uricer.edu.br Data: 30/05/2018 
o  Acidemias	orgânicas	
o  Aminoacidopatias	
o  Defeitos	do	ciclo	da	ureia	
o  Defeitos	da	oxidação	de	ácidos	graxos	
o  Doenças	do	metabolismo	de	carboidratos	
o  Doenças	lisossomais	
o  Doenças	peroxissomais	
o  Outros	
	
	
	
	
	
c 
CLASSIFICAÇÃO	
Erros inatos do metabolismo (EIM) 
Erros Inatos do Metabolismo de 
Aminoácidos 
1. Características Gerais: 
Ø  Desordens genéticas que afetam o metabolismo de aminoácidos 
Ø  Presença de concentrações elevadas de aminoácidos e/ou 
metabólitos característicos nos líquidos biológicos (plasma, líquor e 
urina) dos pacientes afetados 
Ø  Efeitos deletérios em diversos tecidos envolvendo diversos 
mecanismos fisiopatológicos 
Ø  Sintomatologia neurológica importante 
Ø  Distúrbios comuns em infantes “gravemente doentes” 
2. Aspectos clínicos e laboratoriais comuns 
Ø  Manifestações clínicas: regressão neurológica, convulsões, coma, hipotonia, 
hipertonia, irritabilidade, tremores, atraso no desenvolvimento psicomotor, 
retardo mental 
Ø  Agravamento dos sintomas após crises metabólicas (febre, infecções, 
vacinações, cirurgias, jejum) 
Ø  Manifestações laboratoriais: cheiro peculiar na urina e/ou suor, cetose, 
cetonúria, acidose metabólica, baixos níveis de bicarbonato, hiperamonemia, 
hipo/hiperglicemia, acidose láctica 
Ø  Achados neuropatológicos: alterações de substância branca (mielina), atrofia 
cerebral, megaencefalia 
3. Diagnóstico 
Ø  Apresentação clínica e laboratorial (auxiliar) 
Ø  Detecção de aminoácidos e/ou metabólitos característicos 
aumentados nos líquidos biológicos dos pacientes (métodos 
cromatográficos e espectrométricos) 
Ø  Determinação de atividades enzimáticas (cultura de fibroblastos 
por exemplo) 
Ø Análise molecular da mutação 
4. Tratamento 
Ø  Restrição dietética 
Ø  Dietas hipercalóricas e suplementação com vitaminas (cofatores 
enzimáticos) auxiliam na prevenção de crises catabólicas 
INESPECÍFICO 
FENILCETONÚRIA (PKU) 
CAUSAS: 
1. Devido a deficiência da fenilalanina hidroxilase (PAH) (PKU 
clássica) 
 
§  Erro inato do metabolismo da fenilalanina: associado a elevação 
nos níveis de fenilalanina e metabólitos relacionados nos tecidos 
e líquidos biológicos dos indivíduos afetados 
§  Mais frequente causa de retardo mental devido a erros inatos do 
metabolismo 
§  Frequência: 1:12.000 
 
FENILCETONÚRIA CLÁSSICA 
(PKU) 
CONSEQÜÊNCIAS DA DEFICIÊNCIA ENZIMÁTICA 
tirosinase 
FENILCETONÚRIA (PKU) 
Diminuição dos níveis de catecolaminas (dopamina e norepinefrina) e 
melanina no SNC 
CONSEQÜÊNCIAS DA DEFICIÊNCIA ENZIMÁTICA 
Ø  ↑ fenilalanina impede entrada de triptofano no SNC 
(competição pelo transportador) 
FENILCETONÚRIA (PKU) 
FENILCETONÚRIA (PKU) 
CONSEQÜÊNCIAS DA DEFICIÊNCIA ENZIMÁTICA 
Ø  níveis aumentados de fenil-
lactato, fenilpiruvato e 
fenilacetato estão envolvidos 
com diversos efeitos 
deletérios no SNC (distúrbios 
no metabolismo energético e 
estresse oxidativo) 
 
Variação no número de marcadores analisados; 
Prevalência relativamente alta da doença; 
Baixo custo; 
Pequeno tamanho da amostra; 
Diagnóstico rápido (antes de complicações maiores); 
Não ser excessivamente rara. 
TESTE DO PEZINHO 
Deficiências do Ciclo da Uréia 
Síndrome HHH 
Citosol 
arginase 
Bicarbonato 
ornitina 
ornitina 
carbamil 
fosfato 
sintetase I 
carbamil 
fosfato 
ornitina 
transcarbamilase 
citrulina 
citrulina 
argininosuccinato 
sintetase 
argininosuccinase 
fumarato 
argininosuccinato 
aspartato 
uréia 
urina 
arginina 
mitocôndria 
HIPERAMONEMIA 
 
 
CONCEITO 
Condição causada por EIM associados a deficiências 
enzimáticas no ciclo da ureia 
 
FUNÇÕES DO CICLO DA URÉIA 
Manter o suprimento de arginina 
Retirar excesso de nitrogênio circulante na forma de 
ureia 
QUADRO CLÍNICO 
 
Vômitos 
Sonolência 
Convulsões 
Lesões no SNC (edema, lesões na substância 
branca) 
Coma após dieta hiperprotéica 
Morte 
Deficiências do Ciclo da Uréia 
Hiperamonemia 
DOENÇA DA URINA DO 
XAROPE DO BORDO (MSUD) 
1. Bloqueio na descarboxilação oxidativa dos aminoácidos de 
cadeia ramificada leucina, isoleucina e valina (complexo 
desidrogenase dos α-cetoácidos); 
2. Urina com odor de açúcar queimado; 
3. Geralmente causa retardo mental; 
4. Mortalidade elevada por cetose metabólica; 
5. Acúmulo de toxinas (Aa, α-cetoácidos, hidroxiácidos) com 
efeitos deletérios sobre o SNC. 
MSUD 
 
 
Glicina Serina 
 
 Complexo enzimático 
 
↑ Glicina plasmática; 
 
Doença geralmente devastadora para os pacientes; 
 
Morte precoce ou baixa qualidade de vida nos sobreviventes 
(apnéia, retardo mental, convulsões, irritabilidade); 
 
A provável causa da disfunção no sistema nervoso central 
pode residir na ação da glicina na neurotransmissão 
sináptica; 
 HIPERGLICINEMIA 
 ACIDEMIA PROPIÔNICA E 
METILMALÔNICA 
 
Valina 
 
Isoleucina 
 Metionina 
 Treonina 
 
 
 
Ácidos graxos de cadeia ímpar 
 
Ácido Metilmalônico 
 
Ciclo de Krebs 
 
Ácido Propiônico 
 
 
 
Biotina 
 
ATP 
 
Mg2+ 
 
 
 
Propionil-CoA D-Metilmalonil-CoA L-Metilmalonil-CoA Succinil-CoA 
Propionil-CoA 
carboxilase 
 
 
Metilmalonil-CoA 
racemase 
 
Metilmalonil-CoA 
mutase 
 
Adenosilcobalamina 
•  Acidose, hiperamonemia, cetonúria → edema e dano cerebral. 
•  Hiperamonemia devida à inibição da carbamoil fosfato sintetase I por 
ácidos graxos de cadeia curta e ésteres de CoA. 
•  Tratamento: dieta com restrição desses aminoácidos e evitar o jejum. 
Ø  Goodman et al, 1975 
Ø  EIM da lisina, hidroxilisina e triptofano 
Ø  Deficiência da atividade da enzima mitocondrial glutaril-CoA 
desidrogenase (GCDH) 
Ø  Incidência estimada 1: 30.000-100.000 nascidos vivos 
(Goodman e Frerman, 2001; Kölker et al., 2004) podendo atingir 
1: 300 em comunidades “fechadas” (Greenberg et al., 1995; 
Biery et al., 1996; Kölker et al., 2006) 
Ø  Sintomatologia neurológica (lesão cortical crônica e estriatal 
aguda) 
Acidemia Glutárica Tipo I (GA I) 
Hidroxilisina Ácido 2-aminoadípico 
Ácido 2-cetoadípico 
Glutaril-CoA 
Glutaconil-CoA 
Crotonil-CoA 
Acetil-CoA 
Lisina 
Triptofano 
Ácido glutárico 
(GA) (0,5-5 mM) 
Ácido glutacônico 
Ácido 3-hidroxiglutárico 
(3-OHGA) (40-200 µM) 
3-Hidroxiglutaril-CoA GCDH 
GCDH 
Glutarilcarnitina 
Deficiência da enzima glutaril-CoA desidrogenase (GCDH) 
Bibliografia 
 
•  Nelson, D.L., Cox, M.M. Lehninger, Princípios de 
Bioquímica (5ª edição, 2011). 
•  Harvey, R.A., Ferrier, D.R. Bioquímica ilustrada 
(5ª edição, 2012). 
•  Devlin, T.M. (Coord.). Manual de bioquímica 
com correlações clínicas (7ª edição, 2012).