Reações de Hipersensibilidade e Classificação de Gel e Coombs

Prévia do material em texto

IMUNOLOGIA - 4º BIMESTRE 
REAÇÕES DE HIPERSENSIBILIDADE
CLASSIFICAÇÃO DE GEL E COOMBS:
Tipo I: alergias, ativição de IgE: quando se fala que o paciente tem um quadro alérgico, há IgE aumentada, se tem IgE aumentada a tríade é IgE grudada no mastócito que vai degranular liberando histamina. 
IgE fixado no mastócito na presença de alérgeno degranula e libera histamina. 
A histamina faz aumento da permeabilidade que gera edema, e coceira. 
Em termos de tempo a reação é imediata e intensa.
Termos: Hipersensibilidade e Intolerância: termos são corretos, podemos nos referir ao paciente “intolerante ao tomate, ou a algum produto. Nem sempre é alergia. Doença celíaca não é alergia ao glúten, a doença celíaca é intolerância – hipersensibilidade ao glúten. Se não sabe se a doença é mediada por alergia, não se usa o termo. 
O termo intolerância também pode ser usado para patologias não imunes, como intolerância a lactose, em que não se tem uma enzima – lactase, é um problema bioquímico e não de imunologia. 
Não se trata doença autoimune com anti-histamínico, se der só vai dar sono.
Tipo II: reação imediada por antígeno inserido no tecido se ligando ao anticorpo. Ex: Eritroblastose fetal é uma condição em que a mae produz o anticorpo IgG que vai passar pela placenta e atingir tecidos fetais. 
Anemia hemolítica, não se sabe bem pq ele faz autoanticorpo contra suas hemácias e acaba as lesando, há vários tipos de anemias hemoloticas.
Miastenia Gravis: autoimune, pct faz anticorpo contra o receptor de acetilcolina na junção sináptica, destrói o receptor, quando o neurotransmissor é liberado, não se liga ao receptor e não transmite IN. Sinais e Sintomas: ptose palpebral. 
Nenhuma dessas reações são boas, por que são todas de autoagressão.
Pólen é um agente inócuo não deveria causar reação de hipersensibilidade.
Essas reações são mediadas por IgG ou IgM.
Tempo: levam horas para ocorrer a reação. 
Tipo III: lúpus: mediado por complexos imunes circulantes. Nos lúpus há um excesso de anticorpos dirigidos contra estruturas nucleares. Não se sabe porque isso acontece. Não há uma causa estabelecida. A hipótese mais aceita é que ocorre um erro de apoptose e a disposição do material nuclear faz com que o pct produza um excesso de anticorpos, auto anticorpos contra o material nuclear. 
Complexo imune circulante: antígeno se liga ao anticorpo. De maneira geral, esse complexo deveria ser depurado, mas há uma falha nesse processo, e a deposição desse complexo imune circulante, por exemplo no rim, faz com que ocorra um processo de ativação do sistema complemento – via clássica e inflamação local. (Grande inflamação local que leva a perda da função renal)
Se o complexo imune circulante se depositar na articulação, há inflamação, pode fazer artrite. Se depositar na pele, faz eritema – rash malar. Se depositar no vaso, ativa o Sistema complemento no vaso e faz vasculite, processo grave que pode formar trombo, AVC. No SNC faz convulsão, perde a visão. É mais frequente na pele, geralmente onde pega sol.
Lúpus – reação de imunoflorescencia: fica verde – glomérulo cheio de complexo imuno circulante – reação com perda de função renal. 
Proteinuria na urina – sinal de perda de função renal 
Causas de transplante renal: diabetes melitus associado a hipertensão, depois lúpus.
Tempo: horas para ocorrer.
Tipo IV: exemplo: artrite reumatoide, doença autoimune. Há reconhecimento de antígeno (auto antígeno) na sinovial articular. O pct faz uma autoagressão contra sua cartilagem. Pode levar a perda de função.
Se puncionar liquido sinovial, ele estará completamente turvo, cheio de células.
Acomete 1% da população após 50 anos de idade. 
Processo patogênico é mediado por células. As células vão até o local e causam o dano. A célula é um LTCD8 + macrófagos. 
Dermatite tópica, de contato: irritação local, quando pega há enduração e caroços, resultante dessa migração celular. 
Como a célula precisa migrar para o local, leva dias para ocorrer a reação = hipersensibilidade tardia.
Uma doença pode ter mais de um tipo de hipersensibilidade, AR é basicamente tipo IV, mas tem características do tipo II pq produz anticorpos contra algumas estruturas – fator reumatoide. 
Doença celíaca, não se encaixa bem, é tipo II e também tipo IV 
Pode ser que uma doença autoimune tenha mais de uma das vias de hipersensibilidade. 
Penicelina G benzatina – benzetacil: podem provocar reações dos tipos I, II, III e IV – tratamento de primeira escolha para sífilis.
ALERGIAS – tipo I
Mastócito- IgE fixado no mastócito que tem receptor MC só pra IgE – os receptores estão sempre armados, quando se liga um alérgeno, há degranulação do mastócito liberando histamina. Tempo p isso é imediato. 
Corte histológico em mucosa nasal q tem rinite alérgica há mto mastócito.
Quem é alérgico geralmente é alérgico à várias substancias – Indivíduo atópico: aquele que faz muito quadro de alergia. Sendo que algumas alergias ocorrem de forma combinada, ou tem propensão a ter outras doenças, por exemplo, quem tem rinite pode ter mais facilmente asma alérgica.
Imunopatogenese da alergia: em algum momento o individuo foi sensibilizado. Sensibilização é o primeiro contato, resposta imune primaria. Houve contato com o alergeno, esse alergeno foi apresentado para o linfócito T Helper, que por sua vez faz a ativação dos linfócitos B. O linfócito B seria usualmente, se fosse patogênica a situação iria produzir IgG e IgM (de fase aguda primeiro). Mas não é o que acontece, o LB produz logo IgE. E a IgE se fixa no mastócito que fica armado. Entao sempre o individuo teve um contato anterior com o alergeno, deve ter sido sensibilizada.
Quanto mais vezes a pessoa é exposta ao alergeno, essa resposta vai ficando mais potente. Por isso, é importante ter cuidado com a exposição a um patógeno, visto que, a reação tende a ficar mais grave – forma mais IgE, mais mastócitos e a resposta imune terciaria – quaternária sempre fica mais potente.
O IgE e o mastócito não foram criados para essa via da alergia – ela teria função principal combater vermes. 
Quando não tinha tanto saneamento e as pessoas tinham mais vermes, havia menos quadros de alergia.
Teoria da higiene: quando não tinha tanto saneamento, o brasileiro tinha mais verminoses e menos alergias. 
Principais alérgenos: pólen ou ácaro (alérgenos inaláveis), camarão, amendoim, castanhas, nozes, frutas vermelhas (alérgenos alimentáveis). Em comum não são patógenos.
Alimentos industrializados potencializam reações alérgicas.
Quem tem mais reações alérgicas, crianças ou idosos? Crianças tem mais alergias porque seu sistema imune é muito reacional e pouco treinado.
Asma (boncoconstrição), nem sempre é alergica: quando é geralmente acomete mais crianças, tende a sarar com o tempo, por volta dos 12, 13 anos, quem permace asmático é porque tem um quadro de asma mais grave. É uma reação de hipersensibilidade do tipo I. Bombinha: salbutamol + corticosteroide via mucosa. R$ 150,00.
Medicamentos que causam mais alergias: Antibióticos, dipirona, metoclopramida ( antiemetico – plasil), contraste radiográfico – contem iodo e povidine pra antissepsia. 
Anestesia antigamente tinha mais potencial alergênico. O problema é que ele é introduzido de maneira parenteral e quando causa alergia seria muito potente. 
Picada de abelha pode causar choque anafilático deve se a forma de introdução da picada que é intradermica. 
A forma de introdução do alérgenos dá o sintoma geralmente. Pólen, poeira, acaro – inalado, causa rinite, tosse, coceira. Algo que comeu ou medicamento geralmente causa urticaria no corpo todo. Se for mais local, por exemplo na axila pode ter sido o desodorante. Choque anafilático é maior em injeção de substancias via muscular, intradérmica, endovenoso.
Choque anafilático: edema de glote e chiado no peito, tanta puxar o ar e não consegue.
Doença celíaca: faz teste sorológico. Exame Golden Estandard: é o exame padrão ouro para determinada doença. Para doença celíaca é a biopsia de duodeno, exame diferencial para doença celíaca.
Aumento eosinófilo: alergiaou vermes. Não tem participação direta no processo alérgico. Mas aumenta porque no processo alérgico, IL-4 e IL-5 são liberadas, essas citocinas promovem o aumento de eosinófilos periféricos e na medula óssea (tbm aumentam os mastócitos que fazem reação alérgica direta). Então é um indicativo de alergia, tanto aumento no sangue quanto no tecido.
Conjuntivite;
Alérgica: muita coceira, olho bem vermelho.
Viral: menor secreção, arde e mais dor.
Bacteriana: muita secreção – bactérias atraem neutrófilos
Anti-histamínicos: sono, compete com a histamina a ligação no receptor. Os mais antigos levam a sedação do paciente. Os mais novos, loratadina, tende a dar menos sonos.
Corticosteroides: diminui proliferação celular e movimentação de células imunes, faz estabilização de membranas, no caso o mastócito impede-se a degranulação, ou diminui. Atua em vários pontos da resposta imunológica. Diminui proliferação e movimentação de LB, diminui liberação de mastócitos, produz menos igE. Logo, o corticoesteroide não atua somente competindo com o receptor da histamina, em processos alérgico mais grave pode-se usar corticosteroide. Um uso continuo corticosteroide leva a Síndrome de Cushing. É recomendado para uso agudo. Tratamento paliativo, não cura alergia.
Tratamento rinite alérgica: corticosteroide tópico, por 60 a 90 dias. Não é absorvido sistemicamente, sem muitos efeitos colaterais. Rinite: dificuldade respiratória maior a noite, pq baixa cortisol endógeno, que é um anti-inflamatório e antialérgico natural, ao deitar aumenta o retorno venoso, maior edema na mucosa nasal. Naridrin, nazol: vasoconstritor periférico, fecha os vasos que a histamina tinha aberto – problema: uso direto faz aumentar pressão arterial, narina fica ressecada, sangra mais.
Choque anafilático: adrenalina (vasoconstritor). 
Vacina dessensibilizarão de alergia: aplica-se o imunógeno em altas doses por via não usual – intradermica..
Urticaria crônica: mais que 3 semanas – coceira!
Urticaria aguda: menor que 3 semanas – faz tratamento sintomático para coceira.
Angioedema: ingestão de alguma substancia medicamentosa. De lábio, olho. Tratamento sintomático anti-histamínico.
Choque anafilático e choque séptico:
O choque séptico mediado por TNF-alfa, paciente estava doente, quadro infeccioso.
 No choque anafilático paciente está saudável, tem contato com alérgeno e faz choque anafilático, sem doença previa. Reação é rápida, pressão arterial cai muito, edema de glote, pode levar a PCR, pele com urticaria normalmente.
Edema de glote + dificuldade respiratória + urticaria = tratamento choque anafilático.
Efeito clinico depende de onde entra o alérgeno e da dose do alergeno!
MEDICAMENTOS QUE ATUAM SOBRE A RESPOSTA IMUNOLÓGICA: 
Corticoesteroides, drogas modificadoras do curso da doença e monoclonais 
Antinflamatórios: contra ácido aracdônico, prostaglandina, leucotrienos que causam bastante dor, mas não tem forte atuação no sistema imunológico, como dicoflenaco, nimesulida.
GLICORTICOIDES: estabilizador de membrana, anti-inflamatório, antialérgico, analgesia, usado para estabilizar surfactante pulmonar em bebe antes do parto.
Antiinflamatorios hormonais: GLICOCORTICOIDES, corticoesteroides: função importante no SI.
Hidrocortisona 
Betametasona - pomada
Predinisona - uso oral: meticroten, predisin, predicorten
Dexametasona – pomada 
Corticoesteroide produzido via endógena na suprarrenal = cortisol – pela manha pico de cortisol: boa disposição. Eventualmente usamos como medicação.
Predisinosa de uso continuo: doença crônica com dor e inflamação. Isso pode levar a efeitos colaterais, e pode dar dependência 
 Comp de 5mg, 20 mg, deve tomar a de manhã, a noite o pct não dorme.
 5 mg é dose baixa, 20 mg dose media já produz efeitos colaterais, 40 mg é dose alta mais efeitos colaterais.
Uso tópico: menos efeitos colaterais – bombinha, rinite alérgica, colírio.. Elevada potencia e menos efeitos colaterais
Paciente com AR – primeiro analgésicos AINES (efeitos: problemas renais, aumento da PA, irritação gástrica) depois GC
Paciente com conjuntivite: bacteriana – colírio com antibiótico + corticoide ação mais rápida no alivio da dor e conforto, menos sintomas em menor tempo. Corticosteroide aumenta pressão intraocular (glaucoma).
Urticaria crônica, paciente com rash cutâneo, assadura em criança: pode usar Corticoesteroide, 
Corticoesteroides: porque não usar?? nao é capaz de alterar a evolução da doença e não trata a causa – É tratamento para sintomas. Efeitos colaterais são preocupantes em uso crônico. (em tempo longo e dose alta)
Sempre usar menor dose possível para a situação e menor tempo!
Paciente com comorbidades: idosos, HAS, glaucoma, DM: pensar na questão custo beneficio, em jovens com uso agudo não leva a tantos problemas.
Paciente Cushnoide: mais visualizada em mulheres: rosto em lua cheia, retenção de liquido, ganha peso por inchaço, pele oleosa, pilificação na face, pele mais fina, cintura com acumulo de gordura, corcunda de búfalo, perna fina, estrias, adelgaçamento na pele, malar vermelho, catarata precoce, osteoporose (fraturas de baixo impacto). Alguns aspectos são reversíveis com retirada do medicamento.
Em crianças uso de GC: retardo no crescimento, fraqueza motora e Chushing.
Problema: venda livre
Doença de Cronh: doença inflamatória intestinal, causa muita dor no abdômen, crise aguda com sangramento nas fezes. Droga de escolha: azatioprina: poupador de corticoesteroide é um imunomodulador, quimioterápico, atua sobre linfócitos B e T diminuindo sua proliferação + 5mg de corticoide. 
 GC e Sistema Imune: não é pontual, é global. Afeta o SI como um todo, Todas as cell são afetadas. Inibe movimentação e proliferação das células. 
 Azitiprina: Linfocitos T e B, macrófago, NK funcionam bem
Tracrolinus: todo paciente transplantado recebe, Linfocitos T, macrófagos e Nk normal, logo Resposta Imune Inata funciona normal!
GC: diminui/inibe movimentação e proliferação de todas as células imunes! Prejudica Resposta imune inata e adaptativa em doses altas e em maior tempo. Leva a imunossupressão. Pode desenvolver uma doença atípica: patógeno que normalmente não causaria um doença, pode causar nesse paciente. 
Suspensão de GC: não deve ser abrupta: paciente – se o fizer pode ter supressão adrenal, uso exógeno faz com que diminua a liberação endógena por feedback negativo. 20mg -10mg – 5mg. Depende da dose e do tempo de uso.
Vacinação não efetiva em uso crônico de GC: não há soroconversão em imunussuprimidos
IMUNOMODULADORES: INIBEM PROLIFERAÇÃO DE LINFÓCITOS: ciclosporina, tacrolinus (evolução da ciclosporina, menos toxico, mais tolerável), metatrexato, ciclofosfamida (função especifica
- Imunomodulador: afetam a proliferação celular de linfócitos, mas mesmo assim a resposta inata funciona bem, por isso qdo comparado com os corticosteróides causam menores danos ao SI
Paciente deve fazer periodicamente hemograma: p ver se não ta leucopeneico, anêmico, plaquetopenico. Analisar função hepática e renal. Em doses baixas não devem ter tantos efeitos colaterais.
Esses medicamentos inibem mitoses! Podem afetar medula óssea 
 SÃO FARMACOS MODIFICADORES DA DOENÇA: alteram o curso da doença, evitando manifestações e crises de doenças, como psoríase, AR, bons para doenças autoimunes, primeira linha de conduta. 
 Metatrexato - Efeitos: teratogênico, nefrotóxico, infecções oportunistas, hepatotoxico.
Azatioprina (inibe proliferação cel T e B): poupador de GC, colite ulcerativa, doença de Cronh, esclerose múltipla, menos efeitos colaterais que metatexato.
Ciclofosfamina: inibe linfócitos B – importante para tratar lúpus, e complexo imunociruclante (reação de hipersensibilidade tipo III
Ciclosporina: contra rejeição de transplantes, depois veio tracrolinus controla linf T que faz citotoxicidade do órgão transplantado. Paciente tem mais infecções virais pq Linfocitos TCD8 combatem vírus.
Vantagem do GC sobre esses medicamentos: o GC da analgesia e diminui sintomas, da melhor qualidade de vida que esses medicamentos, então faz-se associações entre essesmedicamentos.
ANTICORPOS MONOCLONAIS: imunobiológicos 
Características dos anticorpos monoclonais:
Altamente específico ao antígeno para o qual foi criado, não atacam outras células e podem carregar quimioterápicos 
Útil para tratamentos (usado como medicamento) e para Dx
Funcionam muito bem para doenças autoimunes e para cânceres (para tratar câncer é necessário uma célula tumoral e um Ag)
• A pesquisa básica deve se deter em qual é o antígeno para purifica-lo, prepara o monoclonal e produz o medicamento.
Útil para exames, maior confiabilidade dos exames. Ex PETSCAN – quando feito com monoclonal, pode ver pontos pretos.
Como é feito um monoclonal:
Injeta-se no camundongo o Ag para o qual eu quero formar um Ac monoclonal
No camundongo há a produção de um plasmócito (linfócito B) que vai formar Ac contra o Ag injetado
O linfócito B sozinho não conseguiria se proliferar, então realizaram uma fusão nuclear entre o linfócito B do camundongo com uma célula tumoral humana
- A célula tumoral possui alta resistência em culturas, sendo imortal, além de fazer muitas mitoses
Depois da fusão, nascem os hibridomas, célula meio humana e meio murina - produzido o Ac
Monoclonais:
São medicamentos muito pontuais - altamente específicos: atingem setor exato do sistema imune, por que inibem apenas uma parte da resposta imunológica, deixando o restante funcionar normalmente
Como são muito caros não são utilizados como primeira escolha
Terminação Mab: medicamentos de Ac monoclonais, “monoclonal anti-body”
Atuam através de inibição seletiva - inibindo subpopulações celulares, receptores de citocinas e a produção delas, gerando muito menos efeitos colaterais. 
Atuam como antagonistas do TNF-alfa, pois são Ac que possuem em sua porção Fab um receptor para Tnf-alfa e acabam competindo com ele que se encontra aumentado no soro do indivíduo
• O TNF-alfa tem a sua própria atividade e tem a capacidade de liberar outras citocinas pró-inflamatórias, em especial IL1, IL6 e IL8 (todas pró-inflamatórias)
• Ac bloqueia a molécula de TNF- não consegue se ligar ao receptor- não produz seu efeito
Apresentam atividade antinflamatória, pois inibem o TNF-alfa que libera citocinas pró-inflamatórias
Passou a ser utilizado no tratamento de doenças que ocorrem em decorrência da grande liberação de TNF-alfa (ex: artrite, Crohn e psoríase.
Vantagem: pouco efeito colateral, alta especificidade.
Infliximab:
Primeiro Ac monoclonal liberado no mercado mundial como medicamento
Inibe seletivamente e especificamente o TNF-alfa. A porção Fab desse Ac monoclonal se liga no alfa TNF atuando contra ele, bloqueando-o, mas não interfere no resto da resposta imune. Pcte libera TNF aplica a medicação e bloqueia TNF que não consegue se ligar ao receptor. 
Feito de maneira endovenosa
Bloquearam a citocina pró-inflamatória para algumas doenças (artrite reumatóide, doença inflamatória intestinal e psoríase) com grande eficácia.
A maior preocupação, pelo fato de esse medicamento inibir a TNF-alfa, era de que o pcte desenvolvesse diversos tumores (hoje sabe-se que isso não acontece
Contra fator de necrose tumoral alfa: citocina potente na produção de inflamação. Ex: psoríase, doença de Cronh, AR: faz crise quando TNF ta aumentado. 
Intuximab: linfomas e leuceminas – proliferação exacerbada de linfócitos. 
Nanotecnologia: colocam uma molécula de quimioterápico no anticorpo, vantagem extremamente pontual e especifica.
Processo de alergia: antihistamico compete com o receptor, temos GC, pacientes que não respondem bem hj temos monoclonais anti IgE – OMALIZUMABE com menor efeito colateral. 
Proteína de fusão: imita o receptor do TNF que encaixa o TNF, é um anticorpo e não monoclonal – eternacept (enbrel).
A célula tumoral é morta por citotoxicidade dependente de anticorpo. Expõe porção Fc, que se liga a células NK, ativa sistema complemento, faz algo que mate a célula.
Monoclonal pode ser extremamente toxico ao paciente, quando o antígeno estiver em células tumorais e não tumorais. É importante ter segurança de que o antígeno esta somente no tumor 
Vantagem: 
ex: tumor de pele – melanoma, geralmente o paciente não morre do melanoma, mas de metástase, quando uma célula se desprende do tumor vai p circulação se aloja em outro local e começa a se reproduzir. Se tem melanoma, faz cirurgia, e ve onde ta a metástase, com o uso do monoclonal é possível procurar onde está a célula metastática e mata. Com isso não há recidiva do câncer.
Alzheimer: detectar qual a causa – proteína betamieloide que se deposita no SNC e promove a perda das células neuronais. Cura? Parar de produzir betamieloide, quando descobrir como bloquear a produção da pt haverá cura
Esclerose múltipla: doença autoimune neurológica, tratada com monoclonais.
Câncer: produção do monoclonal se liga ao anticorpo. Se for um anticorpo naked que não carrega nada, qndo o monoclonal se liga a ele é induzida a citotoxicidade induzida por anticorpo, em que geralmente é uma cel NK, a ligação ao anticorpo pode induzir a apoptose, ativar o sistema complemento – são vários mecanismos imunológicos para matar a célula; 
Tipos de monoclonais:
QUIMÉRICOS: possui material genético de mais de uma espécie, sendo uma parte do camundongo (Fc do camundongo) e metade humana (Fab)
1ª dose responde bem - 2ª dose responde menos - 3ªdose sem efeito (Anticorpo ataca a parte murinica)
Mas ao receber esse medicamento pode produzir Ac contra a parte murina do monoclonal
Pode ser usado em humanos, como o infliximab, onde se tem uma maior porção humana do que murina - não tem tanta reação dos Ac do próprio organismo contra a porção murina do Ac
NÃO QUIMÉRICOS: já existem esses anticorpos monoclonais humanizados, ou seja, pedaços dos anticorpos que foram substituídos por meio de tecnologias sofisticadas, de modo que o que ficou de murino foi somente um pequeno pedaço do fragmento de ligação (Fab). Não há reação de anticorpo contra o monoclonal.
AIDS – SÍNDROME DA IMUNODEFICIÊNCIA ADQUIRIDA
HIV: vírus da imunodeficiência humana.
Aids é uma doença causada por vírus da família lentivirus: a pessoa se infecta e não causa a doença imediatamente. O vírus passa por um período de latência marcante. Pode ficar entre 3 anos a 9 anos em latência. 
LATÊNCIA: quando houve infecção, os vírus estão se multiplicando, mas não em grande escala suficiente para haver sintomatologia clinica no paciente. 
De uma hora para outra o vírus começa se multiplicar bastante e os sintomas começam a aparecer
 Sintomas da doença AIDS: 
Presença de infecções oportunistas: causada por patógenos de baixa virulência (pessoa fica doente com bactérias, vírus e fungos que não deveriam causar infecções graves e de recorrência)
Curso clinico de doenças diferenciado, manifestações clinicas atípicas.
Infecções de repetição, meningite por fungos, pneumonia fungica, candidíase bucal..
Imunidade baixa
Quem tem vírus HIV vai fazer AIDS? Sim. Evolução natural da doença: vírus – infecção – latência – sintomas. 
AIDS: doadores de sangue 0,4%, gestantes infectadas 0,6% - infectadas 1:200 (porcentagem da população brasileira infectada pelo vírus)
1983: descoberta do vírus HIV 
Quem morre de AIDS atualmente? Quem não toma medicamento, pessoas marginalizadas 
Muitos dos infectados pelo vírus estão na África. Em alguns países 40% das pessoas são infectadas pelo vírus. Algumas pessoas são resistentes ao HIV, devido à seleção natural
No início do surgimento da doença, os infectados possuíam algumas características em comum, possuíam múltiplos parceiros, tinham voltado da África e todos eram homens homossexuais.
Relato de caso - série de caso - estudos transversais - estudo de corte - clinical trial…
Doença mais estudada na medicina - levou a um grande avanço na imunologia
Homem contaminado e mulher não contaminada têm uma única relação sexual: chance de obter o vírus é muito baixa (sem preservativo), menos de 1%. Maioria das pessoas infectadas são de um parceiro fixo. 
Caso A: mulher não contaminada e homem contaminado
Caso B: mulher contaminada e homem não contaminado
Quem tem maisrisco de se contaminar é a mulher, pois durante o ato sexual ela está sofrendo microfissuras. O HIV está no sêmen, que se deposita na mucosa por um tempo mais prolongado. A carga de inóculo (carga de vírus) que a mulher recebe é muito maior do que o homem. 
Antigamente era uma doença caracterizada por acometer mais homens homossexuais, hoje é uma doença de heterossexuais. É uma questão de ter múltiplos parceiros, mas mesmo assim a pessoa pode se infectar e ter tido apenas um único parceiro durante toda a vida. 
Mulher com mulher, com uma delas contaminada: não se infectam tanto, como ocorre em uma relação homossexual entre homens (há mais microfissuras nos homens).
Grupos prioritários (não conseguiu baixar o número de novos infectados): jovens (20-29 anos), homens homossexuais - se expõem mais a riscos. 
Mais fácil de adquirir HIV em 1990 ou em 2019? Em 2019, pois há muito mais pessoas infectadas. 
Maior vítima: criança que nasce com IST. Maior medida para evitar que as crianças nascam com alguma IST: ampla cobertura de pré-natal. Uma mulher gestando, em período de latência, que não sabe que tem o vírus tem uma chance de 70% de passar o vírus para a criança. Se ela descobrir o vírus pode fazer o tratamento com anti-retroviral, vai inibir a replicação do vírus, não cura mas impede que o vírus tenha multiplicação (cai para 2% a chance de passar o vírus à criança)
HIV: quando está em fase de multiplicação ele infecta preferencialmente o linfócito TCD4. Então, o linfócito possui a molécula CD4 e o vírus possui uma proteína chamada GP-120 (não só essa proteína). CD4 + GP-120: chave-fechadura, o vírus entra fácil pelo CD4.
Tentativa de “vacina”: bloquear a ligação do GP-120 com o CD4, por meio de um Ac, criando memória imunológica. Sem grandes sucessos. 
Outra tentativa: eficiência de 33% (as pessoas que tomaram a vacina ficaram 33% mais protegidas ao vírus), baixa eficácia, deve ser de ao menos 95% de eficiência.
Por que não funciona bem a vacina para HIV: o vírus muta muito (em especial na GP-120), pequenas alterações fazem o Ac não se ligar mais, pois ele é altamente específico à uma proteína. 
Por que deve-se tomar vacina para tétano a cada 10 anos, enquanto há outras vacinas que só precisam ser tomadas 1 vez na vida: o que confere memória imunológica não é o anticorpo, quem confere são as células armazenadas nos linfonos (células B e células T de memória). No caso do tétano, as células T de memória morrem, logo é preciso vacinar novamente. 
No caso da vacina para HIV até que conseguiram um bom bloqueio da GP-120, mas os linfócitos de memória formados morriam muito rápido. O vírus possui uma grande capacidade de evasão do sistema imunológico. Seria necessário que as pessoas se vacinassem com muita frequência. 
Antigamente, logo quando o vírus saía de latência as pessoas morriam após 1 ou 2 anos, pois os medicamentos usados não eram muito eficientes. 
HPV e hérpes genital não são evitadas com o uso de camisinha, por que podem acometer púbis, saco escrotal, virilha…
Na bactéria é muito mais provável de se adquirir em uma única relação sexual, no caso do gonococo chega a 55%-60%, sífilis também é muito alta.
Há um teste para detectar HIV por meio da saliva (pois há cópias do vírus), mas ainda assim não é possível adquirir o vírus por meio do beijo (ainda que seja com mucosa, fissuras e muitas portas de entrada) porque não tem infecção, o inóculo é muito baixo.
No leite materno há muitas cópias do vírus e há mais inóculos do que na saliva e no suor, além de o recém-nascido não possuir um SI desenvolvido, o que faz com que a mãe infectada pelo vírus não possa amamentar. 
Por que paciente com HIV, e AIDS, emagrece muito e rápido: paciente faz muita diarréia, tem muita inflamação intestinal, devido a processos infecciosos. Quando o vírus está se replicando começa a matar células TCD4. 
O normal é que tenha 1000 células TCD4, no HIV a pessoa possui 500/600 e com AIDS a pessoa tem menos de 200/mm cúbico.
2 formas de como o vírus faz diminuir muito a contagem de LTCD4: 
É citolítico, no processo de replicação viral o vírus usa o LTCD4 para se multiplicar e depois estoura a célula. Infecta e lisa a célula hospedeira no final.
O LTCD4 infectado expressa isso na membrana, mostrando ao SI que ele está infectado pelo vírus, logo o SI mata a célula. LTCD4 sofre citotoxicidade por LTCD8 e célula NK, com isso a contagem numérica cai ainda mais, levando à AIDS
O antirretroviral impede a replicação do vírus, o que impede também que caia muito a contegem de LTCD4, impedindo que o paciente HIV positivo evolua para AIDS. O medicamento possui muitos efeitos colaterais, o que faz com que muitas pessoas deixem de tomar os medicamentos. O antirretoviral não consegue tirar o vírus de dentro da célula infectada, no linfonodo. O medicamento atua nas enzimas que fazem a replicação do vírus - protease, transcriptase reversa e integrase. Medicação é cara e para o resto da vida.
Na AIDS falta a principal célula responsável pela organização da resposta imunológica. Qual é a resposta que é afetada pela ausência do LTCD4? A adaptativa, porém a inata também sofre pois ela é ativada por citoxinas produzidas pelo LTCD4. Há um funcionamento inadequado do SI, quadro muito grave de imunodeficiência. 
Último caso de cura de HIV: paciente possuía leucemia, fez um transplante de medula óssea e se curou. O HIV tem preferência por LTCD4, mas também pode infectar macrófagos e células dendríticas. O HIV no momento em que está latente fica no macrófago, no linfonodo, não apenas no LTCD4, no momento em que entra em proliferação, entra muito mais em LTCD4. A quimioterapia mata até as células nos linfonodos, matando o vírus junto. 
O vírus fica latente no macrófago (e outras células) e quando começa a se proliferar vai para o LTCD4. 
CCR5 e CXR4: essas duas moléculas são acessórias da entrada do vírus no LTCD4 (1h11min). Algumas mulheres na África mutadas não adquirem HIV por conta de uma mutação nessas moléculas. 
HIV tipo 1 no mundo inteiro (tem vários subtipos, de algumas subgrupos dando uma resistência variada à medicação) e hiv tipo 2 na África. Os testes de laboratório são para os dois tipos. Os dois tipos não são muito diferentes. 
Vírus após duas semanas de infecção faz viremia (como uma virose aguda) e depois entra em latência por anos. Pode ocorrer picos de proliferação, que é quando a pessoa infecta outras pessoas. 
MHC
MHC ou HLA → complexo principal de histocompatibilidade (CPH também)
São marcadores de membrana presentes nas células nucleadas (hemácias não têm - facilita transfusão, só depende de ABO e Rh), que marcam a histocompatibilidade. Principal marcador de membrana de tecido, confere a capacidade de reconhecimento entre próprio e não próprio. É o carimbo genético de cada um. 
HLA: antígeno leucocitário humano, é a mesma molécula mas presente no leucócito, nas células brancas
MHC: presente nas células somáticas em geral, é a mesma molécula que o HLA
Compatibilidade de tecidos e órgãos: MHC/HLA - transplantes, histocompatibilidade
As células possuem um marcador de HLA, qualquer célula somática nucleada do nosso corpo possui MHC de classe 1
Apenas APCs (células apresentadoras de antígeno - macrófago, célula dendrítica e linfócitos B) possuem MHC de classe 1 mas por ter função de apresentar Ag ela também tem um outro marcador, o MHC de classe 2 - apresentam Ag para o linfócito T helper
O macrófago passa pelos tecidos e reconhece o que é próprio e ataca o que é não próprio. Como o macrófago reconhece o que é próprio? Consegue identificar MHC de classe 1 próprio (não ataca), mas se encontra um MHC diferente ele ataca
Rim transplantado: será reconhecido como não próprio e atacado. Onde é reconhecido? No MHC de classe 1. Toda célula renal deste paciente estará expressando este carimbo genético mostrando que não é próprio
Como é conferido para cada um este MHC de classe 1? Através da genética. Metade do MHC vem do pai e a outra metade vem da mãe. Teste de paternidade através do HLA. 
HLA é uma molécula muito polimórfica, o gene quecodifica esse carimbo genético é muito polimórfico. É muito baixa a probabilidade de duas pessoas, de famílias diferentes, possuírem compatibilidade no HLA. Há muita variabilidade entre o HLA. 
50% de compatibilidade entre os pais e o filho. A compatibilidade entre irmãos pode ser de 0%, 25%, 50% ou ainda de 100%. 
Transplantes: pouca compatibilidade, maior rejeição, maior a dose de medicamentos (imunossupressor), mais efeitos colaterais
100% de compatibilidade: gêmeos idênticos univitelínicos 
Transplante entre espécies diferentes: alta rejeição
Fenda do HLA é onde fica o peptídeo antigênico. O Ag quando é processado ele é apresentado nesta fenda, sendo ligado ao TCR. Este local é muito polimórfico, cada um possui um HLA e cada um possui uma forma de apresentar o Ag. 
O timo seleciona e educa células T: como é feito? Quando ocorre a maturação da célula T, ela sai da medula óssea, onde é produzida, e vai para o timo. Quando chega ao timo apresenta o TCR ao timócito, que possui muita expressão de MHC de classe 1 e 2. Se houver uma forte ligação desse TCR da célula T, que vem para o timo para maturação no HLA, ele é retirado, pois é altamente reativo (evita doenças auto imunes)
Ag será apresentado pela célula apresentadora de Ag: feito através da molécula de MHC
Tem HLAs que conferem mais proteção e outros qu econerem mais susceptibiliadade a uma doença 
Por que precisa de 100% de compatibilidade para o transplante de medula óssea? Por que ocorre a produção de células imunes nela então, essa nova medula vai começar a produzir células, que vão se distribuir pelo corpo e vão procurar um MHC próprio, se ao longo do caminho começar a encontrar MHCs diferentes vai atacar. 
Consequências do transplante: Doença do enxerto contra o hospedeiro: ocorre rejeição contra a medula óssea transplantada, ataca todos os tecidos (reconhece o MHC dos tecidos como estranho). 
Paciente que recebe uma nova medula óssea perde a memória imunológica, precisa receber novamente todas as vacinas. 
HLA (genética): envolvido nas doenças auto-imunes, doenças infecciosas, rejeição de órgãos e tecidos, susceptibilidade a uma doença
MHC de classe 1 se liga ao CD8, classe 2 se liga a CD4
A estrutura do MHC de classe 1 é diferente da estrutura do MHC de classe 2
MHC de classe 1: em qualquer célula nucleada 
MHC de classe 2: nas APCs
Apenas células apresentadoras de Ag se ligam a CD4
Quando a célula da mucosa nasal é infectada por um vírus, ele é expressado no MHC de classe 1 (a célula mostra que está infectada pelo vírus, pelo HLA de classe 1). Expõem o antígeno viral em MHC de classe 1 e a célula TCD8 reconhece e ataca 50min
Há marcadores específicos de HLA em cada população, de cada etnia e país
Célula não própria, MHC não própria - ataque: citotoxicidade mediado por LTCD8 (eles que reconhecem o HLA como não próprio) e atacam. Porque receita tacrolimus para o paciente transplantado? Porque atua no LTCD8, inibindo o mecanismo de rejeição por citotoxicidade, é um imunossupressor 
IMUNOTERAPIA NO CÂNCER
Quimioterapia - paciente fica com a medula óssea muito abaixo do essencial - infecções 
Principal problema do sistema imunológico atacar células tumorais: ainda que seja uma célula modificada ela continua sendo uma célula própria, o sistema imunológico foi treinado para não atacar estruturas próprias 
Quando que o sistema imunológico será muito eficiente contra células tumorais: quando o sistema imunológico reconhecer quais células específicas devem ser atacadas (atacar apenas o tumor). Se não reconhece que tal célula deva ser atacada, o sistema imunológico não funciona de forma efetiva .
Desenvolvimento de um bom monoclonal contra tumor: deve ser feita uma boa identificação do antígeno tumoral, que está expresso na célula do tumor mas não está presente na célula normal (deve se ligar apenas na célula tumoral, não na célula saudável, pois pode se tornar um medicamento tóxico). 
Célula tumoral deve ser reconhecida pela célula T como tumoral, para contê-la
Células TCD8 e NK, as principais, atuam por citotoxicidade, matando a célula tumoral 
As células tumorais também possuem mecanismos de evasão, fugindo do SI. Como? A célula tumoral forma uma espécie de barreira que a protege do sistema imunológico. Na apresentação do tumor ao MHC do TCD4 (por exemplo), ao invés de ligar na molécula estimulatória, se liga em outra, além de inibir a resposta contra o antígeno (ao invés de estimular), fazendo com que a célula não seja atacada. Então, ao invés de estimular e amplificar a resposta imunológica, está sendo dado o sinal de inibição, como se não fosse necessário atacar
Se o Ag for apresentado de uma forma que haja estimulação do sistema imunológico, ele será atacdo. Depende da genética da pessoa, das células e do Ag apresentado se a resposta imunológica vai atacar essa célula tumoral.
A ligação ao PD-1 e ao TCH4 (moléculas co-estimulatórias) na apresentação ao Ag faz com que tenha uma supressão da resposta imunológica. Essas moléculas vão dar sinalização para inibir a proliferação das células T, são os freios de proliferação de célula T contra os tumores. 
No câncer, há as células T reguladoras que suprimem a RI - mais uma forma de escape
Toda célula nucleada expressa HLA de classe 1, em alguns tipos de câncer o paciente perde a capacidade de expressão desse HLA, essa célula não é reconhecida como própria e nem como não própria - mais um mecanismo de escape 
Tentativa de “vacina" contra câncer: injetar no tumor vacina BCG (tuberculose e hanseníase), pois ela é constituída de micobactérias vivas. Serveria para atrai células imunológias para o tumor. Não eram todos os tipos de tumor que regrediam. 
Tentativa de cura do melanoma, "vacina": tirar o tumor e mandar para o laboratório, lá eles pegam as células tumorais, tiram a capacidade metastática das células, injeta novamente esssa células (mortas) no paciente para ensiná-lo que essas células são malignas. Impede metástase e cria células de memória, mais eficaz 
Recentemente: retiraram o tumor, extrairam o DNA, fizeram o sequenciamento desse tumor, preparam uma vacina personalizada e específica para esse tumor, procura o Ag tumoral. Boa eficácia dependendo do tumor.
Cultivo de células imunológicas: pega células NK do paciente. Pega uma célula de tumor de bexiga, criou-se um monoclonal contra essa célula tumoral, o fato de ele expor essa porção FC faz com qu eessa célula seja destruída (citotoxicidade dependente de Ac), esse Ac está marcando esta célula que deve ser morta, quem mata são as células NK. É necessário que as células NK cheguem até as células tumorais e a matem por citotoxicidade, então é dado o monoclonal ao paciente mas antes de dar, tira sangue dele, separa as células NK dele mesmo, faz cultivo de mitógenos que multiplica o número de células NK, volta para o paciente essas células multiplicadas e da o monoclonal, aumentando as chances de cura do paciente. Usa-se monoclonals naked, que não carregam nada, mas que são importantes para a contensão de metástases, pois procuram onde estão as metástases. Cada tumor tem uma imunoterapia diferente. 
Tratamento com carpi cels. Lab modifica células T. Para linfomas foi eficiente. 38min - Não entendi muito bem e não sei se precisa saber pra prova
Câncer inalteráveis, cerebrais: estão sendo desenvolvidos monoclonais - maior dificildade: atravessar a barreira hematoencefálica, injetam uma molécula que facilita essa passagem 
Monoclonais: usado para Dx de doenças também. Se ele se liga à célula tumoral, ela morre (a célula tumoral morre), ele marca a célula tumoral 
Câncer de mama: dependende de estrógeno, bloqueia o receptor de estrógeno, para o tumor crescer menos 
Descartar que um paciente possui uma doença: fazer exame com alta sensibilidade. Exemplo: teste muito sensível - estudo científico com 1000 pessoas com uma doença, desses 999 deram positivo, 1 deu falso negativo, sensibilidade de 99%, deu positivo em quem tem a doença. 
Triagem de câncer de mama: teste deve ser com alta sensibilidade, mamografia, também esta descartando se a pacientenão tem câncer. Se não fosse sensível teriam vários falsos negativos, a paciente poderia ter o câncer mas não seria detectado. Em exames de rastreio e descarte eles devem ser altamente sensíveis. 
Dentre as que tiveram o Dx de câncer de mama pelo exame sensível, pela mamografia, é necessário que seja feito um segundo exame, que seja altamente específico (exame confirmatório deve ter essa característica), faz biópsia em cima daquela imagem alterada (golden stander)
No banco de sangue, para detectar doenças no doador: buscar Ac, deve ser altamente sensível, pois não pode passar alguém que seja positivo (não pode ter falso negativo). Há o risco em o paciente estar na janela imunológica. 
Exame para detectar HIV: sensibilidade de 67% e especificidade de 99% - serve para confirmação, taxa de falsos negativos de 23%. 
Não existe um teste 100% sensível e 100% específico ao mesmo tempo, todos possuem limitações.
ELISA para HIV de 4ª geração (para banco de sangue): 99,5% de sensibilidade e 99% de especificidade. Ainda assim não se pode garantir que não há o vírus na bolsa de sangue. O sangue pode estar em uma janela imunológica. 
Teste de gravidez: sensibilidade 60%, especificidade 80%. Resultado positivo, atraso menstrual de 3 dias, chance de esse positivo não ser um verdadeiro positivo é de 20%, chance de ser um verdadeiro positivo é de 80%. Resultado negativo - chance ser ser positivo é de 40%. Baixa sensibilidade. 
Proteína C reativa e VHS: avaliam inflamação, exames altamente sensíveis. Se o paciente tiver inflamação vai dar positivo, mas não vai saber onde. Proteína C reativa é para quadros agudos (infarto agudo do miocárdio, por exemplo). VHS para doença crônica (tuberculose, artrite reumatóide), mas não serve para Dx. Ambos marcam inflamação, mas com baixa especificidade
Alguns exames são bons para check up, para ver como está o paciente de forma geral
Paciente está com suspeita de pneumonia aguda bacteriana, criança de 2 anos: febre, dispneica, taquicardica. 2 exames devem ser feitos - alta sensibilidade - exame físico e Rx de pulmão (muito sensível, se tiver pneumonia o exame estará alterado - não é altamente específico), deve ser feito também um hemograma (se for bacteriano, haverá leucocitose, neutrofilia e talvez desvio nuclear à esquerda, que é o aumento de bastonetes, células jovens). Rx normal e hemograma normal: dar antitérmico apenas. 
Janela imunológica do HIV: infecção até aparecerem Ac detectáveis por exame - 17 dias. Se a pessoa fizer o exame durante esses 17 dias o resultado será negativo. Uma vez que dá positivo na janela imunológico, dará positivo para sempre. No exame sorológico faz a contagem de LTCD4 e carga viral (ele dá indetectado - não aparece as cópias do vírus - quando tomado certo os medicamentos, não transmite a doença).
TOLERÂNCIA E AUTOIMUNIDADE 
Resposta imune cronica: hanseníase - bac intracel - funcao de anticorpos n é boa pq n entram na cel - n da p fazer citotoxicidade tb
pode ser hanseíase virchowiana: grave, Th2
Tuberculoide: forma mais branda, Th1, não é defromante, apenas lesão na pele
 não ha evolução de um qx p outro, ou faz de uma forma ou faz de outra 
tem mta contaminação c a bac mas pouca gente fica doente pela bactéria, entra muito em contato com a bac mas sÃo poucas as pessoas que ficam doentes 
qndo em contato com a bac pessoa pode fazer resposta do tipo Th1 ou Th2 - cronico
agudo: Th0 - faz resp imune humoral ou celular 
crônico: Th0 - faz resp Th1 ou Th2
Célula apresentadora de antígeno apresentando o Ag para o LTCD4, nessa apresentação há a liberação de IL 4/ IL 5 ou IL12 (depende da genética para qual vai liberar). Na liberação de IL4 e IL5 há a ação de eosinófilos, mastócito e IgE (via para combater vermes), via Th2 (via mais intensa). Quando libera IL12 ocorre pela via Th1 (resposta mais celular), há ativação de macrófagos e LTCD8 ativados. 
Th1: resp mais cel, IL12
th2: IL 4/5
pessoa mt alergica: possui perfil p Th2 
qndo th1 esta mt ativado a liberação de il12 suprime a resp de th2 e vice versa - como uma balança, quando um está elevado o outro está baixo 
Crhon: Th1
Vermes: Th2. Qndo Th2 subir, diminuir Th1. Quando um ta alto o outro está baixo. Países com mt vermes tem poucas pessoas com doença inflamatoria instestinal e vice-versa
Pequenas doses de Ag levam a uma resp com Th2
Vacinas: faz as pessoas terem mais resp com Th2
vacina p alergia: mt alergico a polen Th2 tipico - injeta polen intradermico com alta concentração, desvia a resposta para Th1. 
Th1 e Th2 não explica todas as doenças
Lúpus: Th2
Rashimoto: Th1
São linf T helper que em proc cronicos podem se diferenciar em Th1 ou Th2, depende de como é aoresentado o Ag e qual citocina é liberada nessa apresentação, se é liberado IL 4 e 5 vai para Th2, se é liberado IL 12 vai para Th1
pq aumenta eosinofilos em proc alergicos, se ele n participa da alergia: pq a liberação IL4 e 5 faz liberar eosinófilos. Esoinofilia: verme ou alergia 
Tolerância: resp contra Ag importantes (bac, fungos, virus)
Qndo ocorre mecanismo de toleranci: feito principalmente pelo timo, ensina e seleciona Linf T (tolerancia central). Dps que o timo involui: atuação dos linfonodos com o Linf T regulador: possui algumas marcacoes especiais, que confere a capacidade de regular, é CD4 positivo e CD 25 positivo, aytravés de IL10 (regula resp imunol), linf T reg participa da tolerancia periferica
Linf T reg atuam dps que o timo involui, ele falha em pessoas c doenças auto imunes e em doenças alimentares (mas o timo tb pode ser que não tenha funcionado bem)
Linf T reg: Possuiem marcação epsecial Sintetizam Il 10 e TGF beta. INibe fenomenso inflamatorios atuo imunes 
Doença auto-imune (DAI): não se sabe a causa. São crônicas, por que não consegue eliminar o auto antígeno. Podem ser órgão específicas (ex: anemia perniciosa) ou sistêmicas (artrite reumatóide). Doenças de pele são recorrentes (ex: psoríase, fogo selvagem). Fatores envolvidos em desenvolver doença auto imune: fatores genéticos (HLA), fatores imunológicos (deficiencia an funcsaocel T reg e/ou tumo), fator ambiental (hormonio, estresse, infecções, tabagismo…), 75% doenças auto imunes afetam mulheres (estrógeno prolifera celulas)
Quem tem 1 doença auto imune é comum de desenvolver uma outra doença auto imune. 
Lúpus é pior aos 10 anos de vida: sist imunol mais reacional, tb qndo chegar aos 50 anos pode deselvolver mais complicações, o que o leva a tomar mais remedio, que causa mais efeitos colaterais. QUem adquire lupus aos 50 anos é menos pior 
Quanto mais cedo aparecer uma doença auto imune, pior é o prognóstico
Doença autoimune pode não ser tratada com imunossupressor, depende muito da doença