Substâncias vasoativas

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Substâncias vasoativas
Profa. Naira Correia Cusma Pelógia
Controle do tônus do músculo liso vascular
Mediadores secretados pelos nervos simpáticos e endotélio vascular. Participação de hormônios circulantes.
Contração do músculo liso
Entrada de cálcio se dá através de canais tipo L
Ca++ se liga à calmodulina
Complexo ativa a quinase da cadeia leve de miosina
Ocorre fosforilação da miosina e interação actina- miosina
O músculo se contrai
Contração do músculo liso
Depende da entrada de Ca++
Contração muscular depende da entrada de Ca++:
Pode ocorrer após a formação de trifofasto de inositol (IP3)
Através de canais de Ca++ regulados por voltagem
Através de canais de Ca++ operados por receptores
Controle do tônus do músculo liso vascular
Endotélio
Sistema renina angiotensina
Sistema nervoso simpático
ADH (V1)
FATORES VASOATIVOS DERIVADOS DO ENDOTÉLIO
EDRFs
NO . . . . . . . . .	Óxido Nítrico
PGI2	. . . . . . . .	Prostaciclina
EDHF . . . . . . 	Fator Hiperpolarizante
			Derivado do Endotélio
NO
PGI2
EDHF
ET
PGH2 / TXA2
A II
FLUXO
SANGUÍNEO
PRESSÃO
ARTERIAL
M. LISO VASCULAR
ENDOTÉLIO
EDCFs
ET . . . . . . . . . . . . . . . . Endotelina
PGH2, TXA2, O2-. . . . . . Prostanóides
A II . . . . . . . . . . . . . . . Angiotensina
Endotélio e controle do tônus muscular
EDRFs (-)
EDCFs (+)
MUSCÚLO LISO VASCULAR
ET PGH2 A II
NO PGI2 EDHF
­ (PLC, PKC, Ca++, pH)
PDGFs
a, b, FGFs
IGF
IL - 1
A II
ET
­ (GMPC, AMPC)
NO
Sulfato de Heparan
TGF - b 1 
Coração e vasos determinam juntos, a pressão arterial
(P=F/A)
Substâncias vasoativas
Vasoconstritores
Aminas simpatomiméticas de ação direta e indireta
Eicosanóides (tromboxano)
Peptídeos (angiotensina, ADH ou AVP, endotelina)
Alcalóides do esporão de centeio (agonistas de serotonina)
Usos clínicos- vasoconstritores
Aplicações locais: descongestão nasal, co-administração com anestésicos locais
Adrenalina: choque anafilático e parada cardíaca
AVP- utilizado para interromper o sangramento de varizes esofágicas (hipertensão portal por hepatopatia)
Vasodilatadores 
Definição 
São fármacos que provocam aumento do calibre dos vasos de resistência
Há redução da pressão arterial- são utilizados na terapia anti- hipertensiva,insuficiência cardíaca e angina, como monoterapia ou em associação
Vasodilatadores- objetivos da utilização
Aumentar o fluxo sanguíneo tecidual
Reduzir a pressão arterial
Reduzir a pressão venosa central
Redução da pré-carga (pressão de enchimento) e da pós-carga (redução da resistência periférica)
Redução do trabalho cardíaco
Podem atuar:
Diretamente nas células musculares (ação direta)
Indiretamente, através da ação em células endoteliais ou terminações nervosas simpáticas (ação indireta) 
DIRECT-ACTING VASODILATORS
FENOLDOPAM
PARENTRAL
HYDRALAZINE
 ORAL
MINOXIDIL
ORAL
SODIUM
NITROPRUSSIDE
 PARENTRAL
DIAZOXIDE
PARENTRAL
Minoxidil
Ativo “in vivo”
Ativação dos canais de K+ modulados por ATP (hiperpolarização)
Dilatador arteriolar: pele, músculo esquelético, TGI, coração mais que cerebral.
Estimula a secreção de renina
‹nº›
Minoxidil
Absorção oral
T1/2- 3 a4 h
Metabolização hepática
Duração do efeito- 24h
‹nº›
Minoxidil- efeitos colaterais
Retenção de sal e água
Efeitos cardiovasculares
Hipertricose (crescimento excessivo de cabelos. Com o uso de minoxidil: face, costas, braços e pernas)
‹nº›
Minoxidil-usos terapêuticos
Hipertensão severa refratária a outros tratamentos
Sempre em associação (diurético de alça); causa taquicardia reflexa- associação com beta-bloqueador
1.25 mg até 40 mg diárias, em 1 a 2 x dia
‹nº›
Nitroprussiato de sódio
Metabolizado em óxido nítrico
Mecanismo de ação- via GMPc
Dilata arteríolas e vênulas
Aumenta a atividade de renina plasmática
Causa modesto aumento da FC 
‹nº›
Nitroprussiato de sódio
Instável, pico de efeito em 2min.
Convertido em cianeto e tiocianeto- eliminação 3 dias em pacientes com função renal normal
Anorexia, náuseas, fadiga, desorientação, psicose tóxica (infusão 24-48h)
2 a 5 g/dia
‹nº›
Usos clínicos
Emergências hipertensivas
Situações onde redução a curto prazo da pré ou pós-carga
Dissecção de aneurisma da aorta
Aumento do débito cardíaco na ICC
Redução do consumo de oxigênio após infarto do miocárdio
Hipotensão controlada em anestesia para redução de hemorragia 
‹nº›
Diazóxido
Emergências hipertensivas, quando não há disponibilidade para uso de nitroprussiato de sódio
Dilatador arteriolar, ativando canais de K+ sensíveis ao ATP
Efeito em 30s. 
 
‹nº›
Hidralazina
dilatação arteriolar direta
Provoca aumento da FC e do inotropismo, aumenta a atividade plasmática de renina e a retenção de líquidos
taquifilaxia
‹nº›
Hidralazina
Hipotensão postural não é comum
Reduz tono dos leitos vasculares: cerebral, renal e coronariano.
Metabolização- acetilação (acetiladores lentos ou rápidos)
T1/2- 60 min. Pico de ação- 30 a 120 min. Efeito hipotensivo- 12 h
‹nº›
Hidralazina- toxicidade
Dores de cabeça, náuseas, palpitações, hipotensão, taquicardia, angina
Isquemia do miocárdio (pacientes com doença coronariana- farmáco não dilata as artérias coronarianas epicardiais)
Retenção de sal e água-
Reações imunológicas- inibição da metilação do DNA e indução de reatividade auto-imune em células T
‹nº›
Usos terapêuticos 
Hipertensão (associada). 25 a 100mg, dosagem máxima, 200mg
Hipertensão da gravidez
‹nº›
Vasodilatadores
Ação indireta
‹nº›
Inibidores da ECA
Funções do RAS: Regulação da PA- respostas rápidas (SNS); lentas (aldosterona e remodelação cardíaca e vascular)
‹nº›
Inibidores da ECA
(captopril= capoten, enalapril= vasotec, lisinopril= privinil, zestril; benazepril= lotensin)
‹nº›
Usos clínicos
 Hipertensão
disfunção ventricular sistólica esquerda
infarto do miocárdio
falência renal progressiva (nefropatia diabética)
 crise de escleroderma renal.
‹nº›
Efeitos colaterais
hipotensão (1a dose- associação com diuréticos ou depleção de sal), 
Tosse
 hipercalemia (insuficiência renal, diuréticos poupadores de K+, suplementos de K+, NSAIDS, bloqueadores  adrenérgicos)
 IRA
 efeito aterogênico
‹nº›
Efeitos colaterais
rash cutâneos
 proteinúria
edema angioneurótico (nariz, garganta, boca, glote, laringe, lábios e/ou língua)
 disgesia 
 neutropenia (creatina > 2mg/dl)
 glicosúria
 hepatotoxicidade
‹nº›
Interações medicamentosas
Antiácidos
Capsaicina
AINES (aspirina)
Diuréticos poupadores de K+ e suplementos K+
Inibidores podem aumentar a concentração plasmática de Li+ e reações de hipersensibilidade ao alopurinol‹nº›
Antagonistas de receptores AT1
Losartan –1993 (eprosartan, telmisartan, valsartan)
Uso: tratamento da hipertensão e para redução da resistência periférica total (RPT) e prevenção da hipertrofia cardíaca concêntrica 
Hipertensão portal sem prejuízo da função renal
‹nº›
Bloqueadores dos canais de Cálcio
Efeitos antianginosos e antiarrítmicos
Dilatadores arteriolares
Agem nos canais de Ca++ dependentes de voltagem (tipo L)
Afetam principalmente músculo liso e coração
‹nº›
Bloqueadores de Canais de Cálcio
03 classes:
Dihidropiridinas- nifedipina- redução da resistência arteriolar
Diltiazem- músculo liso e coração
Verapamil- coração
Maior taquicardia reflexa com diidropiridinas
‹nº›
Efeitos colaterais
Dores de cabeça, flushing, constipação ( verapamil), inchaço no tornozelo (diidropiridinas)
Podem precipitar falência cardíaca
‹nº›
Usos clínicos
Antiarrítmicos (verapamil)
Antihipertensivos- diidropiridinas e diltiazem
Antianginosos - diidropiridinas e diltiazem
‹nº›
Antagonistas - adrenérgicos
‹nº›
Provocam “reversão da resposta” à adrenalina
‹nº›
Alterações fisiológicas
Vasodilatação.Magnitude dos efeitos depende de:
Atividade do SNS
Posição do paciente 
Hipovolemia 
‹nº›
Redução da RPT induz aumento da FC , do débito cardíaco e da retenção hídrica
riscos aumentados em caso de 1-antagonistas não seletivos (atividade 2 concomitante) 
Efeito de primeira dose
‹nº›
‹nº›
Utilização clínica- não específicos
Feocromocitoma
Emergências hipertensivas (aumento de catecolaminas circulantes ou abstinência de clonidina)
Doença vascular periférica (fenômeno de Raynaud= fentolamina, fenoxibenzamina, prasozina)
‹nº›
Utilização clínica- específicos
Excesso vasoconstritor local
Obstrução urinária (hiperplasia prostática benigna- tansulosina- antagonista 1A )
Disfunção sexual masculina
Utilização clínica- 1 adrenérgicos 
Hipertensão crônica (leve a moderada)
Prazosina, terazosina, doxazosina, tansulosina
antagonistas  adrenérgicos não seletivos não são utilizados na hipertensão 
Efeitos colaterais
Bloqueio inespecífico- aumento da atividade do SNS
Bloqueio 1 adrenérgico- hipotensão postural e síncope. Efeito de 1a dose.