genetica da obesidade

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UNIVERSIDADE FEDERAL DA PARAÍBA
CENTRO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE
CCEN - DEPARTAMENTO DE BIOLOGIA MOLECULAR
DISCENTES BIANCA FREIRE TRAJANO DA COSTA LEITE
HELLEN RAMALHO MARQUES GALVAO
THAMARA RODRIGUES MELO DOS SANTOS
DOCENTE JOSE PINTO DE SIQUEIRA JUNIOR
GENÉTICA DA OBESIDADE
João Pessoa – PB
INTRODUÇÃO
A obesidade definida como a acumulação excessiva de gordura corporal deriva de um desequilíbrio crônico entre a energia ingerida e a energia gasta. Neste desequilíbrio podem estar implicados diversos fatores relacionados com o estilo de vida (dieta e exercício físico), alterações neuroendócrinas, juntamente com um componente hereditário. O componente genético constitui um fator determinante de algumas doenças congênitas e um elemento de risco para diversas doenças crônicas como diabetes, osteoporose, hipertensão, câncer, obesidade, entre outras. O aumento da prevalência da obesidade em quase todos os países durante os últimos anos, parece indicar que existe uma predisposição ou susceptibilidade genética para a obesidade, sobre a qual atuam os fatores ambientais relacionados com os estilos de vida, em que se incluem principalmente os hábitos alimentares e a atividade física. A utilização de modelos animais de obesidade, a transferência génica e os estudos de associação e ligamento, permitiram a identificação de vários genes implicados na obesidade.
Neste sentido, os genes intervêm na manutenção de peso e gordura corporal estáveis ao longo do tempo, através da sua participação no controle de vias eferentes (leptina, nutrientes, sinais nervosos, entre outros), de mecanismos centrais (neurotransmissores hipotalâmicos) e de vias aferentes (insulina, catecolaminas, sistema nervoso autônomo (SNA). Assim, o balanço energético, do qual participam a energia ingerida e a energia gasta, parece depender cerca de 40% da herança genética, podendo afetar ambas as partes da equação energética (apetite e gasto).
Os progressos científicos indicam que existe uma base genética transmissível, implicada na manutenção de um peso corporal estável, através dos seguintes mecanismos: 1) no controle de péptidos e monoaminas implicados na regulação do apetite; 2) nas variações do metabolismo basal, no efeito termogênico dos alimentos ou na atividade física espontânea e 3) na regulação da utilização metabólica dos nutrientes energéticos, para suprir as necessidades do organismo. 
O aumento mundial da prevalência da obesidade atribui-se principalmente às mudanças nos estilos de vida (aumento do consumo de alimentos ricos em gordura, redução da atividade física, etc.), que incidem sobre uma certa susceptibilidade ou predisposição genética para ser obeso. Neste contexto, também o fenótipo da obesidade, do qual se distinguem quatro tipos em função da distribuição anatômica da gordura corporal (global, andróide, ginóide e visceral), é influenciado pela base genética e por fatores ambientais. Além disso, desde o ponto de vista evolutivo, os indivíduos com genes “austeros” ou “poupadores” podem ter sido favorecidos, já que a função reprodutora está dependente das reservas energéticas e as pessoas mais resistentes à desnutrição podem ter sobrevivido em maior proporção, durante as épocas de falta de alimentos. 
Por último, a co-existência de obesidade em vários membros da mesma família, confirma a participação da herança genética na incidência da obesidade. A probabilidade de que os filhos sejam obesos quando os pais o são, foi estimada em alguns estudos obtendo-se percentagens entre 50% e 80%. Confirmam essa hipótese tanto o fato de existirem indivíduos com uma alteração na termogênese, no metabolismo basal ou na ativação simpática, como a constatação de poderem os fatores genéticos modificar os efeitos da atividade física sobre o peso e a composição corporal.
Com poucas exceções, a obesidade é uma doença complexa e multifatorial. Pesquisas e identificação de variantes genéticas relacionadas à obesidade em grandes populações têm sido desenvolvidas e facilitadas dezembro 2011 – ABESO 54 – 11 através dos avanços na tecnologia de genotipagem e de mapeamentos genéticos, a exemplo dos estudos de associação e rastreamento do genoma - Genome Wide Association, GWA - que permitem a varredura de milhares de polimorfismos de nucleotídeo único (Single Nucleotide Polymorphisms, SNPs) em grandes populações. Alguns desses SNPs mais estudados são apresentados a seguir.
Gene Fat Mass and Obesity Associated (FTO)
 O gene fat mass and obesity associated (FTO) é altamente expresso no hipotálamo, sugerindo um potencial papel do FTO no controle da ingestão alimentar e do metabolismo corporal. Dentre os SNPs previamente descritos no FTO em relação ao risco de obesidade, a variante rs9939609 (T>A) figura como a mais estudada. Em estudo do tipo GWA compreendendo 19.424 indivíduos europeus, o alelo de risco A confere um peso corporal de 3 kg maior e uma razão de chances 1,67 vezes mais elevada de apresentar obesidade quando comparados a adultos sem o alelo de risco6. Num trabalho com 2.726 crianças, portadores do alelo de risco apresentaram maior IMC e massa gorda, concomitantemente à preferência por alimentos mais calóricos. Indivíduos portadores do alelo A, provenientes do projeto MONICA, apresentaram maior risco de obesidade (razão de chances de 1,29) quando comparados a indivíduos homozigóticos para o alelo selvagem. 
Atualmente, ainda não é bem estabelecido se este locus poderia influenciar a distribuição de gordura em outros grupos étnicos em que os padrões de distribuição de gordura diferem dos europeus e, portanto, os resultados serem extrapolados para outras populações.
 Em 2010, Souza et al., num estudo compreendendo 254 crianças e adolescentes obesos e grupo controle de 46 indivíduos não-obesos brasileiros, não encontrou associação significativa entre o SNP e parâmetros antropométricos e metabólicos, resultado possivelmente atribuído à grande miscigenação da população brasileira e heterogeneidade étnica, sugerindo a necessidade de maiores estudos para compreender os efeitos da variante rs9939609 que pode, eventualmente, estar relacionada à ascendência étnica individual.
Gene do Receptor da Leptina (LEPR)
A leptina consiste numa proteína produzida e secretada principalmente pelo tecido adiposo branco, que se destaca pela atividade de regulação da ingestão alimentar e controle do gasto energético através da ação sobre receptores da leptina localizados no hipotálamo. Estudos demonstraram associações entre variantes genéticas do gene do receptor da leptina (LEPR) e o risco para obesidade, apesar desta relação ainda ser controversa na literatura.
Dentre os SNPs descritos no LEPR, o rs1137101 (Gln223Arg) acarreta a substituição de um aminoácido no domínio extracelular do receptor da leptina e está associado à deficiência na sua capacidade de sinalização. Em mulheres apresentando este SNP foram encontrados valores mais elevados de IMC, massa gorda e nível sérico de leptina. Adultos jovens portadores do alelo de risco G apresentaram uma variação maior de 5% e 4,5% sobre os valores de IMC e massa gorda, respectivamente, após ajuste para idade e gênero quando comparados a indivíduos homozigóticos para o alelo selvagem. Em estudo com indivíduos brasileiros foi encontrada frequência do SNP rs1137101 significativamente mais elevada entre os obesos (razão de chances de 1,92), assim como em obesos brasileiros foi descrita a associação entre o rs1137101 e o aumento do IMC15, corroborando com a possível influência da variante sobre a regulação do peso corporal. 
Outros SNPs são menos frequentemente citados na literatura, como o rs8179183 (Lys656Asn), que apresenta uma fraca associação com o IMC em indivíduos obesos e com peso normal, e o rs1137100 (Lys109Arg), relacionado a maior IMC e leptinemia em indivíduos com a variante e uma razão de chances de 1,05 para a obesidade.
Receptores de Melanocortinas Tipos 4 e 3 (MC4R e MC3R)
São conhecidos cinco tipos de receptores de melanocortinas (MC1R a MC5R), que estão amplamente distribuídos em tecidos periféricose no sistema nervoso central. Dentre os receptores, o MC3R e o MC4R estão implicados na regulação do peso corporal, modulando o gasto energético e a ingestão alimentar. 
Loos et al., em estudo do tipo GWA realizado com mais de 16 mil indivíduos, identificou o rs17782313 como a variante alélica mais comum próxima ao gene MC4R associado ao aumento de risco para obesidade e aumento de IMC20. Esse SNP também pode estar associado à circunferência abdominal aumentada e aumento da ingestão energética total e, particularmente, gordura saturada. Entretanto, determinados SNPs no gene MC4R podem apresentar efeito pro12 – ABESO 54 – dezembro 2011 tetor contra obesidade, como a variante rs2229616 (Val103Ile) que está relacionada à diminuição do IMC, circunferência abdominal e hemoglobina glicada, paralelamente ao aumento de colesterol-HDL22 e diminuição em 18% do risco para desenvolver obesidade. 
Os polimorfismos no MC3R mais frequentemente estudados são Thr6Lys e Val81Ile, associados à obesidade e níveis aumentados de insulina. Além disso, portadores destas variantes apresentam menores taxas de oxidação lipídica e maiores taxas de oxidação de glicose em jejum, que podem resultar em uma maior dificuldade em reduzir o peso corporal.
Gene do Fator Neutrotrófico Derivado do Cérebro (BDNF)
 O fator neutrotrófico derivado do cérebro (Brain-derived neurotrophic factor, BDNF) consiste numa neurotrofina envolvida na proliferação, diferenciação e sobrevivência de neurônios do sistema nervoso central. O BDNF se liga ao seu receptor TrkB no hipotálamo, modulando o metabolismo energético e ingestão alimentar.
Estudos mostram que o BDNF está implicado na etiologia de determinados transtornos mentais e alterações comportamentais. Apesar de ainda controverso, alguns autores sugerem que o SNP rs6265 (Val66Met) esteja relacionado ao desenvolvimento de transtornos alimentares e obesidade, uma vez que acarretaria redução da secreção de BDNF em sua forma madura e ativa. Um estudo mostrou a associação positiva entre o rs6265 e obesidade em mulheres e crianças e IMC mais elevado em estudo recente do tipo GWA.
Xu et al. demonstrou que ratos com deficiência na sinalização do MC4R apresentam supressão da hiperfagia e ganho excessivo de peso por meio da infusão central de BDNF, sugerindo a propriedade anorexígena do BDNF.
A obesidade é um fenótipo complexo e multifatorial e a variação interindividual desses fenótipos resulta da ação e interação de múltiplos genes e fatores ambientais. As estratégias que têm sido utilizadas na pesquisa de variantes genéticas que predisponham à obesidade comum e a variações na quantidade e distribuição da gordura corporal, comparam grupos de indivíduos de acordo com algumas variáveis, que podem ser medidas antropométricas, medidas bioquímicas, achados de exames de imagem ou avaliação de gasto metabólico. É esperado que, no futuro, os testes genéticos possam rastrear a população para predizer o nível de risco individual para o desenvolvimento da doença.
REFERÊNCIAS
ASPECTOS GENÉTICOS DA OBESIDADE. Revista da Nutrição, 2004. Disponível em: http://www.scielo.br/pdf/rn/v17n3/21882.pdf. Acesso em: 09/03/2020.
GENÉTICA: Causa Comum da Obesidade. Abeso, 2011. Disponível em: http://www.abeso.org.br/pdf/revista54/genetica.pdf. Acesso: 09/03/2020.