Antifúngicos e Micoses

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ANTI-FÚNGICOS
MÁRCIA GUIMARÃES
OS FUNGOS
 Possuem células eucarióticas
 Tem como base de
diferenciação da célula humana
o ergosterol formando a
membrana celular.
 Comensais ou patológicos e até
utilizados na indústria alimentícia
como fermentadores.
Morfologia dos fungos 
Unicelulares → fungos leveduriformes Pluricelulares → fungos filamentosos (“bolor”) 
Hifa/micélio
CLASSIFICAÇÃO DAS MICOSES
MICOSE TECIDO ESPÉCIES
SUPERFICIAL Extrato córneo do tecido epitelial, 
pêlo e cabelo
Malassezia furfur Hortaea werneckii
Piedraia hortae Trichosporon beigelii
CUTÂNEO Porc ̧ões queratinizadas da pele, 
pelo e cabelo 
Trichophyton spp. Microsporum spp. 
Epidermophyton floccosum
SUBCUTÂNEO Derme, mu ́sculos e tecido 
conjuntivo 
Sporothrix spp. 
Fonsecaea pedrosoi
SISTÊMICO ENDÊMICO Derme, mu ́sculos e tecido 
conjuntivo 
Paracoccidioides spp. Histoplasma
capsulatum
Coccidioides immitis
SISTÊMICO Qualquer tecido Candida spp.
Cryptococcus spp. Aspergillus spp.
Fusarium spp. Zigomycetes-Rhizopus
spp. 
Micoses superficiais e cutâneas
 Afeta pele, cabelo e unha: 
OnicomicosesPtiríase versicolor
Malassezia furfu Trichophyton sp
Tínea capitis
Tínea corporis
Trchopyton mentagrophytes
Micoses subcutâneas
 Afeta mu ́sculos e tecidos subjacentes ao epitélio
Esporotricose
Sporothrix spp. 
Cromoblastomicose
Fonsecaea pedrosoi
Exemplos de candidíase
Candida sp
Oral
Genital Masculina
Genital Feminina
Paracoccidiomicose
Micose crônica com granulomas ulcerativos da mucosa da boca e 
do nariz, linfadenopatia regional e geral acometendo os pulmões, a 
partir dos quais se espalha para a pele, baço e outros órgãos
Paracoccidiodes spp
Criptococose
 Micose sistêmica 
 Cryptococcus neoformans (no solo, árvores, fezes de pombos, frutas secas, cereias)
 Principal causa de meningoencefalite e morte em indivíduos com (AIDS)
 C. Neoformans gattii acomete crianças e jovens sem evidência de imunodepressão 
aparente, de comportamento endêmico ou focal nas regiões tropicais e subtropicais, 
especialmente nas regiões Norte (Amazônia) e Nordeste do Brasil
Histoplasmose
 Histoplasma capsulatum (solos, dejetos de aves e morcego)
 Micose sistêmica (Infecção pulmonar aguda, crônica e infecções disseminadas)
 Nos alvéolos pulmunares é fagocitado por neutrófilos, macrófagos e células dendríticas, 
dentro das quais multiplicam-se e depois espalham a infecção para locais extra-
pulmonares.
Antifu ́ngicos e 
Mecanismos de Ac ̧ão
Antifúngicos que agem na membrana 
celular
 • Polie ̂nicos
- Anfotericina B e formulac ̧o ̃es lipídicas
- Nistatina
 • Azo ́is
 - Cetoconazol, Miconazol,
- Fluconazol, Itraconazol
- Voriconazol, Posaconazol -
Albaconazol, Ravuconazol, Isavuconazol
MEMBRANA CELULAR
POLIÊNICOS ANFOTERICINA B E NISTATINA
MECANISMO DE AÇÃO:
Mudança na temperatura 
de transição da membrana
Interações com células de mamíferos
Anfotericina B / Nistatina
 Nefrotoxicidade
 Hepatotoxicidade
 Cardiotoxicidade
 Anemia Hemolítica
Anfotericina B
 Isolado de Streptomyces nodosus (1956) 
 Desvantagem: 
 Muito tóxica, < nistatina
 Vantagens:
 Amplo espectro de ac ̧ão fungicida
 Formulac ̧ão Tópica e Endovenosa
•Efeitos adversos:
Agudos - febre, calafrio, vômito, náusea, cefaléia
Crônicos - Nefrotoxicidade (50% dos pacientes), anemia, efeito neurotóxico. 
Espectro de ação:
– Candida spp. 
- Histoplasma capsulatum
– Cryptococcus spp.
– Aspergillus spp
Não tem espectro para: 
– Trichosporon spp. 
– Fusarium spp
Nistatina
 1o poliênico (1949)
Isolado de Streptomyces noursei
 Altamente to ́xico
 Uso somente to ́pico – suspensa ̃o, pomadas, cremes 
 Tratamento de infecc ̧o ̃es mucocuta ̂neas por Candida
 Efeitos colaterais: Náuseas,vo ̂mito,diarreia com dose elevada 
Inibição 
da síntese 
do 
ergosterol
Acetil CoA
Farnesil pirofosfato
Esqualeno
Esqualeno epóxido
Lanosterol
C14-dimetil lanosterol
Zimosterol
Fecosterol
Egosterol
Esqualeno sintase
Esqualeno epoxidase
C14-redutase
C14-α-lanosterol demetilase
Esterol metil tranferase
C8-isomerase
AZÓIS
ALILAMINAS 
(TERBINAFINA)
Alilaminas: terbinafina, butenafina e naftifina
 Inibe a enzima esqualeno epoxidase
 Efeito antifu ́ngico devido o acu ́mulo de esqualeno no citoplasma e
falta de ergosterol nas membranas
 Onicomicoses causadas por dermatófitos
 Efetivo em 90 % dos casos
 Uso tópico (1% em creme) e oral
 Acumula na pele, unha e tecido adiposo
 Reac ̧ões adversas: diarréia, náuseas, erupc ̧ões cutâneas, urticária e fotossensibilidade.
Azóis: imidazóis e triazóis
 Imidazóis
◦ 1a. Gerac ̧ão (Ex. miconazol)
◦ 2a. Gerac ̧ão (Ex. cetoconazol) 
 Triazóis
◦ 1a. Gerac ̧ão (Ex. fluconazol)
◦ 2a. Gerac ̧ão (Ex. voriconazol) 
◦ 3a. Gerac ̧ão (Ex. ravuconazol) 
Azóis: imidazóis e trizóis
C14-⍶-lanosterol demetilase
Azóis (sintéticos)
Agentes Azólicos: 
imidazóis
 São Fungistáticos
 Dermatofitoses, candidi ́asis cuta ̂nea/mucocutânea
 Uso to ́pico (creme, loc ̧a ̃o, shampoo) e sistêmico (comprimido) 
 Absorc ̧ão do cetoconazol – pH a ́cido
 São hepatoto ́xicos, altera ni ́veis de testosterona e cortisol 
Econazol
Miconazol tópico
Clotrimazol
Cetoconazol. (tópico e sistêmico)
Cetoconazol
Agentes azólicos: triazóis
Fluconazol
Itraconazol
Voriconazol
Posaconazol
Aspergilose invasiva e
infecço ̃es fu ́ngicas sérias
causadas por Scedosporium
apiospermum e Fusarium spp
Tratamento de infecções
sistêmicas de pacientes que
não toleraram ou
responderam outras terapias
Tratamento de Candida albicans fluconazol-
resistentes
Amplo espectro: Cryptococcus spp, Blastomyces
spp, Histoplasma spp, Coccidioides spp, Fusarium
spp e Feohifomyces spp
Dermatofitoses, Criptococose, Aspergilose, 
Bastomicose, Paracoccidioidomicose, 
Candidíase vaginal e esofágica, Onicomicose, 
Histoplasmose, Esporoticose, Ptiríase versicolor
Candidíse vaginal
Onicomicoses
Novos Triazóis
ISAVUCONAZOL ALBACONAZOL
Aspergilose invasiva, causada por "Aspergillus";
Mucormicose, causada por um fungo que
pertence ao grupo "Mucorales",
Doentes para os quais o tratamento com
anfotericina B não é apropriado.
Espectro: Candida, Cryptococcus e 
Aspergillus
Usado também no tratamento de 
onicomicoses
Antifúngicos que agem na síntese da 
parede celular (Derivados Peptídicos-
Lipopeptídico) PAREDE CELULAR
Equinocandina
s
- Caspofungina
- Micafungina
- Anidulafungin
a
- Aminocandina
Parede celular fúngica
MECANISMO DE AÇÃO
 Perda da integridade 
da parede celular 
 Fragilidade Osmo ́tica
 Efeito fungicida 
ATIVOS CONTRA:
 Candida spp. - fungicida 
 Aspergillus spp. - fungistático
 Indicação: candidi ́ase esofágica, Aspergilose invasiva refrata ́ria a outros 
antifúngicos
 Via de administrac ̧ão IV uma vez por dia. 
 Pouca interac ̧ão com outras drogas 
 Efeitos adversos: gastrointestinais
 Caspofungina, Anidulafungina e Micafungina - São similares - eficácia e seguranc ̧a
Aspergillus
Antifu ́ngico que inibe a si ́ntese de ácidos
nucléicos
Síntese de DNA/RNA
• Análogos de Pirimidina
• flucitosina, 5-fluorcitosina ou 5- FC
Mecanismo de Ação
5- fluorcitosina
 Sintetizada em 1957 como agente anti-tumoral 1962 – atividade antifu ́ngica
 Administrac ̧ão oral e intravenosa
 Espectro de ac ̧ão restrito (C. neoformans e Candida sp.) 
 Monoterapia Limitada
Usada em combinac ̧ão com Anfotericina B e fluconazol
 Resistência desenvolvida rapidamente durante o tratamento
Ação sobre a organização dos 
microtúbulos (derivados do benzoflurano)
 Isolado de Penicilium griseofulvum
 - 1o antifu ́ngico descoberto (1939)
- Recomendac ̧a ̃o: tratamento das 
dermatofitoses
- Na ̃o é efetivo em infecc ̧o ̃es causadas por 
Malassezia spp., Aspergillus, e outros 
Griseofulvina Inibe a função microtubular (interfere na 
polimerização da tubulina) 
Inibe a divisão celularInibe o crescimento 
Derivados Morfolina : Amorolfina
 Tratamento de onicomicoses causadas
por dermatófitos, infecção da pele,
unhas (tinhas),candidíase cutânea
 Creme, Esmaltes
 Interferem na síntese do ergosterol na 
membrana fúngica
Inibidores Proteicos: Sordarina, 
Aspiroclorina
 Inibidores seletivos do fator de alongação (EF2), o qual é
essencial para a translocação do ribossomo ao longo da
cadeia peptídica na síntese de proteínas.
 Efetivos contra Candida spp., Cryptococcus neoformans e
Pneumocystis carinii
 Atividade em infecções sistêmicas por Candida, resistentes a
fluconazol e itraconazol
Como minimizar a resistência? 
 Evitar o uso indiscriminado de antifúngicos
 Diagno ́stico correto
 Tratamento adequado 
 Utilizar dosagens adequadas e suficientes 
 Mudar ta ̃o logo de antifúngico quando se observa que o 
fungo possui sinais de resiste ̂ncia
 Fazer teste de susceptibilidade a ̀ droga quando necessa ́rio
Mecanismos de resistência aos antifúngicos
Antifúngicos
Membrana Plasmática
Poliênicos
Azóis
Parede celular
Equinocandinas
Mecanismos de resistência aos 
agentes poliênicos
 Diminuic ̧a ̃o da quantidade de ergosterol 
 Acúmulo de outro esterol, diferente de ergosterol, com baixa 
afinidade pelos poliênicos. 
Mecanismo de resistência aos azóis
 Mutac ̧a ̃o do gene ERG 11 (C14-α- lanosterol demetilase) 
Point mutation
of ERG-11 gene
Aumento da expressão da C14-α- lanosterol demetilase
Aumento de bombas de efluxo
Resistência às equinocandinas
 Raros casos de resistência
Mecanismos:
 Mutac ̧ão no gene FKS1 
(β 1,3 glucana sintetase) 
 Bomba de efluxo
CDR1 e CDR2 
RELEMBRANDO .....
CLASSIFICAÇÃO GERAL DAS DROGAS ANTIFÚNGICAS
CLASSE DE DROGAS ANTIFÚNGICAS
POLIÊNICOS ANFOTERICINA B
NISTATINA
ALILAMINAS TERBINAFINA/ BUTENAFINA/ NAFTIFINA
AZÓLICOS
CETOCONAZOL
MICONAZOL
ITRACONAZOL
FLUCONAZOL
VORICONAZOL
POSACONAZOL
PIRIMIDINAS FLUORADAS 5- FLUCITOSINA
EQUINOCANDINAS
CASPOFUNGINA
MICAFUNGINA
ANIDULAFUNGINA
INIBIDORES PROTEICOS SORDARINA/ ASPIROCLORINA
DERIVADOS MORFOLINA AMOROLFINA
DERIVADOS BENZOFURANO GRISEOFULVINA
Classificação dos fungos
Medicações fúngicas são muito tóxicas de utilizadas de forma incorreta!
ANFOTERICINA B
 INDICAÇÕES CLÍNICAS:
 Micoses Sistêmicas: 
 Candidíase invasiva
 Criptococose PB micose
 Histoplasmose
POLIÊNICOS
NISTATINA
 INDICAÇÕES CLÍNICAS:
 Candidíase da cavidade 
bucal, trato digestivo superior
 Candidíase vaginal
Alilaminas
 TERBINAFINA
 BUTENAFILA
 NAFTILINA
 INDICAÇÕES CLÍNICAS:
 Onicomicoses
AZÓLICOS
IMIDAZÓLICOS:
ECONAZOL
MICONAZOL
CLOTRIMAZOL
(tópico)
CETOCONAZOL (tópico e 
sistêmico)
INDICAÇÕES CLÍNICAS:
Dermatofitoses, candidíases 
cutâneo mucosas
TRIAZÓIS:
FLUCONAZOL
VORICONAZOL
ITRACONASOL
POSACONAZOL
INDICAÇÕES CLÍNICAS:
Candidíase vaginal
Onicomicose
Micoses sistêmicas
PIRIMIDINAS FLUORADAS
 5- FLUORCITOSINA
 Baixo espectro
 Combinação com 
anfotericina e nistatina
 INDICAÇÕES CLÍNICAS:
 Candidíase
 Criptococose
EQUINOCANDINAS
- Caspofungina
- Micafungina
- Anidulafungina
- Aminocandina
 INDICAÇÃO CLÍNICA:
 candidíase esofa ́gica,
Aspergilose Invasiva refrata ́ria a
outros antifúngicos
INIBIDORES PROTEICOS
 SORDARINA
 ASPIROCLORINA
 INDICAÇÃO CLÍNICA:
Infecções sistêmicas por Candida, 
resistentes a fluconazol e itraconazol
DERIVADOS MORFOLINA
 AMOROLFINA
INDICAÇÃO CLÍNICA:
 Onicomicoses,
 Infecção da pele,
unhas (tinhas),
 Candidíase cutânea
DERIVADOS BENZOFLURANO
GRISEOFULVINA
INDICAÇÃO CLÍNICA:
Dermatofitoses
Extraído da parede celular do 
Saccharomyces cerevisiae
Aumenta a imunocompetência do sistema 
imune; amplia a atividade dos macro ́fagos
na modulac ̧ão da resposta imune, 
Estimula as respostas primárias e secunda ́rias
contra inu ́meros anti ́genos. 
Estimula o sistema timodependente e 
aumenta as células formadoras de colo ̂nias
de macro ́fagos e granulo ́citos do bac ̧o e da 
medula o ́ssea. 
Referências:
 Trabulsi. Microbiologia
 Sidrim. Micologia médica