INTRODUÇÃO À FARMACOCINÉTICA

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INTRODUÇÃO À FARMACOCINÉTICA
Profa. Maysa Farias
Farmacêutica
Esp. Farmácia Clínica Hospitalar e Prescrição Farmacêutica
FARMACOCINÉTICA
Farmacocinética (grego kinétos = Móvel) estuda o caminho percorrido pelo fármaco no organismo animal
Definição: é o estudo de uma substância química, em particular um fármaco, no interior de um organismo vivo
PROCESSOS FARMACOCINÉTICOS
 ABSORÇÃO
 DISTRIBUIÇÃO 
 BIOTRANSFORMAÇÃO
 EXCREÇÃO
PROCESSOS FARMACOCINÉTICOS - INTERRELAÇÕES
ABSORÇÃO
Primeira etapa do processo Farmacocinético
ABSORÇÃO
DEFINIÇÃO: é a transferência de um fármaco desde o seu local de administração até a circulação sanguínea. 
A velocidade e eficiência da absorção vai depender, entre outros fatores, da via de administração
MEMBRANA CELULAR
MEMBRANA PLASMÁTICA
 Bicamada lipídica (hidrofóbica-in, hidrofílica-out)
 Fluidez (moléculas individuais se movem lateralmente)
 Proteínas (alvos para ação de drogas) 
 Relativamente impermeável às moléculas polares 
MECANISMOS PARA ATRAVESSAR AS BARREIRAS CELULARES
Transporte passivo
Transporte paracelular
Difusão
Transporte ativo
Difusão facilitada
Transportadores de fármacos
TRANSPORTE DE FÁRMACOS – DIFUSÃO SIMPLES
TRANSPORTE DE FÁRMACOS – DIFUSÃO POR POROS
TRANSPORTE DE FÁRMACOS – DIFUSÃO FACILITADA
TRANSPORTE DE FÁRMACOS – TRANSPORTE ATIVO
PROPRIEDADE DOS FÁRMACOS E PERMEABILIDADE
Coeficiente de partição octanol-água
O coeficiente de partição (k) é definido como a relação das concentrações da substância em um solvente orgânico e em água, dado que ambos os solventes são necessariamente imiscíveis
Para a determinação do valor de k é realizado um experimento no qual se mistura uma quantidade conhecida da substância a um solvente orgânico imiscível em água (n-octanol, clorofórmio, éter etílico, etc) e água. Após a separação das fases orgânica e aquosa, determina-se a quantidade de substância presente em cada uma das fases
Ácidos e bases
Ácidos fracos e fortes
HA H+ + A
Bases fracas e fortes
H+ + B HB+
ABSORÇÃO ORAL
BIODISPONIBILIDADE
METABOLISMO HEPÁTICO
DISFUÇÃO HEPÁTICA
ICC
DISUNÇÕES RENAIS
SITUAÇÕES CLÍNICAS QUE ALTERAM A FARMACOCINÉTICA, PODEM MODIFICAR A BIODISPONIBILIDADE
FATORES QUE INFLUENCIAM NA ABSORÇÃO DOS FÁRMACOS
FATORES QUE INFLUENCIAM NA VELOCIDADE DE ABSORÇÃO DOS FÁRMACOS
ABSORÇÃO ORAL: ESVAZIAMENTO GÁSTRICO
INTERAÇÃO COM ALIMENTOS
Alimentado
Jejum
VIAS DE ADMINISTRAÇÃO DE MEDICAMENTOS
VIA ORAL
Vantagens:
 Facilidade de administração 
 Menos dispendiosa
Contra-indicação
 Náuseas e vômitos
 Diarreia
 Dificuldades para engolir
Absorção intestinal (primeira passagem – fígado)
Absorção sublingual
Exemplo: anti-hipertensivo, analgésicos (Toragesic), Rivotril, nitratos (Isorbina)
Absorção veia abaixo da língua – direto para o sangue
VIA RETAL
Vantagens: 
 Protege fármacos suscetíveis da inativação gastrointestinal e hepática, pois somente 50% do fluxo venoso retal tem acesso à circulação porta
Desvantagens:
 A absorção pode ser incompleta, especialmente em pacientes com motilidade intestinal aumentada. Pode irritar a mucosa. 
Supositórios
Irrigação ou lavagem 
Clister ou enema
Indicações: 
Estado de coma, inconsciência, náuseas e vômitos
Exemplo: Diazepam, metronidazol, e alguns anti-inflamatórios e antieméticos
VIA PARENTERAL
 Intradérmica (I.D.)
 Subcutânea (S.C.)
 Intramuscular (I.M.)
 Intravenosa ou Endovenosa (I.V. ou E.V.)
O termo parenteral provém do grego “para” (ao lado” e “enteros” (tubo digestivo) significando a administração de medicamentos “ao lado do tubo digestivo” ou sem utilizar o trato gastrointestinal
OUTRAS VIAS PARENTERAIS 
Intra-arterial (I.A.) Ex: tratamento de carcinomas, drogas vasodilatadoras (tratamento de embolia)
Intracardíaca (adrenalina)
Intra-araquídea (via subaracnóidea – intratecal)
Intraperitoneal 
Intra-óssea
Intra-articular
Intrasinovial
PARENTERAL – VIA INTRADÉRMICA
Via muito restrita – pequenos volumes de 0,1 a 0,5 mililitros
 Usada para reações de hipersensibilidade
 Provas PPD (Tuberculose), Schick (Difteria)
 Sensibilidade de algumas alergias
 Fazer desensibilização e autovacinas 
 Aplicação de BCG (vacina contra tuberculose) – na inserção inferior do músculo deltoide 
Maysa Farias () - Derivado Proteico Purificado - usado para detecção M. tuberculosis
Maysa Farias () - Schick: nome da pesquisadora que criou o teste
Maysa Farias () - Autovacinas: vacinas preparadas a patir de cultura de microorganismos colhidos nas secreções ou tecidos do proprio paciente
Maysa Farias () - Ocorre formação de pápula no local da aplicação, muito bem delineado e definido
PARENTERAL – VIA SUBCUTÂNEA
A medicação é introduzida na tela subcutânea (tecido subcutâneo ou hipoderme)
 Absorção lenta, através dos capilares, de forma contínua e segura
 Usada para administração de vacinas (antirrábica e contra sarampo), anticoagulantes (heparina) e hipoglicemiantes (insulina)
Volume não deve exceder 3 mililitros 
PARENTERAL – VIA INTRAMUSCULAR
Via muito utilizada, devido a absorção rápida
 Músculo escolhido 
 Deve ser bem desenvolvido
 Ter facilidade de acesso 
 Não possuir vasos de grande calibre 
 Não ter nervos superficiais no seu traje 
 Volume injetado
 Região deltoide – de 2 a 3 mililitros 
 Região glútea – de 4 a 5 mililitros
 Músculo da coxa – de 3 a 4 mililitros
PARENTERAL – VIA INTRAVENOSA
Introdução de medicação diretamente na veia (CUIDADO)
 Aplicação 
 Membros superiores 
 evitar articulações
 melhor local: face anterior do antebraço esquerdo 
 Indicações 
 necessidade de ação imediata do medicamento 
 necessidade de injetar grandes volumes (hidratação) 
 introdução de substâncias irritantes de tecidos 
PARENTERAL – VIA TÓPICA
Via tópica ou por administração dérmica, aplicação de substâncias ativas diretamente na pele, ou em áreas de superfície feridas, com efeito local , tais como pomada, cremes, sprays, loções, colutórios, pastilhas para a garganta
VIA RESPIRATÓRIA (ABSORÇÃO PULMONAR)
Administração na forma de nebulização ou pó inalatório 
Exemplo: 
Fossas nasais até os brônquios – pequenas partículas líquidas ou sólidas geradas por nebulização ou aerossóis 
Empregada para pacientes com problemas respiratórios. Apresenta efeito local (descongestionante nasal ou medicamentos antiasmáticos) ou sistêmico (anestesia inalatória), sendo que a administração é feita através da boca. 
DIFERENÇAS NA ABSORÇÃO DOS FÁRMACOS
DISTRIBUIÇÃO
Segunda etapa do processo farmacocinético
DISTRIBUIÇÃO
DEFINIÇÃO: A distribuição é caracterizada como a passagem do fármaco da corrente sanguínea para os órgãos e tecidos
Depende de alguns fatores fisiológicos e das propriedades físico-químicas específicas de cada fármaco
LIGAÇÃO DOS FÁRMACOS ÀS PROTEÍNAS
Somente a fração livre do fármaco é distribuída 
Alta afinidade do fármaco com as proteínas plasmáticas:
 Distribuição
 Metabolismo (*)
 
Tempo de ação
Alta proporção de ligação (90%, por exemplo) não implica que somente 1O% do fármaco circulante terá acesso aos tecidos
Maysa Farias () - Alta proporção de ligação (90%, por exemplo) não implica que
somente lO% do fármaco circulante terá acesso aos tecidos, pois,
sempre que parte da fração livre abandona o plasma, proporção
correspondente se desliga das proteínas. No equilíbrio, fármacos
com alto volume de distribuição estarão predominantemente
nos tecidos, mesmo que se liguem importantemente às proteínas
plasmáticas.
LIGAÇÃO DOS FÁRMACOS ÀS PROTEÍNAS
A quantidade de um fármaco que se liga as proteínas irá depender de três fatores:
 Concentração de fármaco livre
 Afinidade do fármaco pelos locais de ligação 
 Concentração das proteínas 
 F + L FL 
Fármaco Livre
Local de Ligação
Complexo
Fármaco 1
Fármaco 2
A fração livre tende a aumentar em situações de:
hipoalbuminemia (cirrose,síndrome nefrótica, 
desnutrição grave, urernia, sangramento prolongado), velhice (em que a capacidade de ligação a fármacos se toma menor) e gestação (em que ocorre hemodiluição).
LIGAÇÃO DE FÁRMACOS ÀS PROTEÍNAS PLASMÁTICAS
TIPOS DE FÁRMACOS E LIGAÇÃO ÀS PROTEÍNAS PLASMÁTICAS
Maysa Farias () - As drogas com alta afinidade com a albumina podem ser divididas em 2 classes:
•Classe I: se a dose da droga for menor do que a capacidade ligante da albumina, então a relação dose/capacidade é baixa. O número de sítios de ligação excede a quantidade de droga disponível, e a fração da droga ligada é alta. Esta classe engloba a maior parte das drogas clinicamente úteis.
•Classe II: Estas drogas são administradas em doses que excedem em muito o número de sítios de ligação na albumina. A relação dose/capacidade é alta, e uma proporção relativamente alta da droga permanece na forma livre.
DESLOCAMENTO DE FÁRMACOS LIGADOS À PROTEÍNAS PLASMÁTICAS
LIGAÇÃO A PROTEÍNAS
Drogas ácidas		 Albumina
Drogas básicas α1-Glicoproteína 							 ácida
DISTRIBUIÇÃO DO FÁRMACO
 Suscetíveis – sofrem ação farmacológica
 Ativos – metabolizam o fármaco
 Indiferentes – reservatório temporário
 Emunctórios – excretam o fármaco
RESERVATÓRIOS
 São locais em que as drogas podem ficar armazenadas temporariamente e vão sendo paulatinamente liberadas e se distribuindo para o resto do organismo e concomitantemente eliminadas do organismo. 
Exemplos:
Proteínas plasmáticas – drogas que se ligam fortemente às proteínas
Tecido adiposo – drogas de alta Lipossolubilidade
Ossos – drogas que ligam-se fortemente ao cálcio
Núcleos celulares – drogas que tem afinidade pelos ácidos nucléicos
VOLUME DE DISTRIBUIÇÃO
 Volume real – distribuição por todos s líquidos do organismo
 Volume aparente – relação da [ ] dos tecidos e a [ ] sanguínea 
 Drogas lipossolúveis: volume aparente
 Drogas ligadas: volume aparente
Vd = droga_____ 
 [ ] sanguínea
Expresso em litros em relação ao peso corporal
VARIAÇÃO DO VOLUME APARENTE
 Dependentes da droga
Lipossolubilidade
Polaridade e ionização 
Ligação a proteínas 
 Dependentes do paciente
Idade 
Peso, tamanho
Hemodinâmica (ICC, perfusão)
[ ] proteínas plasmáticas 
Estados patológicos 
Genética
DISTRIBUIÇÃO PEDIÁTRICA
 Composição corporal
 água total e fluido extracelular
 tecido adiposo e musculo esquelético 
 Ligação às proteínas 
 Albumina, bilirrubina, α1-glicopoteina ácida 
 Ligação aos tecidos
 Variações da composição 
DISTRIBUIÇÃO A SÍTIOS ESPECIAIS
BARREIAS ANATÔMICAS
BARREIRA HEMATOENCEFÁLICA
 O cérebro e a medula espinhal são protegidos da exposição a uma diversidade de substâncias
 Junções muito apertadas entre as células capilares endoteliais e devido aos processos gliais altamente resistentes que cercam os capilares 
SUBSTÂNCIAS QUE PENETRAM O SNC
 Drogas apolares
 Lipossolúveis
 Tamanho molecular reduzido (álcool)
 Elevado coeficiente de partição óleo/água (barbitúricos e anestésicos gerais)
PROPRIEDADE DOS FÁRMACOS E PERMEABILIDADE BHE
BARREIRA PLACENTÁRIA
 Vasos sanguíneos do feto – revestido por uma única camada de células
 Atravessa a maioria das drogas – retardo na transferência para o feto (10 – 15 min para equilíbrio mãe/feto)
 Plasma fetal é ligeiramente mais ácido que o materno (7 x 7,4) – Risco de aprisionamento iônico para fármacos básicos 
AMAMENTAÇÃO 
FATORES QUE AFETAM A CONCENTRAÇÃO 
DE UM MEDICAMENTO NO LEITE
 Concentração plasmática materna
 Ligação às proteínas plasmáticas maternas
 Tamanho das moléculas do fármaco 
 Grau de ionização 
 Solubilidade lipídica 
 Farmacogenômica materna 
Maysa Farias () - https://youtu.be/pxtqRcXR63o Link para video que explica sobre amamentação e medicamentos
ALTERAÇÕES FARMACOCINÉTICAS NA FALÊNCIA HEPÁTICA
 Falência hepática - albumina fração de fármaco livre
 albumina plasmática Pressão osmótica Fluido Tecidual Vd de fármacos hidrossolúveis (Gentamicina, metotrexato) 
ARMAZENAMENTO DAS DROGAS
 Associação das drogas a elementos teciduais 
 Tecidos mais comumente envolvidos – Tecido adiposo e ósseo 
 Formação de depósitos 
 Prolongamento do efeito 
 Flúor, chumbo e tetraciclinas: armazenamento no tecido ósseo durante a fase de mineralização 
 Anestésicos gerais e inseticidas: armazenamento no tecido adiposo
CONSEQUÊNCIAS DA FORMAÇÃO DE DEPÓSITO
 Manutenção das concentrações plasmáticas
 Reduzem as concentrações plasmáticas iniciais 
 Prolonga o tempo de ação dos fármacos 
METABOLISMO OU BIOTRANSFORMAÇÃO
Terceira etapa do processo farmacocinético
BIOTRANSFORMAÇÃO DE FÁRMACOS
Mecanismos enzimáticos complexos que tem como objetivo inativar compostos endógenos ativos (hormônios, enzimas, neurotransmissores, etc) e eliminar substâncias estranhas ao organismo (xenobióticos)
FÁRMACOS
CARCINÓGENOS
VENENOS
PESTICIDAS
FÍGADO 
CYP 450
METABÓLITO INATIVO
METABÓLITO ATIVO
BIOTRANSFORMAÇÃO 
 Fígado, pulmões, rins, adrenais, etc.
 Fármacos lipo hidro Excreção
Reações químicas:
 Oxidação
 Redução 
 Hidrólise
 Conjugação
 
Metabolismo
Inativação
Potenciação
Ativação
Término da ação de uma substância
Detoxificar
Inativar compostos
Facilitar a excreção
Formar produtor polares
Formas produtos menos lipossolúveis
Ativar
Ativar drogas originalmente inativas
Alterar perfil farmacológico
Formar metabólitos ativos
DESFECHO DO PROCESSO DE BIOTRANSFORMAÇÃO
DESFECHO DO PROCESSO DE BIOTRANSFORMAÇÃO
EXEMPLOS DE ATIVAÇÃO METABÓLICA
Metabólitos ativos
 Ác. Acetilsalicílico Ác. Salicílico 
 Diazepam Nordazepam + Oxazepam 
Metabólitos tóxicos
 Isoniazida Acetaminofeno 
Pró-drogas (originalmente inativas)
 Cortisona Hidrocortisona
 Prednisona Prednisolona
 
FASES DA BIOTRANSFORMAÇÃO
REAÇÕES DE FASE I
São catabólicas
As reações de fase I produzem grupos reativos (ex. OH, COOH e NH2) que as vezes podem ser mais tóxicos 
Esses grupos reativos servem de ponto de ataque para as reações de conjugação 
REAÇÕES DE FASE II
São anabólicas (também conhecidas como reações de síntese)
Resultam em compostos inativos (Exceção: Sulfato de Minoxidil)
CITOCROMO P450
 Principal mecanismo para metabolização de produtos endógenos e xenobióticos 
 Importante fonte de variabilidade interindividual no metabolismo de drogas 
 Relacionado a efeitos tóxicos de determinados fármacos 
 Envolvido no mecanismo de interação entre as drogas 
MEIA VIDA PLASMÁTICA
Tempo necessário para que a quantidade original da dose seja reduzida à metade
ELIMINAÇÃO
Quarta etapa do processo farmacocinético
ELIMINAÇÃO DE DROGAS
Eliminação:
 Remoção orgânica do fármaco sem qualquer alteração, ou 
 Descarte do fármaco metabolizado (metabólitos ativos)
Vias de eliminação: 
 Renal
 Biliar
 Pulmonar
 Fecal
Com exceção dos pulmões, os órgãos excretores eliminam mais eficazmente os compostos polares do que substâncias altamente lipossolúveis
Eliminação renal
 Principal vida de eliminação de fármacos
 Filtração glomerular
 Secreção tubular
 Reabsorção tubular
ELIMINAÇÃO RENAL
Estrutura do Néfron e os mecanismos de eliminação renal
 Filtração Glomerular
 Secreção tubular
 Excreção passiva e reabsorção de fármacos lipossolúveis 
ELIMINAÇÃO RENAL
Fatores determinantes da filtração glomerular
 Débito cardíaco 
 Ligação do fármaco a proteínas e eritrócitos 
 Peso molecular
 Função renal do paciente 
Secreção Tubular
 Mecanismo mais eficiente de eliminação renal
 Sistema transportador de ácidos e bases 
 Transporte ativo ao longo do túbulo proximal
 Sistemas independentes e não seletivos 
 Glicoproteína P: secreção de ânions anfipáticos
 Proteína tipo 2 associada à multirresistência: metabólitos conjugados (glicuronídeos, sulfatos e produtos da glutationa)
ELIMINAÇÃO RENAL
Reabsorção tubular
 Permeabilidade tubular e propriedades da molécula do fármaco
 Reabsorção passiva ou permanênciano filtrado
 Efeito da ionização do fármaco na sua eliminação renal
 Importância clínica: manipulação do pH urinário 
ACUMULO DA GENTAMICINA NA INSUFICIÊNCIA RENAL
ELIMINAÇÃO BILIAR E FECAL
Membrana canalicular do hepatócito: secreção ativa para a bile
Glicoproteína P (fármacos anfipáticos, lipossolúveis), MRP2 (metabólitos conjugados)
Fármacos e metabólitos na bile são liberados no trato intestinal
Reciclagem enterohepática
Metabólitos conjugados com glicuronídeos podem requerer hidrólise enzimática pela flora intestinal
OUTRAS VIAS DE ELIMINAÇÃO
Outras vias
Suor, saliva e lágrimas
Difusão das formas não-ionizadas, lipossolúveis, dependente de pH.
Leite materno
Mais ácido que o plasma, concentração de compostos básicos.
Cabelos e pele