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 NATUREZA|Vol 445|22 de Fevereiro de 2007 REVISÃO DA INSIGHT 
 
|doi:10.1038/nature05660 
Biologia dos melanócitos e pigmentação 
da pele 
Jennifer Y. Lin1,2 & David E. Fisher2 
Os melanócitos são células da pele fenotípicas mas histologicamente inconspícuas. São responsáveis pela 
pigmentação da pele e do pêlo, contribuindo assim para a aparência da pele e proporcionando proteção 
contra danos por radiação ultravioleta. Os mutantes da pigmentação em várias espécies são altamente 
informativos sobre as vias genéticas básicas e de desenvolvimento, e fornecem pistas importantes para os 
processos de fotoproteção, predisposição ao câncer e até mesmo a evolução humana. A pele é o local mais 
comum de câncer em humanos. A compreensão contínua das contribuições dos melanócitos para a biologia 
da pele irá, assim o esperamos, proporcionar novas oportunidades para a prevenção e tratamento de 
doenças de pele. 
Os melanócitos podem absorver a radiação ultravioleta (UVR) e 
sobreviver a um considerável stress genotóxico. A pele é a 
principal barreira para o ambiente externo e depende dos 
melanócitos para fornecer, entre outras coisas, fotoproteção e 
termorregulação, produzindo melanina. O grau de produção de 
pigmentos manifesta-se como "fototipo" de pele (cor da pele e 
facilidade de bronzeamento)1 e é o preditor mais útil do risco de 
câncer de pele humana na população em geral. 
As cores que vemos em penas, pêlos e pele são em grande parte 
determinadas por melanócitos. Além dos carotenóides e da 
hemoglobina, a melanina é o principal contribuinte para a 
pigmentação. Existem dois tipos principais de melanina - a 
fêomelanina vermelha/amarela e a eumelanina castanha/preto. Os 
grânulos contendo melanina são conhecidos como melanosomas 
e são exportados dos melanócitos para queratinócitos adjacentes, 
onde se encontra a maioria dos pigmentos. Como resultado, as 
diferenças de pigmentação podem surgir da variação no número, 
tamanho, composição e distribuição dos melanossomas, enquanto 
que o número de melanócitos normalmente permanece 
relativamente constante (Fig. 1a, b). 
As mutações que afectam a pigmentação foram identificadas em 
muitas espécies porque são facilmente reconhecíveis. Tais 
mutantes podem ser categorizados em quatro grupos: 
hipopigmentação e hiperpigmentação, com ou sem número 
alterado de melanócitos. Estas distinções fenotípicas deram a 
oportunidade de classificar facilmente os genes que afetam a 
linhagem melanócita, no que diz respeito à viabilidade ou 
diferenciação (ou ambos). Alguns destes mutantes funcionam de 
forma não-celular autônoma, revelando assim ainda mais as vias 
de comunicação celular de importância fisiológica. 
Colectivamente, a pigmentação ou a cor do revestimento mutantes 
tornaram-se um recurso inestimável para a análise da 
diferenciação dos melanócitos e como um modelo para os campos 
mais amplos do desenvolvimento de cristais neurais e genética dos 
mamíferos. 
Existem duas populações melanocitárias discretas nos folículos 
pilosos: as células estaminais melanocitárias e a sua descendência 
diferenciada, que residem em locais geograficamente distintos 
para compor uma unidade folicular estreitamente ligada à 
população de queratinócitos circundantes. As células estaminais 
dos melanócitos foliculares têm papéis importantes tanto na 
pigmentação capilar normal como no envelhecimento capilar, e 
defeitos genéticos específicos têm esclarecido ainda mais as 
propriedades de sobrevivência desta população celular. 
Esta revisão resume como a pigmentação é regulada a nível 
molecular e como a resposta de bronzeamento proporciona 
proteção contra danos e câncer de pele. Discutimos os recentes 
avanços no nosso conhecimento dos genes envolvidos nestes 
processos e como eles afetam a cor da pele e do cabelo. Também 
abordamos a origem do desenvolvimento dos melanócitos e como 
eles são mantidos pelas células-tronco melanoblastos, cuja 
eventual depleção pode contribuir para o envelhecimento do 
cabelo. Finalmente, detalhamos algumas questões que a 
investigação em biologia dos melanócitos espera abordar no 
futuro. 
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Células fenótipicas mas histologicamente pequenas.
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 REVISÃO DA INSIGHT NATUREZA|Vol 445|22 de Fevereiro de 2007 
Regulação da pigmentação 
Receptor de Melanocortina-1 
A contribuição dos melanócitos para a pigmentação é conservada 
através de muitas espécies. Em certas espécies como os peixes, a 
pigmentação é fornecida por outros tipos de células, conhecidos 
como xanthophores e iridiphores2 (Fig. 1c). Apesar da identificação 
de mais de 100 loci envolvidos na pigmentação dos vertebrados, o 
receptor de melanocortina-1 (MC1R) é consistentemente um locus 
representativo e determinante do fenótipo do pigmento3. O locus de 
extensão (Mc1re/e) foi identificado pela primeira vez em 
camundongos com base na cor alterada da pelagem4,5. Os mutantes 
recessivos têm pêlos amarelos ou feomelanóticos, enquanto os ratos 
do tipo selvagem têm pêlos eumelanóticos pretos/castanhos. Esta 
mutação tem sido conservada em animais pelados de mamutes a 
gatos e cães de hoje6 (Fig. 1d). Outros receptores da família das 
melanocortinas são encontrados em várias linhagens celulares - por 
exemplo, o MC4R é expresso no hipotálamo, onde modula o 
metabolismo energético7. 
O MC1R codifica um receptor com sete membranas, acoplado à 
proteína G. O MC1R ligado a agonistas ativa a adeniliclase, 
induzindo a produção cíclica de AMP8, o que leva à fosforilação dos 
membros da família de fatores de transcrição da proteína CREB 
(cAMP responsive-element-binding protein). A CREB, por sua vez, 
ativa transcrição de vários genes, incluindo aquele que codifica o 
fator de transcrição de microftalmia (MITF), o fator de transcrição 
que é fundamental para a expressão de numerosas enzimas 
pigmentares e fatores de diferenciação9 (Fig. 2). Os agonistas do 
MC1R humano incluem α - hormônio estimulante dos melanócitos 
(α-MSH) e hormônio adrenocorticotrópico (ACTH), e estes causam 
um aumento na produção de eumelanina através de níveis elevados 
de cAMP10,11. O gene agouti (Asip) codifica um antagonista do 
MC1R12, que é responsável pelo padrão de bandagem 
feomelanótica do pêlo de rato do tipo selvagem. Uma mutação 
inativadora (não agouti) neste locus é responsável pelo pêlo preto da 
linhagem C57BL6 do rato. Recentemente, foram relatadas 
evidências de uma associação entre um único polimorfismo 
nucleotídeo na região não traduzida de 3' da proteína agouti humana 
e cabelos escuros e olhos castanhos13. 
O papel do MC1R na pigmentação capilar é marcante. A região 
codificadora do MC1R humano é altamente polimórfica com pelo 
menos 30 variantes alélicas, a maioria das quais resulta em uma 
única substituição amino-ácida14. Algumas substituições, tais como 
R151C, R160W e D294H, estão associadas ao cabelo ruivo. O 
fenótipo 'ruivo' é definido não só pela cor do cabelo, mas também 
pela pele clara, incapacidade de bronzear e propensão para sardas. 
Estudos funcionais sugerem que essas variantes codificam mutantes 
hipomórficos que são incapazes de ligar ligand ou ativar adenylyl 
ciclase15,16. Assim, pode ser possível ter um efeito aditivo entre dois 
alelos variantes17. Duas mutações pontuais no segundo domínio 
transmembrana produziram receptores constitutivamente ativos com 
uma camada escura dominante resultante em ratos5, embora tais 
mutações de ganho de função ainda não tenham sido relatadas em 
humanos18. 
O rastreamento dos loci MC1R através de diferentes tipos de pele 
e regiões geográficaslevou a diferentes teorias sobre a evolução da 
pigmentação humana. Estudos epidemiológicos sugerem que a 
pigmentação está sob restrição funcional em África e que essa 
restrição se perdeu nas populações que deixaram o continente 
africano. Não está claro se o impulso para a seleção foi necessário 
pela produção de vitamina D induzida pela RUV sobre a proteção 
contra os danos do DNA causados pela RUV ou 
como resultado de um caminho crítico não descoberto14,18. O 
MC1R pode ser evolutivamente significativo por outras razões 
biológicas, como o aumento da analgesia κ-opioide, que foi 
recentemente ligada aos alelos variantes MC1R tanto em 
camundongos quanto em humanos19. Apesar da influência 
aparentemente forte do MC1R tanto na pigmentação capilar como 
cutânea, é evidente que outros factores também estão envolvidos no 
controlo da pigmentação cutânea, pois existem muitos indivíduos 
de pele clara mas de pêlo escuro nos quais é pouco provável que o 
MC1R, por si só, limite a pigmentação cutânea. 
Recentemente o SLC24A5, que codifica um trocador catiônico 
putativo, foi identificado como o homólogo humano de um gene 
zebrafish que causa o fenótipo 'dourado'20 (Fig. 1). Embora sua 
função não seja clara, é plausível que a química catiônica possa 
modular os processos de maturação melanosomal. Os humanos têm 
dois alelos primários SLC24A5, que diferem por uma única 
substituição amino-ácida. Em quase todos os africanos e asiáticos a 
substituição é a alanina, mas em 98% dos europeus o alelo codifica 
a trionina. A função da SLC24A5 na pigmentação humana continua 
por determinar, mas a correlação das suas variantes com as 
populações humanas é impressionante e sugere que é importante no 
controlo da pigmentação cutânea. 
Melanossomas e melanogênese 
A produção de melanina ocorre predominantemente numa estrutura 
tipo lisossoma conhecida como o melanosoma. A feomelanina e a 
eumelanina diferem não só na cor, mas também no tamanho, forma 
e embalagem dos seus grânulos21. 
Ambas as melaninas derivam de um caminho comum dependente 
da tirosina com o mesmo precursor, a tirosina. O passo obrigatório 
é a hidroxilação da tirosina à dopaquinona, da qual a l-DOPA 
também pode ser derivada22. A ausência ou disfunção grave da 
tirosinase e outras enzimas chave do pigmento (incluindo o gene 
P, o homólogo humano do locus de diluição do olho do rato, a 
proteína 1 relacionada à tirosinase, TRP1, e a proteína 
transportadora associada à membrana, MATP) resulta em 
oculocutane ous albinism (OCA1-4), que se apresenta com 
melanócitos intactos mas incapacidade de fazer pigmento (ver ref. 
23 para uma revisão). 
Da dopaquinona, os caminhos da eumelanina e da feomelanina 
divergem. Duas enzimas cruciais para a eumelanogênese são as 
proteínas TRP1 (também conhecidas como GP75 ou b-locus) e 
TRP2 (também conhecidas como dopachrome tautomerase, DCT). 
TRP1 e 2 compartilham 40-45% de identidade com a tirosinase e 
são marcadores úteis de diferenciação. A feomelanina é derivada 
da conjugação por cisteína ou glutationa contendo tiol. Como 
resultado, a feomelanina é mais fotolabílica e pode produzir, entre 
seus subprodutos, peróxido de hidrogênio, superóxido e radicais 
hidroxila, todos desencadeadores conhecidos de estresse 
oxidativo, que podem causar mais danos ao DNA. Os melanócitos 
individuais tipicamente sintetizam tanto as eumelaninas quanto as 
feomelaninas, sendo a razão das duas determinada por um 
equilíbrio de variáveis, incluindo a expressão enzimática 
 
 12 
Programa combinado de Harvard em Dermatologia, Massachusetts General Hospital, 55 Fruit Street, Boston, Massachusetts 02115, EUA. Programa de Melanoma e Departamento de 
Hematologia e Oncologia Pediátrica, Dana-Farber Cancer Institute, Children's Hospital Boston, 44 Binney Street, Boston, Massachusetts 02115, EUA. 
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como surgir o ALBINISMO
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 NATUREZA|Vol 445|22 de Fevereiro de 2007 REVISÃO DA INSIGHT 
pigmentar e a disponibilidade de agentes redutores contendo 
tirosina e sulfidrila na célula22. 
A melanina é embalada e entregue a queratinócitos por 
melanossomas. A formação, maturação e tráfico de melanosomas 
é crucial para a pigmentação, e defeitos neste processo levam a 
desordens despigmentadas e diluidoras como a Síndrome de 
Hermansky-Pudlak (HPS) e a Síndrome de Chediak-Higashi 
(CHS)24. No lado dos queratinócitos, o receptor-2 ativado por 
protease (PAR2), um receptor de sete membranas em 
queratinócitos, tem um papel central na transferência de 
melanossomos25. Uma vez nos queratinócitos, os melanosomas 
são distribuídos e, em resposta à RUV, posicionados 
estrategicamente sobre o lado "exposto ao sol" dos núcleos para 
formar estruturas semelhantes a capas que se assemelham a 
guarda-chuvas. 
Figura 1 | Pigmentação vertebrada. a, hematoxilina e eosina da pele 
humana normal. As células da camada superior da epiderme 
(queratinócitos) contêm grandes núcleos, que apresentam uma 
coloração azul, e a derme parece rosa como resultado da 
coloração da sua abundante proteína, colagénio 
(músculos e fibras nervosas também podem manchar de rosa). Os 
melanócitos normais (setas) têm núcleos menores e citoplasma 
discreto em comparação com os queratinócitos circundantes. Os 
melanócitos estão tipicamente localizados na camada basal da 
epiderme, na junção com a derme. As diferenças na pigmentação 
humana reflectem variações no número de melanossomas nos 
queratinócitos e diferentes fenótipos de grânulos de melanina 
(dependendo da razão eumelanina/fheomelanina) em vez de 
variação no número de melanócitos. (Imagem cortesia de S. R. 
Granter, Brigham and Women's Hospital, Massachusetts.) b, 
Immunohistochemical analysis of the same human tissue as shown 
in a identify melanocytes by using the immunohistochemical marker 
D5, which stains the MITF transcription factor located in their 
nuclei (Imagem cortesia de S. R. Granter.) 
c, os peixes vermelhos Medaka são valiosos nos estudos de 
pigmentação. O tipo selvagem, B/B, é o mais baixo dos dois. 
Comparado com este, b/b (topo), que é criado pela sua cor dourada, 
carece de melanina, excepto nos olhos. O locus b é altamente 
homólogo ao locus para o albinismo oculocutâneo 4 (OCA-4) em 
humanos, MATP ou AIM1. O MATP parece estar envolvido na 
diferenciação dos melanócitos e na formação de melanossomas. 
(Imagem reimpressa, com permissão, da ref. 82.) d, A pigmentação 
amarela em labradores dourados é recessivamente herdada e resulta 
de uma substituição amino-ácida em Mc1r que produz um códon de 
parada prematura6. A mesma pigmentação pode ser vista em ratos 
(Mc1re/e), cavalos e gatos com variantes hipomórficas do Mc1r. 
(Imagem cortesia da Terra Nova.) e, Animais pelados como ratos não 
possuem melanócitos epidérmicos (exceto em locais sem pêlos como 
orelha, nariz e patas). f, Ursos polares têm pêlos ocos não 
pigmentados para se misturarem com o ambiente, mas, ao contrário 
de outros animais pelados, têm uma alta densidade de melanócitos 
epidérmicos, que ajudam na retenção de calor e produzem pele preta 
mais notável em áreas sem pêlos. (Imagem cortesia de First People). 
 
 
 
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 REVISÃO DA INSIGHT NATUREZA|Vol 445|22 de Fevereiro de 2007 
Melanócitos e respostas fisiológicas 
Pigmentação induzida por ultravioletas 
O exemplo mais comum de pigmentação adquirida é o 
bronzeamento. A olho nu, os efeitos da RUV são marcados por 
"queimadura solar" e/ou "bronzeado solar". A sensibilidade ao 
sol é o grau de inflamação cutânea (eritema) e pigmentação que 
resulta da exposição à RUV, que pode manifestar-se 
clinicamente de várias formas. Mesmo em baixas doses de RUV,os danos no DNA podem ocorrer antes que haja qualquer 
evidência de mudança na pele26. 
A resposta bronzeadora é um dos exemplos mais marcantes de 
adaptação ambiental em humanos. É bem conhecido que α-MSH 
aumenta o escurecimento da pele em humanos, fenômeno 
tradicionalmente observado em pacientes com insuficiência 
adrenal, cujas glândulas pituitárias produzem excessos 
compensatórios. A pro-opiomelanocortina (POMC) é o precursor 
tanto do α-MSH como do ACTH, assim como de outros peptídeos 
bioativos, incluindo β-endorphin. Embora originalmente 
identificada na hipófise, sabe-se agora que a produção de POMC 
ocorre também na pele e no folículo piloso27,28. Após sua 
produção de POMC, α-MSH é secretada tanto por queratinócitos 
como por melanócitos29. Em humanos, mutações em POMC 
resultam em um fenótipo ruivo (como o dos alelos MC1R), assim 
como anormalidades metabólicas como insuficiência adrenal e 
obesidade30. 
Há evidências de que os danos no DNA em si podem ser 
importantes para o desencadeamento da produção de pigmentos. 
UVR - tipicamente UVB (comprimentos de onda de 290-320 nm) 
- induz a quebra da timidina no DNA e a assinatura mais comum 
é a formação de dímeros ciclobutanos. O tratamento com T4 
endonuclease V, uma enzima conhecida por mediar a primeira 
etapa e limitadora de taxa na reparação dos dímeros de timidina, 
melhora a resposta de bronzeamento em melanócitos irradiados 
por UV in vitro31. A aplicação tópica de pequenos fragmentos de 
DNA como os dinucleotídeos da timina (pTpT) foi pioneira por 
Gilchrest e colegas, e demonstrou induzir a upregulação da 
tirosinase e o aumento da pigmentação31. O mecanismo 
molecular pode estar ligado ao p53, p21 ou PCNA (antígeno 
nuclear celular proliferante), cujos níveis são aumentados após a 
exposição ao pTpT em um período de tempo semelhante ao 
observado após a irradiação UV32. p38 foi sugerido que a cinase 
ativada por estresse participe da UVR- 
pigmentação relacionada por fosforilização do fator de transcrição 
upstream (USF-1), um fator básico de transcrição de leucina helix-
loop-helix que pode se ligar ao promotor de tirosina. Em 
melanócitos derivados de ratos Usf-1-/-, foi observada uma 
activação UV defeituosa dos promotores POMC e MC1R33. α-
MSH também demonstrou activar in vitro a proteína quinase 
mitogenactiva p3834. Outras vias implicadas incluem as que 
envolvem endotelina-1, β-fibroblast fator de crescimento (β-
FGF), óxido nítrico, p-locus e fator de células-tronco (SCF)35. 
Processos fisiológicos separados - como a irradiação de raios X e 
agentes quimioterápicos prejudiciais ao DNA - também podem 
estimular uma resposta de bronzeamento, o que potencialmente 
envolve vias que se sobrepõem à resposta aos raios UV36. 
 
WS1,3 
 
 
WS4 
 
Figura 2 | O promotor do MITF. O promotor MITF é 
regulado em parte pelos factores de transcrição PAX3, 
SOX10, LEF-1/TCF e CREB durante o desenvolvimento 
dos melanócitos. Em humanos, as mutações que afectam a 
via MITF levam a defeitos pigmentares e auditivos que 
são conhecidos colectivamente como síndrome de 
Waardenburg (cujos fenótipos são destacados em caixas 
amarelas). As características principais são representadas 
pela síndrome de Waardenburg 2a (WS2a), que resulta 
das mutações do MITF. As pessoas com WS1 têm 
deformidades craniofaciais e aquelas com WS3 podem ter 
deformidades nos membros. Estas são devidas a 
diferentes mutações em PAX3, um fator de transcrição 
associado à neural, importante para várias linhagens. O 
WS4 tem a característica adicional da síndrome de 
Hirchsprung (megacólon) devido à inervação entérica 
deficiente. As mutações na SOX10, endotelina 3 (ET3) e 
seu receptor, EDNRB, foram todas implicadas no WS4 e 
estão relacionadas ao MITF pelos caminhos ilustrados. O 
LEF/TCF está a jusante da via WNT/βcatenin, um 
regulador chave do desenvolvimento de melanócitos. A 
transcrição do MITF é modificada por pelo menos duas 
outras vias de sinalização receptoras, as do MC1R e do c-
Kit, um receptor de tirosina quinase. Os alelos 
hipomórficos/variantes de MC1R levam ao aumento das 
proporções de feomelanina/eumelanina, causando cabelos 
loiros/vermelhos e pele clara. A sinalização do SCF/c-Kit 
modifica a MITF pós-tradução através da fosforilação do 
Ser 73 pela via da proteína cinase ativada por mitógeno 
(Ras/Raf/MEK/ERK), e do Ser 409 pela via da proteína 
cinase ribossômica S6 de 90 kDa 
(p90RSK), alterando assim a estabilidade 
da MITF e o recrutamento de p300 (não 
mostrado). As mutações do kit c são encontradas no piebaldismo humano, que 
apresenta perda extensa de melanócitos na pele e também tem sido associada à 
surdez neurossensorial, sugerindo que o piebaldismo e o WS estão no mesmo 
espectro 
Promotor de distúrbios do MITF. PKA, proteína kinase A. 
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 NATUREZA|Vol 445|22 de Fevereiro de 2007 REVISÃO DA INSIGHT 
A incapacidade de bronzear destaca várias características 
genéticas que podem ser instrutivas no que diz respeito à resposta da 
pigmentação UV. As variantes do MC1R, que produzem um receptor 
com um funcionamento fraco, quer através da diminuição da ligação 
ligand ou da diminuição da activação da adenylyl ciclase, 
apresentam uma relativa incapacidade para o bronzeado (por 
exemplo, as cabeças vermelhas não se podem bronzear). Tais 
indivíduos tendem a sardas mas não produzem um pigmento 
uniforme e protector. Também são propensos a queimaduras solares, 
embora os gatilhos para este processo permaneçam pouco claros. As 
"células queimaduras solares" - queratinócitos em que a apoptose é 
desencadeada pela RUV - tem sido demonstrado por Brash e colegas 
para exigir p53 para a sua formação37, identificando assim um papel 
fundamental para p53 na modulação de uma resposta fisiológica a 
uma exposição ambiental comum (RUV), e implicando p53 como 
um "guardião do tecido"38. 
Mais informações sobre a resposta do curtimento UV foi obtida 
recentemente através do uso do rato transgénico K14-SCF10. 
Utilizando este fundo transgénico, foram obtidos ratos de pele clara 
(Mc1re/e) contendo melanócitos epidérmicos, que se verificou 
serem agudamente sensíveis aos raios UVR. A RUV foi observada 
para desencadear um aumento de mais de 30 vezes na indução de 
POMC/α-MSH em queratinócitos de ratos e humanos, sugerindo que 
os queratinócitos podem ter um papel importante na 'percepção' da 
RUV e depois sintetizar e secretar α-MSH. O MC1R mutante foi, 
não surpreendentemente, visto a abalar qualquer resposta de 
bronzeamento detectável. No entanto, uma estratégia de salvamento 
de forskolin topicamente entregue foi usada para contornar a 
mutação Mc1r e ativar diretamente a adenylyl ciclase, e foi 
observada para induzir escurecimento profundo da pele em ratos 
geneticamente de pele clara10. O padrão de pigmentação induzida 
exibiu características histológicas normais, tais como 'limitação' 
nuclear em queratinócitos, e produziu proteção significativa contra a 
formação de células queimadas pelo sol, formação de dímeros de 
pirimidina e cânceres de pele após a exposição aos raios UVR10. 
Estes resultados sugerem que a maquinaria de pigmentação escura 
permanece disponível se devidamente estimulada, e estudos em 
curso estão examinando se este é o caso em humanos. 
Resposta à RVU e o risco de câncer de pele 
Como é que a pigmentação protege a pele? Embora se presuma que 
isso envolva uma proteção direta pela melanina, nosso entendimento 
do processo está longe de estar completo. É evidente que a 
pigmentação da pele, assim como a capacidade de bronzear, diminui 
o risco de câncer de pele1. Quando o efeito protetor da melanina foi 
calculado usando medidas de dose mínima eritematosa, a proteção 
para mesmo os indivíduos de pele escura não é mais do que 10-15 
vezes maior do que a observada na ausência de melanina 
(presumivelmentesignificando um fator de proteção solar 
relativamente fraco, FPS (Caixa 1)). Mas o fator de proteção em 
termos de risco de câncer de pele é de 500-1.000 (refs 39, 40), 
indicando que a pele altamente pigmentada está profundamente 
protegida contra a carcinogênese. Esta discrepância, embora sujeita 
a numerosas advertências, incluindo estimativas de quantificação e 
substitutos de pontos finais, sugere que os mecanismos de proteção 
do pigmento podem variar para diferentes pontos finais, tais como 
queimaduras solares e câncer de pele. 
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 REVISÃO DA INSIGHT NATUREZA|Vol 445|22 de Fevereiro de 2007 
Uma possível explicação para a alta proteção contra o câncer 
proporcionada pela pigmentação escura pode envolver 
mecanismo(s) de risco aumentado associado aos pigmentos 
loiros/vermelhos. As variantes do MC1R demonstraram conferir um 
risco aumentado de melanoma e cancros cutâneos não melanoma, 
independentemente do pigmento cutâneo (incluindo o fenótipo de 
cabelo ruivo)41,42. A feomelanina pode funcionar como um 
fotossensibilizador capaz de gerar espécies reativas de oxigênio após 
a irradiação UV43 e tem sido associada a maiores taxas de células 
TUNEL (TdT-mediated dUTP nick end labelling)-positivas 
(apoptóticas) após a irradiação UV44. Assim, o aumento da 
produção de feomelanina pode ser um fator de risco para o 
melanoma, embora o mecanismo preciso subjacente a este processo 
ainda não tenha sido totalmente 
elucidado para garantir que não é apenas um marcador de risco de 
melanoma, mas que está directamente envolvido na carcinogénese. 
Deve-se também notar que se e como os protetores solares 
protegem contra o câncer é uma questão complexa e controversa 
(Caixa 1). 
Desenvolvimento de melanócitos 
O caminho migratório do melanoblast 
O desenvolvimento de melanócitos a partir de seu precursor, as 
células de crista neural, destaca as propriedades únicas deste tipo 
de célula. As células de cristais neurais são células pluripotentes 
que surgem do ponto mais dorsal do tubo neural entre o ectoderme 
de superfície e a placa neural. Além dos melanócitos, as células de 
crista neural dão origem a neurônios e células gliais, medula 
adrenal, células cardíacas e tecido craniofacial (veja a ref. 45 para 
uma revisão). Os melanoblastos, os precursores dos melanócitos, 
migram, proliferam e diferenciam-se a caminho dos seus destinos 
eventuais na epiderme basal e nos folículos pilosos, embora a 
distribuição precisa dos melanócitos varie entre as espécies (Fig. 
1e, f). 
Caixa 1 | Perguntas sobre os benefícios dos protectores solares 
Muitas pessoas usam protetores solares para 
se protegerem e aos seus filhos contra os 
efeitos mais letais da RUV. Inquietantemente, 
os dados até agora não demonstraram que o 
uso de protector solar protege contra o 
melanoma, a forma mais mortal de cancro da 
pele (ver página 851). Isso e as controvérsias 
associadas produziram respostas que vão 
desde uma profunda curiosidade 
epidemiológica até uma ação judicial de 
classe recentemente movida contra a 
indústria de protetores solares83. 
Os protectores solares são definidos de 
acordo com o "factor de protecção solar" 
(FPS), que é medido através do cálculo da 
dose mínima de UVR necessária para causar 
vermelhidão confluente às 24 h após a 
exposição na pele protegida, em comparação 
com a pele desprotegida. Actualmente, a 
medição do FPS baseia-se principalmente na 
protecção contra a radiação UVB 
(comprimentos de onda de 290-320 nm), 
embora os protectores solares mais recentes 
possam também proteger a radiação UVA 
(comprimentos de onda de 320-400 nm). Os 
UVB podem causar danos no DNA, e há 
evidências crescentes de que os UVA também 
podem ter efeitos carcinogênicos84. Outra 
questão levantada é se o filtro solar inibe a 
produção de vitamina D85. No entanto, há 
poucas evidências que sugiram que o filtro 
solar impede a produção adequada de 
vitamina D86, ou que níveis baixos de 
vitamina D estão associados ao aumento do 
risco de melanoma87. 
Para cânceres de pele derivados de 
queratinócitos, como o carcinoma escamoso 
de células, a associação entre a RUV e a 
carcinogênese foi claramente 
estabelecida37,88. De forma correspondente, 
os protetores solares, quando aplicados 
corretamente, são eficazes para reduzir a 
incidência de células escamosas. 
carcinoma e sua lesão precursora, queratose 
actínica89. As taxas de carcinoma basocelular, o 
câncer de pele mais comum, não são tão 
diretamente afetadas pelo uso de protetores 
solares90. Ambos os tipos de tumor podem ser 
removidos cirurgicamente e, embora raramente 
se metástase, podem causar morbidade 
significativa e mortalidade ocasional. 
Há ainda menos provas convincentes de 
proteção solar no melanoma. Um estudo 
randomizado e controlado demonstrou a 
diminuição do número de naevi (toupeiras) 
em crianças usando protetor solar91. O 
número de naevi presentes durante a infância 
é um preditor de melanoma92, embora 
apenas uma pequena minoria de melanomas 
tenha aparecido dentro do naevi93,94. Na 
melhor das hipóteses, a contagem de naevi 
serve como uma medida indireta. Entretanto, 
os resultados de vários grandes estudos 
sugerem que o uso do suscreen está associado 
a um aumento do risco de melanoma95,96. As 
ressalvas a essa conclusão incluem potencial 
viés de seleção (pacientes de maior risco que 
queimam facilmente têm maior probabilidade 
de usar protetor solar), questões de uso 
adequado do protetor solar e não levar em 
conta as mudanças que ocorreram na 
formulação do protetor solar desde que os 
estudos foram realizados, incluindo maior 
proteção UVB e maior proteção UVA. Esta 
controvérsia provocou grandes 
metanálises97,98, que não sugeriram aumento 
do risco de melanoma com o uso de protetor 
solar, mas também não demonstraram 
nenhum efeito protetor solar contra o 
melanoma. 
É mecanicamente plausível que o protector 
solar possa não proteger contra o melanoma? 
Em 
um nível simplista, se a capacidade de se 
bronzear facilmente 
se correlaciona com a diminuição do risco de 
melanoma, então os protetores solares podem 
converter indivíduos de fácil bronzeamento de 
baixo risco (bronzeado escuro) em indivíduos 
de alto risco (não sabemos se é a capacidade 
de bronzear ou realmente estar bronzeado 
que confere verdadeira proteção). Uma 
característica notável do risco de melanoma é 
a identificação do MC1R como um gene de 
fator de risco de melanoma, 
independentemente da exposição UVR41,99. Os 
pigmentos loiros/vermelhos de feomelanina 
têm sido sugeridos para melhorar os danos 
intrínsecos de DNA nas células, 
particularmente em resposta à UVR42.100. 
Embora esta observação requeira um estudo 
epidemiológico mais sistemático, é possível 
que a feomelanina seja fracamente 
carcinogénica e contribua efectivamente para 
a formação do melanoma. 
Não podemos assumir que os protectores 
solares protegem contra o melanoma de 
forma análoga à sua protecção contra as 
queimaduras solares (o que é demonstrado 
por "pontos perdidos" durante a aplicação). 
Ainda é possível que a cinética da 
queimadura solar, carcinoma espinocelular e 
formação de melanoma sejam tão diferentes 
que a proteção solar contra o melanoma 
requer um acompanhamento mais longo do 
que os estudos até agora relatados. Dosagem 
alternativa/aplicações de protetores solares 
podem oferecer proteção diferente contra 
estes pontos terminais. É importante notar 
que os dados até agora não sugerem que os 
protetores solares sejam abandonados. Pelo 
contrário, a proteção contra queimaduras 
solares e carcinoma de células escamosas é 
importante. Mas a proteção contra o 
melanoma é mais complexa e uma estratégia 
alternativa de prevenção por enquanto é 
ficar fora do sol. 
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Destacar849 
 NATUREZA|Vol 445|22 de Fevereiro de 2007 REVISÃO DA INSIGHT 
O desenvolvimento de melanócitos tem sido bem caracterizado 
em várias espécies, incluindo o embrião de rato. A visualização de 
melanoblastos em camundongos tem sido conseguida usando um 
transgene lacZ no promotor Trp2 desenvolvido por Jackson e 
colegas46 (Fig. 3). Em camundongos, os melanoblastos 
diferenciam-se das células pluripotentes de crista neural no dia 
embrionário (E)8,5, migrando ao longo da via dorsolateral e 
eventualmente mergulhando ventralmente através da derme. Os 
defeitos na migração dos melanócitos normalmente aparecem de 
forma mais proeminente na superfície ventral como 'manchas 
brancas', já que esta está na maior distância (zona da bacia 
hidrográfica) do dorso. Por E14,5 em ratos, os melanócitos saem 
da derme sobreposta e povoam a epiderme e os folículos pilosos 
em desenvolvimento. Os melanócitos também atingem o coróide 
da parte posterior do olho, a íris, as leptomeninges e a estria 
vascularis da cóclea (ouvido interno). 
 
850 
 REVISÃO DA INSIGHT NATUREZA|Vol 445|22 de Fevereiro de 2007 
Vários caminhos de sinalização e factores de transcrição 
regulam a migração dos melanócitos. Estas proteínas e vias 
fornecem e integram sinais espaciais e temporais para criar o 
ambiente adequado para o desenvolvimento e migração normais. 
Mutações nos genes que afetam este processo produzem 
hipopigmentação que surge da falta de melanócitos e não da falta 
de pigmento nos melanócitos viáveis, como ocorre no albinismo. 
Os principais genes nesta via de desenvolvimento incluem PAX3 
(paired-box 3), SOX10 (região Y (SRY)-box 10), MITF, 
endotelina 3 e receptor de endotelina B (EDNRB). A perturbação 
destes genes levou a uma compreensão mais clara de certos 
distúrbios hereditários da pigmentação humana, especificamente 
a Síndrome de Waardenburg (WS), que é caracterizada por 
defeitos auditivos e pigmentares. A síndrome de Tietz altamente 
relacionada tem um fenótipo semelhante, mas está associada a 
mutações dominantnegativas no MITF. Dadas as relações 
moleculares e fenotípicas definidas entre os genes responsáveis 
por estas síndromes, elas representam uma árvore epistatica de 
fatores regulatórios melanocíticos em interação47 (Fig. 2). 
Fator de transcrição da microftalmia 
O fenótipo central da Síndrome de Waardenburg é visto no WS 
tipo 2 e é caracterizado por forelock branco congénito, cor da íris 
assimétrica (heterocromia irides) e surdez neurossensorial, tudo 
resultante da migração de melanócitos perturbada. Um 
subconjunto de pacientes WS tipo 2 (WS2a) tem mutações 
heterozigóticas na linha germinal no MITF. Mitf foi originalmente 
descrito como um mutante da cor da pelagem de um rato há mais 
de 60 anos. Os ratos homozigotos mutantes têm olhos pequenos, 
pêlo branco e surdez. Isto é representativo das linhagens celulares 
afetadas, que incluem células epiteliais de pigmento retinal (RPE) 
(mutações Mitf resultam em microftalmia), osteoclastos 
(osteopetrose é vista com certos alelos mutantes em homozigotos) 
e mastócitos (para os quais a mutação causa disfunção grave)48. 
Numerosas mutações Mitf foram identificadas em camundongos, 
assim como em outras espécies, e forneceram uma visão 
considerável deste locus gênico e de seu papel central no 
desenvolvimento de melanócitos48. 
 O MITF é um membro da família Myc relacionada com os 
fatores de transcrição da hélice leucina (bHLH-Zip) e é 
conservada essencialmente em todas as espécies de 
vertebrados48. Como outros fatores bHLH-Zip, ele se liga à 
seqüência de caixa E canônica (CA[T/C]GTG)48. A subfamília 
MiT dos fatores bHLH-Zip inclui MITF, TFEB, TFE3 e TFEC48. 
Estes factores MiT homodimerizam e heterodimerizam em todas 
as combinações, embora a expressão restrita dos tecidos limite a 
disponibilidade de diferentes combinações de parceiros em 
contextos específicos. Nos melanócitos, apenas o MITF parece ser 
o membro crítico da família, enquanto o MITF e o TFE3 
heterodimerizam e exibem redundância funcional nos 
osteoclastos49. Três fatores MiT, incluindo o MITF, também 
foram identificados como oncogenes humanos e encontrados 
envolvidos em múltiplas malignidades, incluindo melanoma50 
(ver página 851). 
A via WNT/β-catenin-signalling é também essencial para a 
indução de cristais neurais e desenvolvimento de melanócitos. 
Ratos sem Wnt1 e Wnt3a do tipo selvagem têm defeitos de 
pigmentação51. WNT1 e WNT3A desencadeiam uma via 
canónica que resulta na transcrição induzida por β-catenin na 
TCF/LEF (factor de célula T/factor de realce de linfócitos) 
elementos promotores/reforçadores (Fig. 2). Foram identificados 
vários alvos de TCF/LEF, incluindo Myc e ciclina D1 em não 
melanócitos, e MITF, TRP2 e SOX10 em melanócitos e células 
de melanoma (ver ref. 52 para uma revisão). A superexpressão de 
β-catenin em zebrafish promove a formação de melanoblastos e 
reduz a formação de neurónios e glia53. 
O Melanocyte homing para a epiderme e folículos pilosos c-Kit é 
um receptor de tirosinse kinase envolvido na expansão, 
sobrevivência e migração de melanoblastos54. A ativação do c-
Kit pelo Kit-ligand (KitL, também conhecido como fator aço ou 
SCF) leva à ativação de Ras e à sinalização canônica múltipla, 
bem como à modificação pós-tradução do MITF55 (Fig. 2). c-Kit, 
SCF e SNAI2 (também conhecido como SLUG) mutações foram 
todas identificadas no piebaldismo humano, um distúrbio 
despigmentar ventral autossômico dominante56,57. O piebaldismo 
é caracterizado pelo forelock branco mas, ao contrário do WS, não 
é acompanhado pela surdez e, mais comumente, resulta em áreas 
brancas, despigmentadas (sem melanócitos) de 
Figura 3 | Melanoblastos 
etiquetados em embriões de 
rato DCT-lacZ. Os 
melanoblastos e 
melanócitos de 
camundongos transgénicos 
DCT-lacZ (azul) são 
rotulados como 
melanoblastos. No E11.5, os 
melanoblastos etiquetados 
podem ser vistos em alta 
densidade flanqueando o 
tubo neural (asterisco 
branco) e na região cervical 
(asterisco amarelo). Após a 
migração dorsolateral, os 
melanoblastos começam a 
migrar ventralmente. 
(Imagem reimpressa, com 
permissão, a partir da ref. 
46). 
envolvimento da pele e não do cabelo. No entanto, tem havido 
relatos de um portador de mutação c-Kit com surdez 
neurossensorial e sem alterações cutâneas pigmentares, sugerindo 
uma potencial síndrome de sobreposição entre piebaldismo e 
WS58. 
A disponibilidade do SCF tem um papel crucial em permitir a 
sobrevivência dos melanoblastos e promover a proliferação, tanto 
inicialmente na via de migração dorsolateral como posteriormente a 
partir do mesênquima dérmico para colonizar os folículos e 
epiderme capilar46,59,60. A expressão do Scf transgênico sob um 
promotor de queratina (K14), é suficiente para suportar a localização 
de melanócitos na epiderme em animais peludos, como ratos, que de 
outra forma teriam poucos melanócitos epidérmicos em regiões 
portadoras de pêlos46 (Fig. 1e, f). O uso de mesilato de imatinibe 
(também conhecido como STI 571 ou Gleevec), um potente inibidor 
da BCRABL tirosina quinase que também inibe a c-Kit tirosina 
quinase, pode resultar em perda de pigmento (perda de melanócitos) 
na pele61. 
SLUG codifica um factor de transcrição de zinco associado ao 
piebaldismo. Observou-se pela primeira vez em ratos que as 
mutações Slug causaram um fenótipo muito semelhante ao 
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 NATUREZA|Vol 445|22 de Fevereiro de 2007 REVISÃO DA INSIGHT 
piebaldismo com anemia, infertilidade e forelock branco e 
despigmentação do tronco ventral, cauda e pés62. Foi verificado que 
humanos com piebaldismo sem mutações de c-Kit tinham deleções 
heterozigóticas abrangendo a região codificadora SLUG63. Além 
disso, a mutação SLUG também foi relatada no WS2, e ummecanismo proposto para responder por esses efeitos envolve a 
ligação do MITF ao promotor do SLUG63. O SLUG parece ser 
necessário para a migração e/ou sobrevivência do melanoblast62. 
Em um modelo de melanoma de rato, a inibição do SLUG por 
pequenos RNA interferentes (siRNA) suprime a propensão 
metastática, potencialmente ligando o SLUG tanto à migração 
quanto aos comportamentos relacionados à metástase64. 
Além do c-Kit/SCF, outros mecanismos estão provavelmente 
envolvidos nos últimos passos da migração dos melanócitos da 
derme para a epiderme. Estes incluem as endotelinas 1 e 3, o factor 
de crescimento dos hepatócitos (HGF) e o FGF65 básico. Evidências 
da influência do HGF na localização dos melanócitos foram obtidas 
por Merlino e colegas, que descobriram melanose extensiva em 
diversos locais em ratos transgênicos expressando HGF movidos 
pelo promotor metalotiônico66. Este modelo tem sido 
particularmente interessante devido à sua formação de melanoma de 
alta penetração após doses neonatais únicas de UVR67. Os cadherins 
também estão implicados: à medida que os melanoblastos dérmicos 
se movem através da membrana do porão, eles expressam E-
cadherina, que é então desregulada e substituída por P-cadherina 
durante a migração para os folículos capilares68. Em ratos, uma tela 
de fenótipos dominantes de Barsh e colegas identificou duas novas 
classes de mutantes com pele escura (Dsk)69. O primeiro grupo 
continha mutações ativadoras em proteínas G, Gna11 e Gnaq, 
produzindo excesso de melanoblastos na derme, embora o número 
correto tenha atingido a epiderme e os folículos pilosos70. As 
mutações Dsk foram capazes de resgatar defeitos pigmentares da 
perda de PAX3 e c-Kit, mas não o fizeram em ratos Ednrb-/-71, 
sugerindo uma amplificação celular autônoma da sinalização 
endotelial normal através da qual as subunidades Gq mutantes 
causam um número excessivo de melanoblastos precoces. 
Melanoblast sobrevivência 
A expressão MITF é ativada precocemente durante a transição de 
células pluripotentes de crista neural para melanoblastos e é 
necessária para a sobrevivência dos melanoblastos migratin g 
melanoblastos48. A deficiência completa de MITF resulta na 
ausência de melanócitos, sugerindo que o MITF é essencial para a 
sobrevivência da linhagem, para a proliferação ou para prevenir a 
transdiferenciação para outras linhagens de cristais neurais (como a 
glia e os neurônios). Evidências de que o MITF permanece vital para 
a sobrevivência dos melanócitos ao longo da vida de um organismo 
vêm do alelo mutante hipomórfico Mitfvit, que exibe 
desenvolvimento quase normal de melanócitos, mas acelerou o 
envelhecimento dependente da cor da pelagem devido à perda de 
melanócitos pós-natais72. 
Bcl-2 (leucemia de células B/lymphoma 2), um alvo 
transcripcional do MITF73 e conhecido inibidor da apoptose, 
também é necessário para a viabilidade dos melanócitos74. A 
quinase 2 dependente da ciclina (Cdk2), um regulador do ciclo 
celular, é outro alvo do MITF75. Foi demonstrado que as células 
melanoma requerem a expressão de Cdk2 para manter seu ciclo 
celular e viabilidade75. Entretanto, as interações do MITF com Bcl-
2 e Cdk2 não explicam completamente a necessidade dos 
melanócitos para que o MITF permaneça viável durante o 
desenvolvimento, porque o fenótipo homozigoto Mitf-null é mais 
severo do que qualquer um dos nocaute únicos, e a expressão de 
qualquer um dos genes nas células do melanoma Mitf-knockeddown 
só resgata parcialmente a viabilidade75,76. 
O receptor de citocinas c-Met foi recentemente descoberto como 
sendo outro alvo transcripcional direto do MITF76. Muitos alvos 
adicionais do MITF foram identificados, incluindo os inibidores 
CDK p16INK4a e p21/Cip1 (ver ref. 9 para uma revisão). Juntos, 
eles provavelmente contribuem para as atividades duplas do MITF 
em relação à diferenciação melanocítica e 
sobrevivência/proliferação, e alguns podem servir como alvos de 
drogas de substituição para a via oncogênica do MITF. A função da 
sobrevivência mediada pelo MITF deve ser distinguida dos 
a Tipo selvagem b Bcl-2-/- Figura 4 | DCT-lacZ melanoblastos em 
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852 
 REVISÃO DA INSIGHT NATUREZA|Vol 445|22 de Fevereiro de 2007 
marcadores de diferenciação, pois acredita-se que o MITF regula 
coordenadamente a expressão dos genes dos pigmentos, embora 
provavelmente em conjunto com outros factores dependentes do 
contexto. Além da tirosinase, TRP1 e TRP2, os pigmentos alvos do 
MITF nos melanócitos incluem a prata (PMEL17, também 
conhecida como gp100, que codifica o epitópo 
melanomadiagnóstico HMB45), melan-A (também conhecida como 
MART1), melastatina (TRPM1) e AIM1 (albinismo oculocutâneo 
4)9. 
Células-tronco de melanócitos e cabelo grisalho 
Os melanócitos do folículo piloso são responsáveis pelo pigmento 
capilar. O ciclo de vida dos melanócitos do folículo piloso está 
intimamente ligado ao do resto do folículo piloso, que normalmente 
está em crescimento (anágeno), mas move-se através de um breve 
período de regressão (catágeno) e finalmente entra numa fase de 
repouso (telógeno) na qual o cabelo é libertado e o ciclo pode 
começar de novo (ver página 834). Existem células estaminais 
epidérmicas multipotentes na região do bojo (no fundo da porção 
permanente do folículo, logo abaixo da glândula sebácea)77 (Fig. 4). 
É também aqui que residem as células estaminais melanócitas. Estas 
são responsáveis pela restauração do pool de melanócitos 
diferenciados ao bulbo capilar, onde o pigmento é incorporado 
enquanto novos cabelos estão sendo sintetizados46 (Fig. 3). As 
principais características que satisfazem a definição de "estaminais" 
incluem ciclo lento, automanutenção, imaturidade e competência 
para regenerar a descendência quando adequadamente estimulada78. 
Validação independente de que o nicho de células-tronco de 
melanócitos reside nos folículos pilosos, vindo de pacientes com 
vitiligo (ausência de melanócitos epidérmicos) resultantes do 
tratamento imunossupressor, nos quais a repigmentação é 
claramente iniciada de forma radial a partir dos folículos pilosos. 
O rato transgénico Dct-lacZ46 tem ajudado os investigadores a 
identificar a população melanoblástica na região do bojo (Fig. 3). A 
potência deste sistema foi ilustrada pela análise de vários modelos 
de camundongos que ganham cabelos78. Os ratos Bcl-2-/- nascem 
com pigmento normal, mas tornam-se cinzentos no segundo ciclo 
folicular do pêlo74. Ao nascer, os ratos Bcl-2-/- apresentam 
morfologia e diferenciação melanócitos normais, embora tenha sido 
sugerido que a formação de células-tronco de melanócitos pode ser 
deficiente, pelo menos em determinados folículos79. Entre os dias 
pós-natais 6 e 8 (ref. 80) há uma perda abrupta de todos os 
melanócitos do bulbo (Fig. 4), enquanto os melanócitos do bulbo 
permanecem até o final do primeiro ciclo folicular78. Este fenótipo 
marcante tem sido interpretado para sugerir um requisito selectivo 
para o Bcl-2 na manutenção das células estaminais dos melanócitos 
numa fase crucial na fase de anagénese do ciclo folicular78. 
Observou-se um envelhecimento mais gradual no rato mutante 
hipomórfico Mitfvit (ref. 78). Neste caso, os melanócitos 
volumosos foram perdidos mais gradualmente, embora ainda de 
forma acentuadamente acelerada em comparação com o tipo 
selvagem. A perda da população de células estaminais foi 
precedida pelo aparecimento de células produtoras de pigmentos 
inesperados na região do bojo (nicho de células estaminais). Como 
a diferenciação/pigmentação é geralmente incompatível com a 
originalidade do caule, foi proposto que esta pigmentação 
"inapropriada" do bulbo pode significar uma saída aberrante do 
pool de células estaminais melanócitas. Uma eventual depleção 
das células estaminais desta forma produziria pêlos 
cinzentos/brancos no ciclo folicular subsequente. 
O acúmulo demelanócitos em ratos e folículos humanos 
relacionado à idade também é acompanhado por atrito de 
melanócitos de protuberância e é precedido por "pigmentação 
inadequada" nessa população de melanócitos (nicho)78. Mas resta 
saber se existem outras causas de envelhecimento humano, como 
em casos seguidos de escurecimento inesperado (como 
ocasionalmente relatado em pacientes que usam imatinib81), que 
presumivelmente não envolvem o esgotamento das células 
estaminais dos melanócitos. Tais casos podem ser mais susceptíveis 
de estratégias de "salvamento" do cinzento. 
Perspectivas futuras 
A biologia dos melanócitos permanece na encruzilhada do 
laboratório e da clínica. Numerosos mutantes de pigmentação são 
fenotípicos, mas permanecem mecanicamente incaracterizados. 
Embora os mutantes pigmentares sejam informativos em relação 
aos mecanismos genéticos básicos e de desenvolvimento, eles 
também fornecem pistas importantes para os processos de 
fotoproteção, predisposição ao câncer e até mesmo a evolução 
humana. A elucidação dos reguladores genéticos da pigmentação 
provavelmente aumentará ainda mais com o advento de 
nocauteações direccionadas que poupam a letalidade embrionária 
aos genes vitais. 
Certas características específicas da linhagem dos melanócitos 
têm atraído a atenção bem merecida e deixam questões 
importantes para serem respondidas. A possibilidade de dispensar 
melanócitos à viabilidade do folículo piloso oferece a 
oportunidade de identificar e descobrir genes de particular 
importância para a linhagem dos melanócitos. A separação física 
das células estaminais dos melanócitos da sua descendência 
diferenciada também oferece vantagens experimentais distintas. 
Entre as questões-chave que ainda têm de ser respondidas 
incluem-se quais são os sinais que modulam o despertar das 
células estaminais dos melanócitos e o seu regresso à quiescência. 
Será importante determinar os sinais que modulam o atrito das 
células estaminais e a "pigmentação inadequada" dos melanócitos 
no protuberância que precede a perda das células estaminais e o 
envelhecimento do cabelo. Até que ponto as células estaminais 
dos melanócitos dependem do nicho especializado, e até que 
ponto podem ser aproveitadas para outros usos, como a 
repigmentação de cicatrizes ou pele artificial? Quais são os sinais 
que modulam a morte dos melanócitos durante a catagénese? 
Estas perguntas também servem para fornecer pistas relevantes 
para a biologia dos melanócitos epidérmicos, cuja comunicação 
intercelular também é de enorme importância, mas só 
parcialmente compreendida. 
A desregulação do crescimento ou sobrevivência melanocítica 
é uma ocorrência enormemente comum. Quase todas as pessoas 
abrigam múltiplas toupeiras, que são neoplasias benignas e 
senescentes que só raramente (se alguma vez) se transformam em 
melanomas invasivos (ver página 851). Os melanócitos 
transformados com BRAFV600E são a instância mais comum de 
tal transformação clonal, ou ocorrem neoplasias benignas 
semelhantes na maioria dos tecidos, mas permanecem inaparentes 
devido à ausência de pigmento? Porque é que as neoplasias 
melanocíticas abrigam tão invulgarmente mutações da assinatura 
UVR, especialmente quando a incidência de melanoma está 
relacionada com a combinação de fototipo de pele e exposição 
UVR? Será que os queratinócitos são a população primária 
correspondente à UV, e a formação de melanoma é em grande 
parte uma consequência da estimulação/proliferação secundária 
reativa crônica (semelhante a outros cancros associados à 
inflamação crônica)? 
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CICLO CAPILAR 
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 NATUREZA|Vol 445|22 de Fevereiro de 2007 REVISÃO DA INSIGHT 
A pele é o local mais comum de câncer no homem, mas é 
provável que suas malignidades estejam entre as mais evitáveis. 
Uma fração considerável é causada pelo conhecido carcinógeno 
ambiental, UVR. Comportamentos que incluem atividades 
específicas de busca do sol abundam em muitas das sociedades de 
hoje. A exposição solar em outros casos é casual e não intencional, 
enquanto no caso do protetor solar pode estar associada a 
conceitos errados envolvendo os tipos de proteção fornecidos. É 
provável que surjam cada vez mais oportunidades para melhorar 
a nossa compreensão das contribuições melanocíticas para o 
cancro. A capacidade de explorar a melanina e os seus efeitos 
fotoprotectores pode melhorar o risco de cancro em populações 
vulneráveis. A disponibilidade de modelos animais em constante 
aperfeiçoamento, de reagentes de diagnóstico humano de alta 
qualidade, de ricos recursos de dados da era pós-genômica e de 
oportunidades crescentes de terapêutica direcionada permitirá, 
assim o esperamos, novos meios de modulação segura do 
melanócito e suas atividades para fins que vão desde o 
desenvolvimento de cosméticos até a prevenção do câncer. ■ 
1. Fitzpatrick, T. B. A validade e praticidade dos tipos de pele reactiva ao sol I até VI. 
Arco. Dermatol. 124, 869–871 (1988). 
2. Ziegler, I. O caminho da pteridina em zebrafish: regulação e especificação durante a 
determinação da crista neural do fósforo celular. Res. 16, 172-182 (2003). 
3. Rees, J. L. Genética do cabelo e da cor da pele. Annu. Rev. Genet. 37, 67–90 (2003). 
4. Searle, A. G. Uma série de extensão no rato. J. Hered. 59, 341–342 (1968). 
5. Robbins, L. S. et al. Fenótipos de pigmentação de alelos de locus de extensão variante 
resultam de mutações pontuais que alteram a função do receptor MSH. Cell 72, 827-
834 (1993). 
6. Everts, R. E., Rothuizen, J. & van Oost, B. A. Identificação de um códão de paragem 
prematura no gene receptor hormonal estimulante de melanócitos (MC1R) em 
labrador e recuperadores dourados com capa amarela. Animais. Genet. 31, 194–199 
(2000). 
7. Balthasar, N. et al. Divergência das vias de melanocortina no controle da ingestão de 
alimentos e do gasto de energia. Célula 123, 493-505 (2005). 
8. Mountjoy, K. G., Robbins, L. S., Mortrud, M. T. & Cone, R. D. A clonagem de uma 
família de genes que codificam os receptores de melanocortina. Science 257, 1248-
1251 (1992). 
9. Levy, C., Khaled, M. & Fisher, D. E. MITF: regulador mestre do desenvolvimento de 
melanócitos e do oncogene do melanoma. Trends Mol. Med. 12, 406–414(2006). 
10. D'Orazio, J. A. et al. Estratégia tópica de resgate de drogas e proteção da pele 
baseada no papel do Mc1r no bronzeamento induzido por raios UV. Nature 443, 340-
344 (2006). 
11. Barsh, G., Gunn, T., He, L., Schlossman, S. & Duke-Cohan, J. Estudos bioquímicos e 
genéticos de comutação tipo pigmentação. Pigment Cell Res. 13 (Suppl. 8), 48-53 
(2000). 
12. Furumura, M., Sakai, C., Abdel-Malek, Z., Barsh, G. S. & Hearing, V. J. A interacção da 
proteína do sinal agouti e da hormona estimulante dos melanócitos para regular a 
formação de melanina nos mamíferos. Pigment Cell Res. 9, 191-203 (1996). 
13. Kanetsky, P. A. et al. Um polimorfismo no gene da proteína de sinalização agouti está 
associado à pigmentação humana. Am. J. Hum. Genet. 70, 770–775 (2002). 
14. Rana, B. K. et al. Alto polimorfismo no locus receptor de melanocortina humana 1. 
Genetics 151, 1547-1557 (1999). 
15. Healy, E. et al. Variação funcional dos alelos MC1R de indivíduos de cabelo ruivo. 
Hum. Mol. Genet. 10, 2397–2402 (2001). 
16. Ringholm, A. et al. Caracterização farmacológica da perda de mutações funcionais do 
receptor humano de melanocortina 1 que estão associadas ao cabelo ruivo. J. Invest. 
Dermatol. 123, 917–923 (2004). 
17. Naysmith, L. et al. Medidas quantitativas do efeito do receptor de melanocortina 1 
sobre o estado pigmentar humano. J. Invest. Dermatol. 122, 423–428 (2004). 
18. Harding, R. M. et al. Evidência de pressões seletivas variáveis no MC1R. Am. J. Hum. 
Genet. 66, 1351–1361 (2000). 
19. Mogil, J. S. et al. O gene receptor da melanocortina-1medeia os mecanismos 
específicos da analgesia feminina em ratos e humanos. Proc. Natl Acad. Sci. USA 100, 
4867-4872 (2003). 
20. Lamason, R. L. et al. SLC24A5, um suposto permutador catiónico, afecta a 
pigmentação em zebrafish e humanos. Science 310, 1782-1786 (2005). 
21. Slominski, A., Tobin, D. J., Shibahara, S. & Wortsman, J. pigmentação de Melanina na 
pele de mamíferos e sua regulação hormonal. Fisiol. Rev. 84, 1155-1228 (2004). 
22. Land, E. J. & Riley, P. A. Reações redoxas espontâneas de dopaquinona e o equilíbrio 
entre os caminhos eumelânico e feomelânico. Pigment Cell Res. 13, 273-277 (2000). 
23. Oetting, W. S., Fryer, J. P., Shriram, S. & King, R. A. Albinismo oculocutâneo tipo 1: os 
últimos 100 anos. Pigment Cell Res. 16, 307-311 (2003). 
24. Wei, M. L. Hermansky-Pudlak: uma doença do tráfico de proteínas e da função 
organela. Pigment Cell Res. 19, 19-42 (2006). 
25. Boissy, R. E. Melanosome transferência para e translocação no queratinócito. Exp. 
Dermatol. 12 (Suppl. 2), 5-12 (2003). 
26. Heenen, M., Giacomoni, P. U. & Golstein, P. Variações individuais na correlação entre 
limiar eritemal, danos no DNA induzidos por raios UV e formação de células 
queimadas pelo sol. J. Fotochem. Fotobiol. B 63, 84–87 (2001). 
27. Tsatmali, M., Ancans, J., Yukitake, J. & Thody, A. J. Skin POMC peptides: suas ações no 
receptor humano MC-1 e papéis na resposta de bronzeamento. Pigment Cell Res. 13 
(Suppl. 8), 125-129 (2000). 
28. Paus, R. et al. O sistema POMC de pele (SPS). Leads e lições do folículo piloso. Ann. NY 
Acad. Sci. 885, 350-363 (1999). 
29. Schauer, E. et al. Proopiomelanocortin-derived peptides are synthesized and release 
by human keratinocytes. J. Clin. Invest. 93, 2258–2262 (1994). 
30. Krude, H. et al. Grave obesidade precoce, insuficiência adrenal e pigmentação capilar 
vermelha causada por mutações de POMC em humanos. Genet da natureza. 19, 155–
157 (1998). 
31. Eller, M. S., Yaar, M. & Gilchrest, B. A. Danos no ADN e melanogénese. Nature 372, 
413-414 (1994). 
32. Eller, M. S., Ostrom, K. & Gilchrest, B. A. Os danos no ADN aumentam a 
melanogénese. Proc. Natl Acad. Sci. USA 93, 1087-1092 (1996). 
33. Corre, S. et al. A expressão induzida por UV do componente chave do processo de 
bronzeamento, os genes POMC e MC1R, é dependente do factor-1 de estimulação p-
38 activado a montante (USF-1). J. Biol. Quimiol. 279, 51226–51233 (2004). 
34. Smalley, K. & Eisen, T. O envolvimento da proteína quinase ativada por mitógeno p38 
na hormona estimulante alfa-melanócitos (alfa-MSH) - efeitos melanogênicos e 
antiproliferativos induzidos nas células do melanoma murino B16. FEBS Lett. 476, 
198–202 (2000). 
35. Ancans, J., Flanagan, N., Hoogduijn, M. J. & Thody, A. J. P-locus é um alvo para os 
efeitos melanogénicos da sinalização MC-1R: um possível ponto de controlo para a 
pigmentação facultativa. Ann. NY Acad. Sci. 994, 373-377 (2003). 
36. Suzuki, K., Ojima, M., Kodama, S. & Watanabe, M. Dano de DNA induzido por 
radiação e instabilidade genômica induzida retardada. Oncogene 22, 6988-6993 
(2003). 
37. Ziegler, A. et al. Sunburn e p53 no início do câncer de pele. Nature 372, 773-776 
(1994). 
38. Kamb, A. Factor de protecção solar p53. Natureza 372, 730-731 (1994). 
39. Kaidbey, K. H., Agin, P. P., Sayre, R. M. & Kligman, A. M. Photoprotection by melanin - 
uma comparação de pele negra e caucasiana. J. Am. Acad. Dermatol. 1, 249–260 
(1979). 
40. Kollias, N., Sayre, R. M., Zeise, L. & Chedekel, M. R. Photoprotection by melanin. J. 
Photochem. Photobiol. B 9, 135–160 (1991). 
41. Kennedy, C. et al. As variantes do gene receptor de Melanocortina 1 (MC1R) estão 
associadas a um risco aumentado de melanoma cutâneo, que é em grande parte 
independente do tipo de pele e da cor do cabelo. J. Invest. Dermatol. 117, 294–300 
(2001). 
42. Scott, M. C. et al. Variantes do receptor de melanocortina humana 1, função do 
receptor e resposta do melanócito à radiação UV. J. Cell Sci. 115, 2349-2355 (2002). 
43. Hill, H. Z. & Hill, G. J. UVA, feomelanina e a carcinogénese do melanoma. Pigment Cell 
Res. 13 (Suppl. 8), 140-144 (2000). 
44. Takeuchi, S. et al. Melanin age como um potente fotossensibilizador UVB para causar 
um modo atípico de morte celular na pele murina. Proc. Natl Acad. Sci. USA 101, 
15076-15081 (2004). 
Jhully
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Jhully
Destacar
 
854 
 REVISÃO DA INSIGHT NATUREZA|Vol 445|22 de Fevereiro de 2007 
45. Le Douarin, N. M., Creuzet, S., Couly, G. & Dupin, E. Neural crest cell plasticity and 
its limits. Desenvolvimento 131, 4637-4650 (2004). 
46. Mackenzie, M. A., Jordan, S. A., Budd, P. S. & Jackson, I. J. A ativação do Kit receptor 
de tirosina quinase é necessária para a proliferação de melanoblastos no embrião 
do rato. Dev. Biol. 192, 99-107 (1997). 
47. Price, E. R. & Fisher, D. E. Sensorineural de surdez e genes de pigmentação: 
melanócitos e a rede transcripcional Mitf. Neuron 30, 15-18 (2001). 
48. Steingrimsson, E., Copeland, N. G. & Jenkins, N. A. Melanocytes e a rede de factor 
de transcrição de microphthalmia. Annu. Rev. Genet. 38, 365–411 (2004). 
49. Hershey, C. L. & Fisher, D. E. Mitf e Tfe3: membros de uma família de factores de 
transcrição b-HLH-ZIP essenciais para o desenvolvimento e função osteoclasta. 
Bone 34, 689-696 (2004). 
50. Chin, L., Garraway, L. A. & Fisher, D. E. Melanoma maligno: genética e terapêutica 
na era genómica. Genes Dev. 20, 2149–2182 (2006). 
51. Christiansen, J. H., Coles, E. G. & Wilkinson, D. G. Controle molecular da formação 
de cristas neurais, migração e diferenciação. Moeda. Opinião. Cell Biol. 12, 719-724 
(2000). 
52. Larue, L. & Delmas, V. O caminho WNT/Beta-catenin no melanoma. A frente. Biosci. 
11, 733–742 (2006). 
53. Lee, H. O., Levorse, J. M. & Shin, M. K. O receptor de endotelina B é necessário para 
a migração de melanócitos derivados de cristas neurais e precursores de neurónios 
entéricos. Dev. Biol. 259, 162-175 (2003). 
54. Wehrle-Haller, B. O papel do Kit-ligand no desenvolvimento de melanócitos e na 
homeostase epidérmica. Pigment Cell Res. 16, 287-296 (2003). 
55. Hemesath, T. J., Price, E. R., Takemoto, C., Badalian, T. & Fisher, D. E. MAP kinase 
liga o factor de transcrição Microphthalmia a c-Kit de sinalização em melanócitos. 
Nature 391, 298-301 (1998). 
56. Ruan, H. B., Zhang, N. & Gao, X. Identificação de uma nova mutação pontual do 
protooncogene c-kit do rato através da mutagénese N-ethyl-N-nitrosourea. 
Genetics 169, 819-831 (2005). 
57. Spritz, R. A. & Beighton, P. Piebaldism with deafness: evidência molecular para uma 
síndrome expandida. Am. J. Med. Genet. 75, 101–103 (1998). 
58. Shears, D. et al. A heterogeneidade molecular em duas famílias com síndromes 
pigmentares auditivas: o papel da neuroimagem e da análise genética na surdez. 
Clin. Genet. 65, 384–389 (2004). 
59. Steel, K. P., Davidson, D. R. & Jackson, I. J. TRP-2/DT, um novo marcador de 
melanoblasto precoce, mostra que o fator de crescimento do aço (c-kit ligand) é um 
fator de sobrevivência. Desenvolvimento 115, 1111-1119 (1992). 
60. Jordan, S. A. & Jackson, I. J. MGF (KIT ligand) é um fator quimiocinético para a 
migração melanoblasto em folículos capilares. Dev. Biol. 225, 424-436 (2000). 
61. Legros, L., Cassuto, J. P. & Ortonne, J. P. Imatinib mesilato (Glivec): um agente 
despigmentante sistémico para o vitiligo extensivo? Br. J. Dermatol. 153, 691–692 
(2005). 
62. Perez-Losada, J. et al. O factor de transcrição do dedo de zinco Slug contribui para a 
função do caminho de sinalização do factor c-kit de células estaminais. Sangue 100, 
1274-1286 (2002). 
63. Sanchez-Martin, M. et al. A eliminação do gene SLUG (SNAI2) resulta em 
piebaldismo humano. Am. J. Med. Genet. A 122, 125–132 (2003). 
64. Gupta, P. B. et al. O programa de diferenciação de melanócitos predispõe à 
metástase após a transformação neoplásica. Genet da Natureza. 37, 1047–1054 
(2005). 
65. Imokawa, G. Autocrina e regulação parácrina de melanócitos na pele humana e em 
distúrbios pigmentares. Pigment CellRes. 17, 96-110 (2004). 
66. Otsuka, T. et al. c-Met autocrine activation induces development of malignant 
melanoma and acquisition of the metastatic phenotype. Cancer Res. 58, 5157-5167 
(1998). 
67. Noonan, F. P. et al. Queimadura solar neonatal e melanoma em ratos. Nature 413, 
271-272 (2001). 
68. Nishimura, E. K., Yoshida, H., Kunisada, T. & Nishikawa, S. I. Regulação da expressão 
E- e P-cadherin correlacionada com a migração e diversificação de melanócitos. 
Dev. Biol. 215, 155-166 (1999). 
69. Fitch, K. R. et al. Genética de pele escura em ratos. Genes Dev. 17, 214–228 (2003). 
70. Van Raamsdonk, C. D., Fitch, K. R., Fuchs, H., de Angelis, M. H. & Barsh, G. S. Effects 
of Gprotein mutations on skin color. Genet da Natureza. 36, 961–968 (2004). 
71. Shin, M. K., Levorse, J. M., Ingram, R. S. & Tilghman, S. M. O requisito temporal para 
sinalização do receptor de endotelina B durante o desenvolvimento da crista 
neural. Nature 402, 496-501 (1999). 
72. Lerner, A. B. et al. Um modelo de rato para vitiligo. J. Invest. Dermatol. 87, 299–304 
(1986). 
73. McGill, G. G. G. et al. Bcl2 regulation by the melanocyte master regulator Mitf 
modula a sobrevivência da linhagem e a viabilidade celular do melanoma. Célula 
109, 707-718 (2002). 
74. Veis, D. J., Sorenson, C. M., Shutter, J. R. & Korsmeyer, S. J. Bcl-2 - ratos deficientes 
demonstram apoptose linfóide fulminante, rins policísticos e cabelo 
hipopigmentado. Cell 75, 229-240 (1993). 
75. Du, J. et al. Papel crítico do CDK2 para o crescimento do melanoma ligado à sua 
regulação transcripcional específica de melanócitos pelo MITF. Cancer Cell 6, 565-
576 (2004). 
76. McGill, G. G., Haq, R., Nishimura, E. K. & Fisher, D. E. c-Met expressão é regulada 
por Mitf na linhagem melanocyte. J. Biol. Chem. 281, 10365–10373 (2006). 
77. Moore, K. A. & Lemischka, I. R. Stem cells and their niches. Science 311, 1880-1885 
(2006). 
78. Nishimura, E. K., Granter, S. R. & Fisher, D. E. Mecanismos de envelhecimento do 
cabelo: manutenção incompleta das células estaminais melanocitárias no nicho. 
Science 307, 720-724 (2005). 
79. Mak, S. S., Moriyama, M., Nishioka, E., Osawa, M. & Nishikawa, S. Papel 
indispensável do Bcl2 no desenvolvimento da célula estaminal melanócita. Dev. 
Biol. 291, 144-153 (2006). 
80. Paus, R. et al. Um guia completo para o reconhecimento e classificação dos 
diferentes estágios da morfogênese do folículo piloso. J. Invest. Dermatol. 113, 523–
532 (1999). 
81. Tsao, A. S., Kantarjian, H., Cortes, J., O'Brien, S. & Talpaz, M. Imatinib mesilato causa 
hipopigmentação na pele. Cancer 98, 2483-2487 (2003). 
82. Fukamachi, S., Shimada, A. & Shima, A. Mutações no gene codificador B, uma nova 
proteína transportadora, reduzem o conteúdo de melanina em medaka. Genet da 
Natureza. 28, 381–385 (2001). 
83. Olson, E. A fricção no protector solar. New York Times, 19 de Junho de 2006. 
84. Wang, S. Q. et al. Ultravioleta A e melanoma: uma revisão. J. Am. Acad. Dermatol. 
44, 837– 846 (2001). 
85. Berwick, M. et al. Exposição solar e mortalidade por melanoma. J. Natl Cancer Inst. 
97, 195-199 (2005). 
86. Sollitto, R. B., Kraemer, K. H. & DiGiovanna, J. J. Os níveis normais de vitamina D 
podem ser mantidos apesar da fotoproteção rigorosa: seis anos de experiência com 
xeroderma pigmentosum. J. Am. Acad. Dermatol. 37, 942–947 (1997). 
87. Weinstock, M. A., Stampfer, M. J., Lew, R. A., Willett, W. C. & Sober, A. J. Case-
control study of melanoma and dietetary vitamin D: implications for advocacy of 
sun protection and sunscreen use. J. Invest. Dermatol. 98, 809–811 (1992). 
88. Li, G., Tron, V. & Ho, V. Indução de carcinoma espinocelular em ratos com 
deficiência de p53 após irradiação ultravioleta. J. Invest. Dermatol. 110, 72–75 
(1998). 
89. Green, A. et al. Aplicação diária de protector solar e suplemento de betacaroteno 
na prevenção de carcinomas de células basais e escamosas da pele: um ensaio 
aleatório controlado. Lancet 354, 723-729 (1999). 
90. Vainio, H., Miller, A. B. & Bianchini, F. Uma avaliação internacional do potencial 
cancer-preventivo dos protectores solares. Int. J. Cancer 88, 838-842 (2000). 
91. Gallagher, R. P. et al. Uso de protetor solar de amplo espectro e o desenvolvimento 
de novos nevos em crianças brancas: um ensaio aleatório controlado. J. Am. Med. 
Assoc. 283, 2955-2960 (2000). 
92. Pfahlberg, A. et al. Monitorização da densidade de nevus em crianças como método 
para detectar alterações no risco de melanoma na população. Prev. Med. 38, 382–
387 (2004). 
93. Dennis, L. K. et al. Factores constitucionais e exposição solar em relação ao nevi: um 
estudo transversal de base populacional. Am. J. Epidemiol. 143, 248–256 (1996). 
94. Mones, J. M. & Ackerman, A. B. Melanomas em crianças pré-púberes: rever 
exaustivamente, criticar historicamente, critérios diagnósticos e curso biológico. A. 
B. Melanomas em crianças pré-púberes: revisão abrangente, crítica histórica, 
critérios diagnósticos e curso biológico. J. Dermatopathol. 25, 223–238 (2003). 
95. Wolf, P., Quehenberger, F., Mullegger, R., Stranz, B. & Kerl, H. Marcadores 
fenotípicos, factores relacionados com a luz solar e uso de protector solar em 
doentes com melanoma cutâneo: um estudo austríaco de casocontrolo. Melanoma 
Res. 8, 370-378 (1998). 
96. Autier, P. et al. Melanoma e uso de protetores solares: um estudo de caso de 
controle EORTC na Alemanha, Bélgica e França. O Grupo Cooperativo EORTC 
Melanoma. Int. J. Cancer 61, 749-755 (1995). 
97. Dennis, L. K., Beane Freeman, L. E. & VanBeek, M. J. Sunscreen use and the risk for 
melanoma: a quantitative review. Ann. Estagiária. Med. 139, 966–978 (2003). 
98. Huncharek, M. & Kupelnick, B. Uso de protectores solares tópicos e o risco de 
melanoma maligno: uma meta-análise de 9067 pacientes de 11 estudos de caso-
controlo. Am. J. Public Health 92, 1173-1177 (2002). 
99. Palmer, J. S. et al. Polimorfismos receptores da melanocortina-1 e risco de 
melanoma: a associação é explicada apenas pelo fenótipo da pigmentação? Am. J. 
Hum. Genet. 66, 176–186 (2000). 
100. Wenczl, E. et al. (Pheo)melanina fotossensibiliza os danos de DNA induzidos por 
UVA em melanócitos humanos cultivados. J. Invest. Dermatol. 111, 678–682 (1998). 
Agradecimentos Agradecemos a S. R. Granter, M. E. Bigby, H. A. Haynes, A. 
B. Kimball, J. Rees, A. J. Sober, R. Stern e H. Tsao para comentários e discussões 
úteis. Este trabalho foi apoiado por subsídios do NIH e da Fundação Beneficente 
Doris Duke, e por um Prêmio do Serviço Nacional de Pesquisa de Ruth L. 
Kirschstein. 
 
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 REVISÃO DA INSIGHT NATUREZA|Vol 445|22 de Fevereiro de 2007 
(J.Y.L.). D.E.F. é Investigadora Clínica Distinta da Doris Duke Charitable Foundation 
e Jan e Charles Nirenberg Fellow in Pediatric Oncology no Dana-Farber Cancer 
Institute. 
Informações do Autor Reimpressões e permissões estão disponíveis em 
npg.nature.com/reprintsandpermissions. Os autores declaram interesses 
financeiros concorrentes: detalhes acompanham o artigo em 
www.nature.com/nature. 
A correspondência deve ser endereçada a D.E.F. (david_fisher@dfci.harvard.edu). 
	Sem título