Farmacocinética: Estudo da Movimentação de Fármacos

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Farmacocinética 
É o que nosso organismo faz com o fármaco. Estudo da movimentação do fármaco pelo corpo. 
Fármaco  sítio de ação  efeito 
Fármacos podem ter ação sistêmica ou local. 
 Ação local: não precisa de absorção (corrente sanguínea). Ex: uso tópico. 
 Ação sistêmica: precisa de absorção na corrente sanguínea para chegar no sítio de ação. 
 
 Para ser terapêutico precisa de concentração mínima e tempo. 
 Fármaco tem concentração máxima e mínima. 
 
Margem de segurança - janela terapêutica 
Indica a distância entre o nível terapêutico e o nível tóxico de um fármaco. Sofre variações tanto em relação ao 
fármaco quanto ao indivíduo. 
 
A dose e intervalo da administração do fármaco 
deve fazer com que a concentração plasmática 
esteja dentro da janela terapêutica. 
 
Concentração plasmática  obtenção de efeito 
desejado 
 
Meia vida: quanto tempo 50% do fármaco demora para ser eliminado do corpo. 
Existem fármacos que são indutores enzimáticos: aumentam o metabolismo fazendo com que nosso corpo os 
elimine mais rapidamente, diminuindo o efeito ao cair sua faixa de concentração. Isso é chamado de tolerância 
metabólica. 
Existem também os inibidores enzimáticos, que desaceleram o metabolismo e permanecem no organismo por 
mais tempo. Aumentam a concentração plasmática podendo chegar ao nível de toxicidade. 
A farmacocinética é dividida em 4 processos: absorção, distribuição, metabolismo e excreção/eliminação. 
Durante o processo, o fármaco é biotransformado: sofre ação de enzimas que o preparam para ser eliminado. A 
maioria dos fármacos são lipossolúveis para poderem passar pela membrana lipídica das células, então no 
processo de biotransformação essas enzimas transformam os fármacos em hidrossolúveis, para que possam 
ser eliminados junto a urina, que é líquida. 
1. Absorção 
Absorção é a transferência de um fármaco do seu local de administração para a corrente sanguínea. A 
velocidade e a eficiência da absorção dependem do ambiente onde o fármaco é absorvido, das suas 
características químicas e da via de administração (o que influencia sua biodisponibilidade). Para alcançar seu 
local de ação, o fármaco geralmente é obrigado a atravessar diversas barreiras biológicas: epitélio 
gastrointestinal, epitélio vascular e membranas plasmáticas em geral. 
 
 Difusão passiva: a força motora da absorção passiva de um fármaco é o gradiente de concentração através 
da membrana que separa dois compartimentos corporais. Em outros termos, o fármaco se move da região de 
concentração alta para a de concentração baixa. A difusão passiva não envolve transportador, não é 
saturável e apresenta baixa especificidade estrutural. A maioria dos fármacos é absorvida por esse 
mecanismo. Os fármacos hidrossolúveis atravessam as membranas celulares através de canais ou poros 
aquosos, e os lipossolúveis movem-se facilmente através da maioria das membranas biológicas, devido à sua 
solubilidade na bicamada lipídica. 
 Difusão facilitada: outros fármacos podem entrar na célula por meio de proteínas transportadoras 
transmembrana especializadas que facilitam a passagem de moléculas grandes. Essas proteínas 
transportadoras sofrem alterações conformacionais, permitindo a passagem de fármacos ou moléculas 
endógenas para o interior da célula, movendo-os de áreas de alta concentração para áreas de baixa 
concentração. Esse processo é denominado difusão facilitada. Ele não requer energia, pode ser saturado e 
pode ser inibido por compostos que competem pelo transportador. 
 Transporte ativo: esta forma de entrada de fármacos também envolve transportadores proteicos específicos 
que atravessam a membrana. Poucos fármacos cujas estruturas se assemelham às de metabólitos de 
ocorrência natural são transportados através da membrana celular usando esses transportadores proteicos 
específicos. O transporte ativo dependente de energia é movido pela hidrólise de trifosfato de adenosina. Ele é 
capaz de mover fármacos contra um gradiente de concentração – ou seja, de uma região com baixa 
concentração de fármaco para outra com concentração mais elevada. Esse processo é saturável. Os 
sistemas de transporte ativo são seletivos e podem ser inibidos competitivamente por outras substâncias 
cotransportadas. 
1. Em relação ao local: 
 Fluxo sanguíneo 
Os intestinos recebem um fluxo de sangue muito maior do que o estômago, de modo que a absorção no intestino é 
favorecida ante a do estômago. 
 Área 
Com uma superfície rica em bordas em escova contendo microvilosidades, o intestino tem uma superfície cerca de 
1.000 vezes maior que a do estômago; por isso, a absorção de fármacos pelo intestino é mais eficiente. 
 pH 
A maioria dos fármacos é ácido fraco ou base fraca. Fármacos ácidos (HA) liberam um próton (H+), causando a 
formação de um ânion (A–): 
As bases fracas (BH+) também podem liberar um H+. Contudo, a forma protonada dos fármacos básicos, em 
geral, é carregada, e a perda do próton produz a base (B) não ionizada: 
Um fármaco atravessa a membrana mais facilmente se estiver não ionizado (possui maior lipossolubilidade, 
chegando mais facilmente ao sítio de ação). Assim, para os ácidos fracos, a forma HA não ionizada consegue 
permear através das membranas, mas o A– não consegue. Para a base fraca, a forma não ionizada, B, 
consegue penetrar através das membranas celulares, mas a BH+ protonada não consegue. Por isso, a 
concentração efetiva da forma permeável de cada fármaco no seu local de absorção é determinada pelas 
concentrações relativas entre as formas ionizada e não ionizada. A relação entre as duas formas é, por sua 
vez, determinada pelo pH no local de absorção e pela força do ácido ou base fracos, que é representada pela 
constante de ionização, o pKa (quanto menor o pKa de um fármaco, mais ácido ele é. Ao contrário, quanto maior 
o pKa, mais básico ele é). O equilíbrio de distribuição é alcançado quando a forma permeável de um fármaco 
alcança uma concentração igual em todos os espaços aquosos do organismo. 
 
 
 Barreiras biológicas 
 
2. Em relação ao fármaco: 
 C o/a; estrutura; peso molecular 
 Forma farmacêutica: comprimido, injetável, etc. 
 Concentração 
2. Distribuição 
Distribuição de fármacos é o processo pelo qual um fármaco reversivelmente abandona o leito vascular e entra 
no interstício (líquido extracelular) e, então, nas células dos tecidos. A passagem do fármaco do plasma ao 
interstício depende do débito cardíaco e do fluxo sanguíneo regional, do volume do tecido, do grau de ligação do 
fármaco às proteínas plasmáticas, etc. 
1. Fluxo sanguíneo 
A taxa de fluxo de sangue para os capilares dos tecidos varia amplamente. Por exemplo, o fluxo de sangue para 
os órgãos ricos em vasos (cérebro, fígado e rins) é maior do que para os músculos esqueléticos. O tecido adiposo, 
a pele e as vísceras têm fluxo sanguíneo ainda menor. 
2. Ligação de fármacos a proteínas plasmáticas 
A ligação reversível às proteínas plasmáticas fixa os fármacos de forma não difusível e retarda sua 
transferência para fora do compartimento vascular. A albumina é a principal proteína ligadora e pode atuar 
como uma reserva de fármaco (à medida que a concentração do fármaco livre diminui, devido à eliminação, o 
fármaco ligado se dissocia da proteína). Isso mantém a concentração de fármaco livre como uma fração 
constante do fármaco total no plasma. 
 
Fármaco livre = quando chega na corrente sanguínea. 
 Vd (volume de distribuição): são amplamente distribuídos em vários tecidos. 
 Vd: ficam retidos no compartimento vascular. 
 Exemplos de distribuição de fármacos em diferentes compartimentos corporais 
 Água corporal total: moléculas hidrossolúveis (etanol) 
 Água extracelular: moléculas hidrossolúveis maiores (manitol) 
 Plasma sanguíneo: moléculas ligadas às proteínas plasmáticas (grandes e carregadas (heparina). 
 Gordura: moléculas altamente lipossolúveis (diazepam) Osso e dentes: certos íons (por exemplo, fluoreto, cálcio). 
 
 
Biodisponibilidade 
É a fração da droga dada que chega intacta à circulação sistêmica. Por exemplo, se 100 mg de um fármaco são 
administrados por via oral, e 70 mg desse fármaco são absorvidos inalteradamente, a sua biodisponibilidade é de 
0,7, ou 70%. Conhecer a biodisponibilidade é importante para calcular a dosagem de fármaco para vias de 
administração não IV. A biodisponibilidade é determinada pela comparação dos níveis plasmáticos do fármaco 
depois de uma via de administração particular (p. ex., administração oral) com os níveis plasmáticos obtidos por 
administração IV. Na administração IV, 100% do fármaco entra na circulação rapidamente. Quando o fármaco é 
administrado por via oral, somente parte da dose aparece no plasma. 
Em contraste com a administração IV, que confere 100% de biodisponibilidade, a administração oral de um 
fármaco envolve frequentemente biotransformação de primeira passagem (efeito de 1ª passagem). A 
biotransformação, além das características físicas e químicas do fármaco, determina a velocidade e a extensão 
com que ele alcança a circulação sistêmica. 
Biotransformação hepática de primeira passagem: quando um fármaco é absorvido a partir do TGI, primeiro ele 
entra na circulação portal antes de entrar na circulação sistêmica. Se o fármaco é rapidamente biotransformado 
no fígado ou na parede intestinal durante essa passagem inicial, a quantidade de fármaco inalterado que tem 
acesso à circulação sistêmica diminui. Ou seja, o fármaco é absorvido no fígado e acaba não indo para a 
corrente sanguínea, não ocorrendo a distribuição correta do fármaco. Isso é denominado efeito de primeira 
passagem. 
3. Biotransformação/ metabolismo 
Metabolismo é o conjunto de transformações químicas que as substâncias sofrem no interior do organismo, 
mediadas por enzimas. O metabolismo aumenta a hidrossolubilidade do fármaco, necessária para sua eliminação. 
Ele acontece principalmente no fígado. 
 Alterações na atividade do fármaco 
 
1. Término de ação de um fármaco: 
 Detoxificar 
 Inativar compostos 
2. Facilitar a excreção: 
 Formar produtos mais polares 
 Formar produtos menos lipossolúveis 
3. Ativar: 
 Ativar fármacos originalmente inativos 
 Alterar perfil farmacocinético 
 Formar metabólitos ativos 
 
 
Fármaco inativo  metabolismo  metabólito ativo 
 
Principais enzimas: 
 Família CYP450: fase 1 
 UDP- glucoronosiltransferases: fase 2 
As reações de fase 1 convertem fármacos lipofílicos em moléculas mais polares, introduzindo ou desmascarando 
um grupo funcional polar, como –OH ou –NH2. As reações de fase 1 em geral envolvem redução, oxidação ou 
hidrólise. A biotransformação de fase 1 pode aumentar ou diminuir a atividade farmacológica, ou ainda não ter 
efeito sobre ela. 
 As principais enzimas desta fase são a da família do citocromo P450 (CYP450). 
 Grande família de enzimas, que se diferenciam pela sequência de aminoácidos, sensibilidade a indutores e 
inibidores e nas reações que catalisam 
 As enzimas CYP metabolizam a molécula em várias posições e metabolizam vários substratos 
 
 
 
 
 
 Indução enzimática 
As isoenzimas CYP-específicas são indutoras enzimáticas: fazem com que enzimas P450 acelerem a excreção, 
alterando o processo metabólico do fármaco por meio da diminuição da biodisponibilidade. Certos fármacos (como 
fenobarbital, rifampicina e carbamazepina) são capazes de aumentar a síntese de uma ou mais isoenzimas CYP, 
o que resulta no aumento da biotransformação de fármacos e pode levar a reduções significativas nas 
concentrações plasmáticas dos fármacos biotransformados por essas isoenzimas CYP, com concomitante 
redução do efeito farmacológico. 
Por exemplo, a rifampicina, um fármaco antituberculose, diminui de modo significativo a concentração plasmática 
dos inibidores de HIV protease, diminuindo, assim, sua capacidade de suprimir a replicação do HIV. 
As consequências do aumento da biotransformação de fármacos incluem: menor concentração do fármaco no 
plasma; menor atividade do fármaco, se o metabólito é inativo; aumento da atividade, se o metabólito é ativo; e 
redução do efeito terapêutico do fármaco. Além disso, com o tempo desenvolve-se tolerância ao medicamento. 
 Inibição enzimática 
A inibição da atividade das isoenzimas CYP é uma fonte importante de interações de fármacos que leva a efeitos 
adversos graves. A forma mais comum de inibição é pela competição pela mesma isoenzima. 
Metabolismo hepático
Indução enzimática
Inibição enzimática
Esta fase consiste em reações de conjugação. Se o metabólito 
resultante da fase 1 é suficientemente polar, ele pode ser excretado 
pelos rins. 
Contudo, vários metabólitos de fase 1 continuam muito lipofílicos 
para serem excretados. Ocorre então uma reação subsequente de 
conjugação do fármaco/metabólito da fase 1 com um substrato 
endógeno (como ácido glicurônico, ácido sulfúrico, ácido acético ou 
aminoácido), produzindo um composto polar em geral mais 
hidrossolúvel e terapeuticamente inativo. A glicuronidação é a 
reação de conjugação mais comum e mais importante. 
O fármaco conjugado altamente polar é então excretado pelos rins 
ou pela bile. 
 
4. Excreção 
É a redução da concentração plasmática do fármaco no organismo até sua eliminação, seja em sua forma 
inalterada e/ou na forma de metabólitos. 
 Principais vias de excreção: 
 Renal 
 Biliar 
 Pulmonar 
 Suor, saliva, lágrimas, leite materno 
1. Filtração glomerular 
Nesse processo ocorre difusão de moléculas pequenas e fármacos não ligados 
às proteínas plasmáticas. Os fármacos chegam aos rins pelas artérias renais, 
que se dividem para formar o plexo capilar glomerular. O fármaco livre (não 
ligado à albumina) difunde-se através das fendas capilares para o espaço de 
Bowman como parte do filtrado glomerular. 
2. Secreção tubular ativa 
Nesse processo ocorre transporte ativo mediado por carreadores, com gasto 
de energia. Os fármacos que não foram transferidos para o filtrado glomerular 
saem dos glomérulos através das arteríolas eferentes, que se dividem 
formando um plexo capilar ao redor do lúmen no túbulo proximal. A secreção 
ocorre primariamente nos túbulos proximais por dois mecanismos de transporte 
ativo que exigem energia: um para ânions (como formas desprotonadas de 
ácidos fracos) e outro para cátions (como formas protonadas de bases 
fracas). Cada um desses sistemas de transporte apresenta baixa 
especificidade e pode transportar vários compostos. Assim, pode ocorrer 
competição entre fármacos pelos transportadores em cada um dos sistemas. 
3. Reabsorção tubular passiva 
Enquanto o fármaco se desloca em direção ao túbulo contorcido distal, sua concentração aumenta e excede à do 
espaço perivascular. O fármaco, se for neutro, pode difundir-se para fora do lúmen, retornando à circulação 
sistêmica. O pH da urina influencia na excreção: ácidos fracos são mais eliminados em urina alcalina e bases 
fracas são mais eliminadas em urina ácida. 
Nessa forma de excreção, o fármaco é excretado pela bile, por meio de transportadores Pgp e MRP2 presentes 
nos hepatócitos que transportam os fármacos e seus metabólitos. 
 
 Depuração (Clearance): é a medida da eficácia do organismo na eliminação do fármaco. O clearance não 
indica o quanto do fármaco está sendo eliminada, mas sim, o volume de plasma que está sendo limpo (mL/min). 
 
 
O clearance pode ser determinado por: 
 Características físico-químicas do fármaco 
 Características do indivíduo: atividade enzimática, fluxo sanguíneo, transportadores. 
 Patologias: problemas cardiovasculares, renais ou hepáticos 
 Idade: crianças e idosos – menor atividade renal e hepática 
 Interações medicamentosas: alteração da atividade enzimática, competição por carreadores. 
 
 Meia-vida: é o tempo que o organismo leva para eliminar metade da dose biodisponível.