Neoplasia 1

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Neoplasia 1Isabelle S. Pimentel
Prof. Cecilia
Thursday, May 16, 2019
1:33 PM
O que é neoplasia?
· Tumor: por definição clássica, significa aumento de volume. Hoje em dia pode ser usado como sinônimo de neoplasia, mas originalmente não é. 
· Nem sempre uma tumoração é neoplásica, mas muitas vezes esse termo é usado como sinônimo de neoplasia.
· Cancer: lesao neoplasica maligno
· Todo cancer é neoplasia, mas nem toda neoplasia é cancer
 
	Definiçoes
· Neoplasia
· Crescimento novo/neo = novo plaisen = formar
· Neoplasia antigamente, era definida como: uma massa anormal de tecido cujo crescimento excede e nao esta coordenado ao crescimento dos tecidos normais e que persiste mesmo cessada a causa que o provocou
· Nos tempos modernos: É um disturbio do crescimento celular que é desencadeado por uma série de mutaçoes que afetam uma unica celula e sua progenie clonal, resultando em proliferacao excessiva e autonoma de sinais fisiologicos de crescimento.
· Ocorre perda de controle do ciclo celular
· Funciona como selecao natural darwiniana, a celula mais adaptada sobrevive melhor e a que predomina no ambiente onde ela existe
· Na hiperplasia temos: 
· Crescimento acima do normal, se parar de estimular, aquele tecido volta ao normal (lesao adaptativa)
· Lesao adaptativa: nao tem alteracao de mutacao,ciclo celular 
· Paciente responde aos quimioterapicos inicialmente e depois para de responder, pois a quimioterapia seleciona os clones que sao sensiveis a ele, ou seja, o quimioterapico so ira combater o que for sensivel e vai selecionar o que nao é sensivel, e essas celulas que nao sao sensiveis vao passar a predominar o local.
 
· Tumor
· Aumento de volume, originalmente aplicado a edema, mas muitas vezes é sinonimo de neoplasia.
· Oncologia
· Estudo dos tumores 
 
 
Obs: Pode se ter um lesao tumoral, sem ela ser neoplasica. Exemplo: hematoma, utilizacao um prefixo de tumoraçao "oma", mas essa massa nao é neoplasica.
Obs: alguns livros dizem que neoplasias é sinonimo de tumor.
 
	Neoplasias - classificaçao
· Benignas: nao infiltra no tecido adjacente e nao da metastase
· Permanece localizado no sitio de origem
· Nao se dissemina para outras areas
· Geralmente pode ser removido por cirurgia
· Malignas: da metastase
· Podem invadir e destruir as estruturas
· Podem se disseminas para outras areas, ou seja, dar metastase 
· Pode ser chamada de cancer
· Ambas tem crescimento descontrolado
Obs: basicamente a diferença entre elas, é a capacidade de dar metastase ou nao (importante)
 
É importante notar que lesao benigna pode ser letal, depende da localizacao, taxa de crescimento. Ex: lesao beninga de tronco cerebral. 
O fato da lesao ser benigna implica que nao nao infiltra lesao adjacente e por ser localizada, permite tratamento curativo com incisao cirurgica.
Na lesao maligna nao tem certeza se tratamento vai ser curativo, sempre mantenho contato com o paciente (maios ou menos 5 anos ) para ver o que aconteceu com ele, podendo dar recaida cardiaca, como exemplo. A lesao maligna nao da para garantir cura, pode ser ter um percentual de cura baseados em dados epidemiologicos.
 
Componentes basicos das neoplasias
No ambiente microscopico, o tumor vai ter:
· Celulas neoplasicas
· É a celula que sofreu transformaçao neoplasia, considerado o parenquima tumoral
· Estroma reativo
· Celulas do nosso parenquima reacional a essa celula neoplasica:
· Tecido conjuntivo (pode dar fibroplasia)
· Vasos sanguineos
· Numero variavel de celulas do sistema imune inato e adaptativo
Obs: Quem da o nome da neoplasia é a celula que foi transformada na neoplasia.
 
Resumo: temos a celula que sofreu varias mutaçoes que virou o primeiro clone neoplasico, esta celula comeca a proliferar e a ocupar um espaço. Ela vai comecar a interagir com o estroma adjcente, se ela for maligna, ela vai invadir e esta alteraçao com o restante do organismo vai criar a massa tumoral. A massa tumoral nao tem so celula neoplasica, tem outras coisas que nao sao neoplasicas que ela chama por fator de crescimento,pq ela interage com outras celulas. Entao temos a celula neoplasica que é o parenquima tumoral e o estroma reativo que é o tecido reagindo a neoplasia.
Esse estroma reativo vai variar de tumor para tumor, tem tumor que da maior fibroplasia, pode dar mais reacao inflamatoria e isso tudo é informacao importante que o medico relata no laudo. A quantidade de resposta inflamatoria implica no diagnostico.
 
	Como identificamos se uma neoplasia é maligna ou benigna?
Macro da lesao benigna:
· Nao invade tecido adjacente e nem destroi, quando cresce comprime o tecido adjacente e nao destroi.
· O crescimento é homogeneo, com borda regular, arredondada e bem delimitada. É claro se o tecido adjacente for resistente, nao sera perfeitamente redondo.
· Pode ser encapsulado
· Na cirurgia consegue tirar so a lesao benigna
Macroscopia (da dicas, mas o diagnostico so vai sair na micro)
Foto 1: colon com lesao maligna ulcerativa vegetante na borda e centro necrotico.
Obs: As ulceras benignas inflamatorias costumam puxar as pregas e ser fibrotica, as pregas sao convergentes e a borda pode ser um pouco aumentada, a borda nao é infiltrada. Na lesao maligna, as bordas sao enrijecidas e as pregas nao convergem para a lesao.
Foto 2: neoplasia maligna de ulcera com borda enrijecida, com ulcera infiltrativa.
Foto 3: tumoracao arredondada benigno
 
Macro da lesao maligna:
· Mal delimitado
· Bordas espiculadas e infiltrativas
· Costuma ter vascularizacao proeminente/atipica
· Costuma ter mais necrose (obs: na benigna pode ter necrose, pouco comum)
 
	Caracteristicas microscopica das neoplasias
· Diferenciaçao
· refere-se à semelhança que as células neoplásicas têm com o parênquima de origem.
· Lembrar da embriogense, quando somos formados, somos celulas indiferenciadas (vai se dividindo sem funcao especifica) conforme vai se dividindo, a celula vai receber uma sinalizacao que modifique a sua expressao genica atraves de mecanismos epigeneticos. Nao entendeu ne? imagine que sua celula é uma computador, que cada gene é um programa (world,excel) voce nao executa os programas ao mesmo tempo. Entao o que a celula faz depende de sinalizacao que ela recebe, isso é mediado atraves de metilaçao e acetilaçao, seria um controle que diz o que vou ou nao vou liberar para a celula ler. A partir da sinalizacao, o impriting genetico que a celula sofre, ela entende que seria um hepatocito e secretaria bile e processaria. Logo, ela vai expressar esses programas e vai ler eles. Ja a celula mesenquimal, a funcao dela é outra, vai produzir outras proteinas de citoesqueleto.
· Quando uma celula é diferenciada, ela é especializada.
· Quanto mais diferenciada, menos capacidade replicativa. Exemplo: neuronio, celula muscular cardiaca que nao se replicam depois da vida intrauterina
· Quando ocorre alteraçao na celula, ela pode voltar nesse mecanismo de diferenciacao. Nao se pode dizer que a celula madura, se desferenciou, nao é isso Todo tecido tem celulas que repoe o proprio tecido, essa celula que faz reposicao do tecido que ja ta comprometida com aquela via de diferenciacao, n vai maturar o suficiente, pois ela ta no turn over celular maior que o habitual
· Quando eu falo que a celula volta, ela volta fenotipicamente. Mas biologicamente isso nao acontece, a celula que ja ta comprometida que ia se diferenciar, que ao sofrer uma mutacao, desregula seu fluxo de divisao e atrapalha o processo de diferenciacao e nao vira o que deveria virar, vira outra coisa. Ai vira um fenotipo neoplasico, que pode ser mais diferenciado (ou seja mais parecido) com a celula que ela deveria ser, ou pode ser menos diferenciado (ou seja, mais parecido com a celula embrionaria)
· A celula neoplasica pode manter alguma de suas funcoes parecido com o tecido de origem ou ela pode apresentar coisas que ela nunca fez na vida, pois ja que vc tem acesso a todo seu genotipo, pode se ter um tumor de pulmao, secretando ** e fazendo sindrome de crushing, ou fazer hiponatremia (por produzir hormonio antidiuretico) .
· O tumor comecaa produzir coisas que ele nao produziria, ou ele pode parar de produzir coisas que ele habitualmente produziria ou ele pode ter algum um grau de producao, pode se ter um tumor de ovario que produz hormonio.
· Como a celula vai perdendo a especializacao, ela pode perder/ganhar determinadas funcoes
· Traduzindo para termos morfologicos: 
· Celula bem diferenciada é aquela que é muito semelhante ao tecido de origem
· Celula pouco diferenciada é uma celula muito diferente da celula de origem
· As neoplasias podem ser bem, moderadamente e pouco diferenciadas
Foto 1: tecido adiposo tirado do lipoma, ou seja bem diferenciado, é igual ao original
Foto 2: celulas que se assemelham ao musculo liso, é um tecido conjuntivo fibroso, se nao informar nao tem como saber de que tecido sao essas celulas. Essas celulas nao possuem nucleos muito alterados, a celularidade nao é muito alta, logo sao bem diferenciadas, lesao benigna
Foto 3: glandula do intestino normais e neoplasicas, as do canto direito sao normais, ja as do canto esquerdo sao celulas neoplasicas. As do canto esquerdo, mais roxas estao aumentado o tamanho do nucleo e quantidade do nucleo, mas aumentou pouco, entao bem diferenciada. Essa lesao é benigna
 
OBS: As benignas costumam ser bem diferenciadas, ou seja se parecem bastante como tecido de origem. Ja as malignas podem ser qualquer coisa, podem ou nao parecer com o tecido de origem.
 
As caracteristicas das neoplasias malignas é o que chamo de anaplasia, ou seja falta de diferenciacao dessas celulas. Quando eu vejo, uma anaplasia, ou seja um grau de perda de diferenciacao muito intenso, eu ja sei que essa lesao é maligna. 
Lesao benigna NUNCA vai ser pouco diferenciada ou anaplasica 
 
Quando eu olho no microscopio, no primeiro momento eu sei que é cancer. Pois o que caracteriza anaplasia é:
· Anaplasia
· É a falta de diferenciacao das celulas
· É considerada uma marca de maliginidade
· Caracterizada por:
· Pleomorfismo - variacao de tamanho da celula e forma do nucleo
. Nucleos anormais (aumentados, hipercromaticos)
. Foto de cima: tamanho do nucleo grande a outra tem varios nucleos
· Nucleolos evidentes
. Bolinha vermelha que aparece dentro do nucleo, costuma ficar aparente e existir mais de um
. Na celula normal, o nucleolo é muito pequeno
· Mitoses numerosas, por vezes atipicas (quanto mais agressiva é a lesao, mais mitose essa lesao tem)
. Mitose atipica: fuso tripolar anormal, enfeite de arvore de natal
. A celula neoplasica pode ser diploide, haploide
· Areas de necrose
· Geralmente, necrose tumoral é do tipo isquemica
· Area de celula fantasma ou degenerada (depende do tempo)
Benigno (esquerda), nenhuma mitose, nucleo um pouco aumentado
Maligno (direita), repare na mitose atipica e na figura temos 8 mitoses, possui pleomorfismo, nucleo aumentado, pouco nucleolos (nao necessariamente precisa ter todas as caracteristicas de anaplasia)
Melanoma, neoplasia maligna com n ucleos aumentados de volume e de tamanhos variados, mitoses numerosas e nucleolos evidentes.
 
As displasias, ja nao é usada como diagnostico por uma serie de questoes. Possuem outros nomes, como: neoplasia intraepitelial ou lesao intraepitelial.
· Displasia
. Crescimento desordenado
. Encontrado principalmente em epitelios, nao se encontra nas lesoes mesenquimais
. Quando as alteraçoes displasicas envolvem toda a espessura do epitélio, mas nao infiltra a camada basal(esta restrita ao epitelio), é considerada uma neoplasia pré invasiva e denominada um carcinoma in situ
3. Pode ser leve, moderada ou acentuada
3. Em cada orgao vai ganhar um nome diferente
. A lesao pre neoplasica nao obrigatoriamente evolui para a lesao neoplasica maligna, ela pode ser uma lesao neoplasica benigna. Pois, depende da quantidade de irritacao e das alteracoes que ela fez. Se ela acumular mais alteracao, em alguns tecido isso ocorre:
4. Colon vai tendo mutacao que vai acumulando, vai sendo moderada, acentuada e depois se torna invasora.
4. As poliposes familiares conhecemos as mutacoes que vao formando os drives para o fenotipo mais grave.
4. Em alguns tecidos benignos, em tese nao magnisam. Exemplo: leiomioma 
. As alteracoes displasica sao frequentes em torno de lesao invasiva 
. Apesar de poder ser uma lesao precursora, nem sempre progride para o cancer
Obs: pode se ter uma lesao de alto grau que nao evolua para neoplasia, isso depende de outros fatores.
· Exemplo do colo do utero
· 
· Na foto A tem resposta inflmatoria no estroma e uma lesao que esta restrita ao epitelio, ou seja, nao invade o estroma. Porem, na foto B temos epitelio com lesoes malignas, se eu nao tirar é questao de tempo que tenha o fenotipo invasor. Apesar do nome carcinoma in situ estar errado. A lesao in situ nao tem potencial de metastase ainda, mas se vc nao tirar, ela pode ter. Em alguns lugares, esse nome mudou para lesoes de alto grau, neoplasias interepitelial
· Carcinoma in situ: lesao que nao invadiu, mas tem potencial de invadir, se continuar no local
 
	Caracteristicas funcionais das neoplasias
· As celulas neopasicas malignas bem diferencias podem manter suas funcoes quase normais como producao de bile, queratina e hormonios. 
· OU podem produzir substancias que nunca produziram antes (alteracao do padrao genetico da celula), tais como proteina fetais e hormonios. Ou seja, muda o imprinting genetico da celula.
 
RESUMAO PARA PROVA
 
	Nomenclatura
Qual a importância de padronizar a nomenclatura e as classificações dos tumores?
· Os sufixos que indicam tumor, seja benigno ou maligno, é “oma”.
· Os sufixos que indicam tumores malignos são sarcoma e carcinoma, sendo as únicas exceções o melanoma e o linfoma, que também são malignos mas não tem os sufixos sarcoma e carcinoma.
 
Neoplasia benignas
· Epiteliais
. Tumor epitelial que forma glandula, vou chamar de adenoma
. Tumor epitelial que forma papila ou é estratificado, vou chamar de papiloma
· Mesenquimais
. Tecido mesenquimal de tecido adiposo, vou chamar de lipoma
. Tumor de osso : osteoma
. Tumor de cartilagem : condroma
· Mistura dos dois
	Prefixo da célula de origem + sufixo "oma"
Outras nomenclaturas…
· Neoplasias cisticas benignas: cistadenomas
· Fibroma (neoplasia benigna de tecido conjuntivo fibroso)
· Lipoma (neoplasia benigna de tecido adiposo)
· Leiomioma (neoplasia benigna de tecido muscular liso)
· Rabdomioma (neoplasia benigna de tecido muscular estriado)
 
Tumores malignos 
· epiteliais: Recebe o sufixo de carcinoma
. Origem epitelial escamosa: carcinoma escamoso ou carcinoma epidermoide
. Origem endotelial: carcinoma endotelial (diz de onde é o carcinoma)
. Origem epitelial glandular: adenocarcinoma
 
· Neoplasias mesenquimais malignas
	Prefixo da célula de origem + sarcoma
· Fibroblastos: fibrossarcoma
· Condrocitos: condrosarcoma
· Osteossarcoma
· Lipossarcoma
· Leiomiossarcoma
· Rabdomiossarcoma
 
Tumores mistos
· Esses tumores contem componentes neoplasicos epiteliais e mesenquimais
Benignos:
· Adenoma pleomorfico: lesao epitelial glandular benigno, com varias formas 
· Fibroadenoma: componente mesenquimal e um componente epitelial, sao originidados de uma celula que tinha o potencial de dar essas duas celulas e essa celula foi iniciada para dar neoplasia, e por isso que quando ela divide, ela vai pra um lado. Eu percebo que o que esta proliferando sao os dois componentes. Como os dois sao benignos, eu chamo de fibroadenoma.
Malignos:
· Carcinossarcoma: compomente epitelial e componete mesenquimal e os dois sao malignos.
· Adenossarcoma: componente do adeno é benigno, o mesenquimal é maligno
Fto 1 : mama com dois componentes que proliferam: um epitelial e um mesenquimal. Provavelmente sao originados de uma celula que tinha o potencial de gerar essas duas celulas e foi essa celula a iniciadora do processo neoplasico e por isso, quando ela se divide, gera tanto celula mesenquimal quanto celula epitelial. Caracteriza-se por leso benigna -> fibroadenoma
Fto 2: Mama cuja glandula é maligna e o estroma tb. Portanto, como há componente epitelial e de estroma malignos, chama de carcinossarcomaExceçao
· Linfoma é maligno 
. Obs: sendo linfoma hodgkin e não hodgkin, ele tem possibilidade de metastase.
. Geralmente o linfoma hodgkin tem melhor prognostico do que os outros
· Melanoma: É maligno, geralmente sao celulas poligonais, grandes, nucleos variam de tamanho e as vezes com pigmento. Existem melanomas que sao amelanóticos, e esse sao mais dificeis de serem detectados como melanoma, so é possivel identifica-lo atras de imunohistoquimica.
Obs: O estudo de imuno-histoquimica vai dizer, se é carcinoma, linfoma, adenoma. As vezes, se vc ver a idade do paciente e onde ele mora, conseguimos verificar que tumor é aquele. Mas, se nao der nada, o patologista tem que saber se é maligno ou benigno para encaminhar para a imuno-histoquimica. 
Teratoma
· Tumor que se origina de celula germinativa totipotente, pode ter todos os tecidos e se diferenciar em qualquer tecido
· Pode ter cabelo, pele, cartilagem, musculo, tecido nervoso
· Neoplasia constituida por celulas de mais de uma camada germinativa:
. Se esse teratoma for maduro, é benigno
. Se esse teratoma for tecido embrionario, na fase fetal, geralmente aparece a parte neural imatura, é maligno. É mais agressivo
· Na macro é facil de reconhecer vai ter cabelo, dente. Tem que esperar a micro para ver se é maduro ou imaturo
Hamartoma
· Massas desorganizadas benignas contituidas por celulas naturais de uma area
· Exemplo hamartoma de pulmao tem cartilagem, musculo liso da parede do bronquico, com todas essas estruturas desorganizadas, formando uma massa de tecido nao funcional.
· Massa de tecido nao funcional, mas que ocorre nessa localidade
Coristoma
· Tecido que esta numa localidade a qual ele nao pertence
· Lesao que faz nodulo, parece uma lesao neoplasica. Mas, é um tecido ectopico que ficou por alteracao na hora da embriogenese, posso ter um coriostema de medula ossea dentro da supra renal 
· Tem em expressao em imagem, mas na clinica nao tem nenhuma relevancia 
 
Obs: o hamartoma e o coristoma funcionam mais como alteracoes mal formativas do que neoplasicas propriamente dita
 
	Como vc me classificaria?
Macroscopia: Lingua
Microscopia: epitelio escamoso, houve uma maturacao neste epitelio (diferentes tons de roxo), o epitelio esta restrito e lembra o epitelio normal, bem diferenciado, benigno, ele é uma papiloma
Macroscopia: colon com polipo sessil (base maior que a lesao) obs: pediculada (base menor que a lesao)
Microscopia: muita alteracao de nucleo na celula, mas na arquitetura eu nao tenho. Lesao in situ, como é no intestino, vou chamar ela de lesao benigna, pq ela nao invadiu ainda. Essas lesoes polipoides sao precursoras de lesao neoplasicas, mas ainda nao invadiram. Entao vou chamar de adenoma tubular, pois faz mais tubulo do que vilosidade (se fosse mais vilosidade, eu chamaria de adenoma viloso).
Obs: se fosse metade tubulo e metade dedinho (vilosidade), eu chamaria de adenoma tubulo-viloso.
Se a polipo hiperplasico, o polipo seria aumentado e nao teria nenhuma diferença no epitelio. O polipo adenomatoso arquiterturamente ele lembra, mas tem alteracao 
Lesao mais aumentada: comparando com a foto da esquerda que ta normal, todas estao alteradas. Mas nao estao alteradas no mesmo nivel, no numero 3, eu vejo que tem mais nucleo, mas esse nucleo ta aumentado, mas nao ta muito diferente do original. Isso aqui seria uma lesao de baixo grau com displasia leve. No numero 2 essa lesao que começa a chegar ja na metade da celula , eu vejo o nucleo subindo um pouco mais, ela é moderada, mas ainda é considerada lesao de baixo grau. No numero 1, o nucleo ta la em cima, eu tenho uma lesao de alto grau, essa aqui é considerada displasia acentuada, lesao de alto grau. No intestino, eu vou chamar de adenoma tubular.
 
Macroscopia: orelha com tumor (condroma)
Microscopia: cartilagem benigno, nao tem muita atipia e nao tem muita mitose
 
Macroscopia: lesao arredondada e endurecida que se projeta para for a. faz se um exame de imagem, a pele esta soltinha, nao invade o tecido adjacente. é uma lesao ossea benigna que vou chamar de osteoma
 
Neoplasia mesenquimal benigna - lipoma
Macroscopia: lesão arredondada, bem delimitada e encapsulada. É uma neoplasia benigna de tecido adiposo.
Microscopia: célula adiposa
Macroscopia: utero aberto com lesao arredondada, bem dlimitada, lesao benigna
Microscopia: parece tecido muscular liso, nao tem atipoa e nao mitose e nem nucleos aumentados. Recebe o nome de Leiomioma.
Adenocarcinoma 
Macroscopia: Tomografia de pulmão mostrando uma tumoração (não pode chamar de nódulo pq já ultrapassou 3cm) mal delimitada, irregular e bordas contendo espículas, portanto, é uma neoplasia maligna. 
Microscopia: estruturas glandulares, possui atipia , é espiculado 
Macroscopia: carcinoma escamoso do colo de utero, mal delimitada, ulcerada
Microscopia: ninho de celulas, epitelio estratificado com varios nucleos e camadas. Esses ninhos podem ser arredondados, como tambem podem ser espiculados. No meio desses ninhos tem queratina. Esse epitelio é escamoso e bem diferenciado e nao forma glandulas, por isso essa neoplasia é maligna .
 
Osteossarcoma - neoplasia mesenquimal maligna
Macroscopia: osso com tumoraçao, mal delimitado, infiltrativa
Microscopia: celula com nucleo grandes e com formaçao de osso
 
 
	Metástases
São definidas como a propagação de um tumor para áreas que são fisicamente descontínuas com o tumor primário. Sabendo disso, um tumor de colo de útero que faz invasao direto da vagina nao pode ser chamado de metástase, pois o tumor invadiu uma área que é contínua com o tumor primário. Da mesma forma, um tumor de colo de útero que invade o reto não é um caso de metástase, pq o tumor invadiu uma área adjacente (contínua) ao tumor primário. Já um tumor de colo de útero que se propagou para o linfonodo é um caso de metástase. Um tumor de estômago que infiltra uma alça intestinal próxima é um caso de metástase, já um tumor de estômago que causa implante peritoneal na alça intestinal que está distante é um caso de metástase. Portanto, para chamar de metástase, o tumor não pode ser contínuo ao tumor principal, tem que ter um espaço.
A invasividade do tumor permite que haja penetração nos vasos sanguíneos, linfáticos e cavidades corpóreas e ocorra a disseminação. Portanto, as células neoplásicas ganham as “avenidas” do organismo através dos vasos sanguíneos, vasos linfáticos e cavidades corpóreas (cavidades serosas ou cavidade articular). Então, esse tipo de disseminação a distancia é chamado de metástase. 
Vaso linfático contendo tecido neoplásico. Essa estrutura é chamada de êmbolo neoplásico, ou seja, conjunto de células neoplásicas formando um êmbolo, que é qualquer estrutura sólida, líquida ou gasosa (que não seja o sangue no seu estado natural) que circula pelo sangue ou pelo sistema linfático. Quando há parte do tecido tumoral maligno dentro da célula linfática, com certeza o tumor invadiu o sistema linfático e, nesse caso, o médico patologista deve informar ao médico clínico. Isso não significa que o paciente tem metástase, mas ele com certeza tem mais chance de ter do que um paciente que não tem um êmbolo tumoral. Isso não significa obrigatoriamente que o paciente tem metástase, pq para ser metástase esse tecido tumoral maligno precisa sobreviver dentro do linfático, se ligar em outro tecido e viver nesse outro tecido e, durante esse processo, ele pode ser destruído pelo sistema imunológico, por tratamento quimioterápico ou qualquer outra intervenção). Então, um paciente que não tem invasão tumoral visível de sistema linfático, em tese, está em um estágio menos avançado do que um paciente que já apresenta êmbolo linfático (mesmo sem apresentar linfonodo positivo).
Mesmo que isso não faça parte do estadiamento, faz parte da descrição, ou seja, o médico patologista é obrigado a informar presença ou ausência de invasão vascular e invasão perineural. Se tiver invasão vascular e perineural, o médico clínico já sabe que pode ter uma metástase e, por isso, necessitará de melhor investigação. Portanto, essadescrição é importante para estratificação de risco do paciente.
 
· Celula que vai sofrer tranformacao, que vai virar o clone neuplasico e vai dar origem a uma neoplasia.
· Para que a celula consiga sair daqui e chegar aqui, ela precisa ter outras tranformaçoes no fenotipo dela.
· Nao basta so infiltrar o tecido e cair no vaso, ele tem que sobreviver no vaso e se esconder do sistema imunologico e ser resistencia a qualquer manejo terapeutico, precisa se ligar ao endotelio, interagir com ele, fazer transmigraçao, induzir crescimento vascular e crescer em outra regiao. É por isso que tem varios relatos na literatura que paciente fica com 10-20 anos com tumor quiescente, pq essa celula deu metastase e ela nao tem a mutacao que capacita ela viver, mas ela se imortalizou, o sistema imunológico do indivíduo não a reconhece e ela permanece circulando e acumulando mutações, até que um dia ela adquire a mutação que permite que ela sobreviva em outra região e, com isso, depois de longos anos o paciente pode desenvolver uma metástase decorrente de um tumor que estava quiescente há muito tempo e estava apenas “aguardando” um meio favorável para crescer.
· É importante entender a logica por tras da regulacao do ciclo celular, entender pq ela desregula e quais sao as alteracoes fenotipicas que a celula neoplasicas tem que ter para virar uma celula maligna de fato.
· Nas historias naturais dos tumores, existem células neoplásicas que podem não conseguir chegar até uma determinada região, crescer e se desenvolver. Essas células que não se adaptam serão mortas pelo organismo, ou seja, as células que o sistema imunológico do indivíduo reconhece serão destruídas, e as células que o sistema imune não consegue reconhecer vão se multiplicar. Por isso, atualmente existem muitas terapias que tentam resgatar a capacidade do sistema imunológico de reconhecer as células neoplásicas, pq o tumor imunomodula as células de resposta do indivíduo e, ao conseguir acabar com essas modulações nas células de resposta do indivíduo, é possível fazer com que o sistema imune do paciente contenha essa neoplasia, pois durante boa parte do tempo, muitas neoplasias passam períodos de equilíbrio entre o tumor e o sistema imunológico, e quando esse equilíbrio acaba, a lesão se evidencia clinicamente.
	Vias de disseminaçao metastática
· Implantes diretos nas cavidades/superficies tumorais, como: superficie serosa(peritonial, pleural, pericardia), meninge e espaço articular.
· Via linfatica: (lembrar que os carcinomas tem preferencia para a via linfatica) por isso sempre investigo os linfonodos de drenagem do orgao que tem carcinoma, pois ele segue a via de drenagem. Entao, ele vai dar metastase primerio pro primeiro linfonodo que drena para aquele tecido. Toda vez, que se faz abordagem cirurgica do carcinoma, deve avaliar os linfonodos que estao na via de drenagem
· Via hematogenica: os sarcomas costumam dar mais metastase hematogenicas, entao vai dar no pulmao, figado, osso , cerebro e outras visceras. O carcinoma tb pode dar metastase hematogenica, so que a primeira que ele da é linfatica. Mesma regra para o sarcoma, mas a primeira que ele da é hematogenica. Tentem entender o comportamento diferente
 
Metástase óssea e um tumor de próstata, onde se tem lesões na coluna que esta alterado. Sao lesões osteoblasticas que fazem dor no paciente idosos. Sempre pensar em carcinoma de prostata e metastase, isso faz parte do diagnostico diferencial de dor lombar por outras causas.
 
IMPORTANTE LEMBRAR DNV: maioria dos carcinomas costumam dar primeiro metastase linfatica e depois hematogenica
Figado cheio de metastase (normalmente, lesoes metastaticas costumam ser multiplas) hematogenica. Pode ter a possibilidade de ter apenas uma, mas como "chuvera", o embolo vai para tudo qualquer lugar.
 Pulmao cheio de lesao com aspecto de "bala de canhao" 
Microscopia de um linfonodo com glandula, so que glandula nao existe no linfonodo, entao é uma lesao metastatica com adenocarcinoma.
 
O que é um linfonodo sentinela?
· É o primeiro linfonodo em uma cadeia linfática regional que recebe o fluxo de linfa do tumor primário. 
· Podem ser marcados por sondas radiomarcadas e corantes.
· Eu estudo a via de drenagem e olho se o linfonodo tem lesao ou nao.
· Antigamente, isso definia se eu ia fazer esvaziamento ou nao da cadeia linfatica. Dependendo do tumor, isso nao é tao importante atualmente, pois é preciso saber se o linfonodo é sentinela ou nao para estadiar o paciente, nao vai fazer muita diferença no prognóstico esvaziar ou nao, so se tiver lesao tumoral muito grande na cadeia e vc tira para diminuir sintoma local.
	Incidência no Brasil (FEITO POR KARINE CORTACIO)
· O tipo mais freqüente é o carcinoma de pele não melanoma
· 
No Brasil, segundo a última estimativa de câncer do Inca (2018), tirando carcinoma de pele não melanoma, nos homens o câncer mais comum é de próstata, depois de pulmão e depois cólon e reto. Nas mulheres, os mais comuns são, em ordem, mama, depois cólon e reto e depois colo de útero.
Mortalidade no Brasil
Homem = CA de pulmão, próstata e estômago
Apesar de o câncer de próstata ser mais freqüente nos homens, o câncer de pulmão mata mais pq o diagnóstico é feito mais tardiamente.
Dependendo do subtipo de câncer de próstata (existem 6 graus), ele pode ser mais ou menos agressivo. O grau 1 geralmente é indolente e não requer grandes intervenções, mas do grau 7 em diante já pode ser muito agressivo. Em geral, se o tumor for bem diferenciado, ele terá um comportamento biológico mais tranqüilo, e se ele for pouco diferenciado ele será mais agressivo. 
Mulheres = CA de mama, pulmão, intestino grosso e colo de útero
Fora do país, o câncer de colo de útero não está mais entre os que mais matam as mulheres, pois é um câncer facilmente prevenível, porém ainda causa muita morte no Brasil pelo fato de o rastreio desse câncer não ser bem organizado. No norte do Brasil, o câncer de colo de útero ainda é a primeira causa de morte por câncer em mulheres, já no Sudeste e Sul ele tem caído muito nas posições entre os cânceres que mais matam mulheres e, na média do país, ele é o 4º causa de morte por câncer em mulheres
Impacto global do câncer
· A taxa de mortalidade do câncer ajustada por idade aumentou significativamente tanto nos homens quanto nas mulheres no mundo inteiro
· A incidência, ou seja, a quantidade de diagnóstico de câncer está estável nos homens desde 1995 e a taxa de mortalidade por câncer diminuiu 18,4% desde 1990. O mesmo ocorreu com as mulheres com uma diminuição de 10,4% na taxa de morte por câncer (isso aconteceu pq foram descobertos métodos para tratar muitos tipos de câncer que antes não eram tratados). Portanto, a incidência continua a mesma, mas a taxa de mortalidade sofreu uma redução (não em todos os tipos de câncer, mas em alguns sim).
· Incidência de CA de pulmão em mulheres aumentou no mundo inteiro – isso aconteceu pq as mulheres passaram a ter hábitos que antes eram praticamente restritos aos homens, como fumar, beber etc. Principalmente devido ao fumo, as mulheres passaram a ter câncer de bexiga na mesma freqüência que os homens e câncer de pulmão quase que na mesma freqüência que os homens. Fora do Brasil, o câncer de pulmão é um dos que mais matam tanto homem quanto mulher, e no Brasil ainda não é assim mas a mortalidade causada por esse câncer também é muito alta. A genética é um componente muito importante, mas a questão ambiental é que modula os fatores de risco para ocorrência de câncer. No Japão, por exemplo, a freqüência de câncer é diferente do que nos EUA devido aos hábitos alimentares e de vida que essas populações possuem. Um japonês que imigrou vai ter uma taxa de câncer semelhante ao seu país de origem, já o filho desse japonês vai ter uma taxa de câncer que se aproxima da população local, e as próximas gerações vão ter cada vez mais a taxa de câncer semelhante à da localidade em que vivem. Portanto, a questão genética é muito importante, mas o ambiente expõe o indivíduo a agentes carcinogênicos ambientaisque podem predispor a alguns tipos de câncer 
· Houve um declínio da taxa de mortalidade por CA de colo de útero (nos EUA diminuiu muito e na Europa quase não tem mais casos de mortalidade por câncer de colo de útero, e isso aconteceu devido à eficiência dos programas de rastreio). Apesar disso, no resto do mundo a mortalidade causada por câncer de colo uterino ainda é um problema de saúde pública pq nem todo país de terceiro mundo consegue fazer uma prevenção eficaz
· Incidência de CA de fígado duplicou nos últimos 40 anos no mundo todo por causa do vírus da hepatite C (HCV). Portanto, áreas endêmicas de hepatite C costumam ter altas taxas de hepatocarcinoma 
Diferenças Geográficas
· A morte por câncer de estômago no Japão é de 7 a 8 vezes maior do que nos EUA, já nos EUA as pessoas morrem mais por câncer de cólon do que por câncer de estômago
· CA de pulmão é mais comum nos EUA e na Bélgica do que no resto do mundo
Devido à alta mortalidade causada por câncer de estômago no Japão, a endoscopia anual é feita em praticamente toda a população japonesa, o que não acontece em outros lugares. Portanto, cada país, baseado no seu perfil epidemiológico, vai propor ou não determinadas técnicas de rastreio. Em uma população que não possui alta incidência de câncer de estômago, não tem pq fazer rastreio desse câncer, e isso é importante para não expor uma população que não está doente a um exame invasivo, que é a endoscopia. 
 (Azul = câncer de estômago; branco = câncer de fígado; cinza = câncer de cólon; preto = câncer de próstata).
Esse gráfico é um exemplo de como o meio ambiente modula a incidência de determinados tipos de câncer em determinadas regiões.
No caso de japoneses que migraram para a California, eles possuem a taxa de câncer semelhante ao seu país de origem. A primeira geração desses japoneses que migraram ainda possui a taxa de câncer semelhante ao seu país de origem, porém já é possível ver que a taxa de câncer de cólon e próstata aumentou depois que eles migraram. As próximas gerações vão ter cada vez mais a taxa de câncer semelhante à da localidade em que vivem, ou seja, vai diminuindo o que é geneticamente mais freqüente na população de origem e vai aumentando as taxas de câncer que sofrem modulação ambiental da localidade atual. Já na população branca californiana, é possível ver que as taxas de câncer estão homogeneizadas pq fatores genéticos e fatores ambientes dessa localidade já equilibrou as taxas de câncer, o que faz com que a população tenha as freqüências de câncer características do local (California).
Portanto, a genética é importante, mas existe um componente ambiental mt importante que predispõe o desenvolvimento de câncer. Então, são os fatores ambientais característicos da localidade em que o indivíduo vive interagindo com os fatores genéticos de cada pessoa que vão levar ao desenvolvimento de câncer. O câncer é multifatorial, ou seja, vários componentes contribuem para o seu aparecimento.
 Fatores ambientais
· Agentes infecciosos – HPV, HCV, HBV, HTL-V1, EBV
· Tabagismo – aumenta o risco de câncer de boca, laringe, faringe, esôfago, pâncreas e bexiga
· Consumo de álcool – o risco de CA de orofaringe, laringe, esôfago e fígado
· Dieta – ainda em debate, mas acredita-se que a variação geográfica do CA de próstata, mama e colateral são atribuídas à dieta. 
· Obesidade – está associada ao aumento do risco de câncer. A obesidade é fator de risco para algumas neoplasias como, por exemplo, está relacionada ao aumento de câncer de endométrio, alguns tumores de cólon, etc. Além disso, a obesidade causa resistência à insulina, levando à hiperinsulinemia, e a insulina é mitogênica. Portanto, existem várias regulações metabólicas que interferem em algumas células, e isso pode gerar tumor ou não. 
· História reprodutiva aumentada, em alguns casos, pode gerar tumor pq há mais tempo de estimulação hormonal estrogênica
· Carcinógenos ambientais – UV, medicamentos (metrotrexato), trabalho (amianto) – esses fatores aumentam muito o risco da pessoa desenvolver o câncer. Aumentar o risco não significa que a pessoa vai desenvolver o câncer, pq há toda uma reserva funcional do sistema imunológico e do sistema de reparo de DNA do indivíduo. Amianto é um fator que aumenta muito a probabilidade do indivíduo desenvolver câncer. 
Riscos ocupacionais
· Exposição a substâncias carcinogênicas (asbestos, poluição, radiação e substâncias químicas) – essas substâncias estão muito relacionadas ao aparecimento de mesotelioma. 
Portanto, existem alguns tumores que estão relacionados a riscos ocupacionais. 
Idade
· A maioria das neoplasias malignas acomete pacientes com idade igual ou superior a 55 anos – a idade também é um importante fator de risco para o desenvolvimento de câncer, pq quanto mais tempo o indivíduo vive, mais chance ele tem de desenvolver uma mutação. Por isso, em idosos, câncer sempre entra nas listas de diagnóstico diferencial
· Existem neoplasias mais comuns em crianças como o tumor de Wilms, leucemias, retinoblastoma, etc. e existem outros tumores que são mais frequentes em pacientes jovens, como alguns linfomas, sarcomas, leucemias.
Por isso, é importante pensar no tipo tumoral baseado na faixa etária da população. 
Geralmente os tumores que tem relação com idades mais jovens costumam ter mais ligação com herança genética. 
Predisposição genética
· O CA hereditário inclui aquele que um gene mutado único é transmetido de pai para filho aumentando o risco de desenvolvimento da neopasia – isso não significa que a criança vai ter câncer, mas ela precisa ficar em screening pq ela tem risco de ter 
Ex: retinoblastona, polipose adenomatosa familiar, síndrome de Li-Fraumeni, neoplasias endrócrinas múltiplas – sabendo que o paciente tem essas alterações genéticas, é preciso fazer screening para os cânceres mais freqüentes dele em uma faixa etária bem anterior à população habitual 
· Síndromes com defeito de reparação do DNA
Ex: Xeroderma pigmentoso, ataxia-telangiectasia e síndrome de Bloom
· Câncer familiar
Ex: CA de cólon, mama, ovário
Condições predisponentes adquiridas
Todos esses fatores não são agentes indutores de neoplasia, ou seja, não causam tumor, mas funcionam como agentes promotores. Quando uma célula mutada fica em um microambiente onde esses fatores estão presentes, ou seja, um ambiente onde há muito fator de crescimento, essa célula mutada ganha estímulos extras
· Envolvem estímulo para replicação celular constante (regeneração, metaplaia, hiperplasia e displasia)
 
· Inflamação crônica:
 
Ex: retocolite ulcerativa, doença de Crohn, gastrite por Helicobacter pylori, hepatite viral – essas lesões precisam ser acompanhadas pq um dos desfechos de complicação pode ser neoplasia maligna. A retrocolite ulcerativa pode culminar em adenocarcinoma em pacientes mais jovens, doença de Crohn pode ocorrer em pacientes mais jovens, gastrite por H. pylori pode culminar em linfoma MALT, hepatite viral pode culminar em hepatocarcinoma. Portanto, não significa que essas pessoas terão câncer, mas elas precisam ser acompanhadas pq possuem um risco maior do que as outras pessoas que não tem essas lesões 
 
· Condições pré-cancerosas:
 
Ex: displasias (ou seja, já são lesões pré-neoplásicas intraepiteliais que ocorrem no colo do útero, brônquio, gastrite atrófica, esôfago de Barrett), hiperplasia atípica do endométrio, hiperplasia atípica mamária – essas lesões ainda não são neoplásicas, por isso, não se faz nenhum tratamento agressivo contra elas, mas se elas forem de alto grau precisam ser retiradas e se forem de baixo grau precisam ser acompanhadas.
 
	Efeitos da neoplasia no hospedeiro
Aspectos clinicos da neoplasias
· Locais
. Efeitos compressivos ou infiltrativos
1. Exemplo: tumor na luz do colon pode fazer obstruçao
1. Exemplo 2: Lesao tumoral de mama pode ulcerar a pele
· Sistemico
. Depende do que o tumor secreta ou o que o sistema imunologico secreta, por estimulaçao desse tumor
. Exemplo: producao de interleucina 1, vou ter febre
. Exemplo 2: produçao de fator de necrose tumoralalfa(TNF-alfa), vou ter anorexia e caquixia
. Producao de outros tipos de hormonios ou outros peptideos que simulam outras clinicas, pode apresentar sindrome paraneoplasica. O sintoma nao me diz diretamente onde é o tumor, mas demonstra uma anormalidade. Exemplos do que acontece na sindrome paraneoplasica:
4. Acantose nigricans
4. Hiperparatireoidismo
4. Sindrome de Cushing
4. Hiponatremia 
Portanto, esses fatores podem ser sinais de que o paciente tem um tumor que está oculto. Essa síndrome paraneoplásica entra na lista de diagnóstico diferencial de outras doenças. Quanto mais idoso o paciente for, mais a síndrome paraneoplásica entra na lista de diagnóstico diferencial, e quanto mais jovem ele for, menos a síndrome paraneoplásica vai ser valorizada. 
Efeitos locais
A localizaçao é determinante critico dos efeitos clinicos. Por exemplo, um tumor glial benigno em tronco cerebral pode ter bastante clinica, pois pode comprimir o nervo. Ja um adenoma hipofisario benigno nao funcional, pode comprimir a hipofise normal causando hipopituitarismo, tb pode causar diplopia. 
Vai sempre depender, aonde ele esta. No caso da neoplasia intestinal, ele pode obstruir. Na pele, pode haver ulceracao e infectar
Ictericia pode ser sintoma de obstrucao de via biliar, devido ao tumor de cabeça de pancreas que pode obstruir. Varias metastases no figado pode dar ictericia
Exame de seriografica (nao mais feito, hoje em dia): alca intestinal com obstruçao, hoje em dia se faz tomografia
Caquexia
 
· Perda de gordura corporal, taxa metabolica basal elevada
· Metabolismo acelerado
· Nao é apenas cancer que causa, pode estar relacionado a outra doença
· Proteinas de fase aguda aumentadas no sangue
· Tem TNF-alfa, conhecida como caquexina 
Sindrome paraneoplasicas 
· sinais e sintomas nao explicados, devido a localiçao anatomica do tumor, podendo ser qualquer coisa, inclusive um tumor naquela localizaçao
· Endocrinopatia pode ser tumor, nao necessariamente daquele orgao, musculos e nervos podem ter alteracao (fraqueza muscular e miastenia graves) isto tudo por alteracao do tumor modulando algumas funcoes, que paciente apresenta sintomatologia nessas areas e ele acha que é muscular, mas é o tumor.
· Pode se ter alteraçoes osseas, dermatologicas, vasculares.
· A principio direciona para um diagnostico, vai se fazer um diferencial e perceber que nao é nada daquilo. Logo, percebe-se que pode ser uma sindrome neoplasicas
Endocrinopatias (tumores que nao necessariamente, sao daquele orgao)
· A sindrome de Cushing: o tumor secreta ACTH ou pq ele secreta uma substancia parecida com ACTH, estimulando os mesmos receptores do ACTH, apresentando os sintomas de sindrome de Cushing. Nao necessariamente é um tumor de suprarrenal, pode ser um tumor de pulmao.
· Hipercalcemia: por producao de proteina semelhante ao paratormonio(PTHr): a proteina se liga ao receptor de paratormonio estimulando-o. Isso é comum, no carcinoma escamoso de pulmao
· Hipoglicemia: por producao de insulina no tumor ou por outra substancia similar a insulina, nao é necessario que o tumor seje maligno, ele pode benigno. Isso pode ocorrer em carcinoma de ovario, insulinoma, fibrossarcoma.
· Policetemia: producao de eritropoetina, comum no carcinoma arginases e celular, nao é muito comum em carcinomas renal e hepatocelular, mas existem situacoes que pode ocorrer.
Musculos e nervos
Miastenia graves é uma doença auto-imune que acontece tambem no carcinoma broncogenico, podendo apresentar:
· Neuropatia periferica
· Degeneracao cerebelar periferica
· Polimiopatia
Todos esses sintomas sao do musculo-esqueletico que pode estar se referindo a um tumor de origem, e nao a uma doenca muscular ou nervosa.
 
Disturbios dermatologicos
· Dermomiosite imunologica
· Carcinoma broncogenico de pulmao (é o festival de sindrome paraneoplasicas)
· Tumor de mama
· Acantose nigricans: nao é exclusiva de tumor, pode ocorrer em obesos, diabeticos. Quando é muito exuberante e nao tem uma outra explicaçao, tem que procurar um tumor primario oculto. Normalmente pode ser: gastrico, pulmao ou uterino. 
. Geralmente, acima dos 40 anos e é imunologico pq o tumor secreta fator de crescimento epidérmico (EGF).
Osteoartropatia hipertrofica 
· Nao conhecemos muito o mecanismo
· Baqueteamento digital que é comum em pacientes com carcinoma broncogenico, e com DPOC (nao é exclusivo das doenças, é um sindrome neoplasica, por isso deve fazer o diferencial para chegar no tumor oculto)
Vasculares e hematogenicas
· Trombose venosa por tromboflebite migratória (chamada de sindrome de trousseau, um aumento/alteraçao do estado de coagulabilidade tendendo a fazer mais trombose) 
. O carcinoma de pancreas e broncogenico podem causar isso
· Coagulacao invascular disseminada (CIVD) ocasionada por tumor : sao produtos tumorais que ativam a coagulaçao e costuma acontecer na leucemia promielocitica aguda, tambem em casos avançados de carcinoma de prostata
· Endocardite trombotica nao bacteriana: Causada por alteracao da coagulabilidade, ocorre em tumores avançados e lesoes metastaticas difusas. 
 
	Diagnostico do cancer
Pode ser feitos de varias formas, vai depender aonde é o tumor, qual acesso que eu tenho a ele
· Biopsia: retira-se um pedaço do tumor e manda para a microscopia
· PAAF: punção por agulha fina, que é um exame citológico onde se capta células do tecido e avalia essas células. 
. Isso é particularmente útil em lesão de tireóide e em algumas lesões de pulmão e fígado onde não se pode “abrir” o paciente pq a biópsia tem alto risco. 
. Se a lesão for periférica e de fácil acesso pela parede, é preferível fazer PAAF pq a citologia é um bom exame para indicar se é lesão maligna ou benigna
· Esfregaços citologicos: feito em lesoes com facil acesso por esfregaço, como lesão de colo de útero, lesão de boca, lesão de pele, se eu não quiser fazer biópsia. 
· excisão cirúrgica: biopsia aberta cirurgicamente para retirar um nódulo . 
Quando os exames histopatológicos e a citologia não são suficientes, é necessário aumentar a complexidade dos estudos. 
· Imunohistoquimico: para saber qual é o tumor, subtipo de tumor, qual origem do tumor se ele for pouco diferenciado.
· Citometria de fluxo citogenetica: geralmente feita em tumores hematologicos
· Analises moleculares (perfil de expressao de RNA, DNA): feito em melanoma e sarcomas. Em alguns tumores é necessário fazer hibridização in situ, estudo de DNA e RNA pra saber se responde ou não a determinadas drogas.
· Exames sericos de proteinas liberadas pelo tumor: alguns servem para acompanhamento do tumor, como no PSA. 
. O PSA existe o PSA circulante em pequena quantidade. Se um homem retira a próstata, é para o PSA zerar, se ele volta a subir significa que o tumor produz PSA, pq ele é específico da próstata.
. Pode se ter CEA, SA19.9, SA125 sao todos substancias que tumores podem produzir que sao cintilantes. Essas substancias se alteram no sangue e dependendo de onde esta, pode dar uma informacao clinica relevante.
· Biopsia liquida: faz se um exame de sangue no paciente, para ver o perfil de expressao genica dele.
. Nao se faz biopsia liquida para fazer diagnóstico de tumor primario e nem para fazer diagnóstico de tumor metastatico.
. Uso biopsia liquida para acompanhar o paciente, pois eu ja sei o tumor que ele tem, aonde ele esta e eu quero acompanhar, se ele altera ou nao o perfil de resposta ao tratamento clinico. 
. Muito feito em biopsia de pulmao, aonde o paciente tem um adenocarcinoma que responde bom a EGF(receptor do fator de crescimento epidérmico), depois com o tempo ele vai parar de responder, isso é comum acontecer. Por isso, nao precisa esperar o tumor voltar a crescer para trocar a droga. Quando eu identifico a mutaçao no EGF-r que é caracteristica da resistencia a droga, no sangue ela precede de 1 a 3 meses a alteracao clinica.
. Entao, quando essa mutacao aparece no sangue, pode se trocar para imuno-modulador, pois ele nao vai responder mais por IGF-r.
. Isto esta crescendo muito, cada vez mais se faz biopsia liquida. Mas ainda é necessario fazero diagnostico do tumor primario.
 
	Classificaçao e estadiamento do cancer
Quando o medico pega o laudo de tumor, tem que ter duas informaçoes:
· Classificaçao: 
· Grau de diferenciaçao
. Se ele é bem diferenciado, ele costuma ser indolente
. Se ele é pouco diferenciado, ele é mais agressivo
· Numero de mitoses
. Se ele tem baixo indice mitotico, ele costuma ser mais indolente
. Se ele tem alto indice mitotico, constuma ser mais agressivo
· Variam nos diferentes tipos de neoplasia
. Se a pessoa tiver uma neoplasia maligna de pulmão, por exemplo, entre ter carcinoma escamoso, adenocarcinoma, carcinoma de grandes células e carcinoma de pequenas células, o menos pior para se ter é o carcinoma escamoso, e o que tem pior prognóstico é o carcinoma de pequenas células, pois é o menos diferenciado, mais agressivo. 
· Estadiamento: ate onde vai a extensao da disseminaçao (linfonodos e metastases), tamanho da lesao 
· Classificaçao TNM ( classificacao internacional, onde estadia o paciente e o classifica em estagio 1,2 ou 3)
. Esta classificaçao ajuda no estagio clinico do paciente, decidindo se vai fazer cirurgia, cirurgia com quimioterapia ou quimioterapia com radio. Cada tumor tem uma tabela de estadiamento
· O T significa o tamanho do tumor, cada orgao vai ter uma medida de limite para dizer se é T1,T2, T3, T4.
· O N significa nodulo e diz se tem mestastase ou nao de linfonodo. 
. Se não tiver metástase é N0
. se tiver metástase microscópica é N1i
. se tiver metástase macroscópica é N1
. se tiver uma quantidade maior é N2 e pode ir até N3 dependendo do órgão. 
4. Quanto maior o N, mais o câncer se espalhou para os linfonodos.
· O M significa se tem metastase a distancia. 
. Se não sabe se tem metástase, é Mx. 
. Se não tem metástase, é M0
. se tem metástase, é M1.
Baseado no TNM vamos ter o estadiamento clinico do paciente. Esse estadiamento clinico tem mais importancia do que o nome do tumor, so que para saber o estadiamento, eu preciso saber o nome do tumor. 
 
Supondo que existam 15 pacientes com carcinoma de mama (mesmo tumor, mesmo tipo de diferenciação), sendo que uma é estágio 1, outra é estágio 2, outras 8 são estágio 3 e outras 5 são estágio 4. Os tumores que vão se comportar melhor são aqueles que estão no estágio 1, pois estão mais localizados. É importante que o médico saiba disso pra que não aconteça diferença na avaliação e na estratificação de risco do paciente. 
	Tratamento
Todo ano muda para cada tipor de tumor
Tratamentos locais:
· Baseados na cirurgia e na radioterapia
 
Tratamentos sistemicos:
· Hormonio terapia
· Quimioterapia
· Terapia-alvo ou imunoterapia
 
· Pode se usar variacoes diversas dessas combinaçoes, vai depender do tumor, do estadiamento, do estado clinico do paciente (ex: paciente pode ter tumor curavel, mas nao aguenta uma cirurgia, entao tem que fazer outro tipo de tratamento). 
· Para o tratamento, tem que levar em conta a qualidade de vida do paciene, entao nao adianta dar um remedio e o paciente ficar mal todos os dias. 
· O tratamento oncologico é sempre estratificaçao do risco daquele tratamento e qual beneficio daquele tratamento para o estadiamento do paciente.
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