Incompatibilidades Farmacêuticas Farmacotécnica

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1) O que são incompatibilidades, e no que elas podem influenciar num medicamento?
São efeitos recíprocos entre dois ou mais componentes de uma preparação farmacêutica, com propriedades antagônicas entre si que frustram ou colocam em dúvida a finalidade para qual foi concebido o medicamento. Podem ocorrer entre as substâncias ativas, entre as substâncias ativas e os adjuvantes, entre as substâncias ativas e os coadjuvantes ou entre uma ou outra e o material da embalagem ou impurezas. Estas incompatibilidades podem prejudicar a atividade ou impedir a dosificação exata do medicamento, influindo no aspecto da formulação tornando-a inaceitável, até mesmo do ponto de vista estético.
2) Como se caracterizam as incompatibilidades físicas?
São incompatibilidades farmacêuticas, caracterizadas pela não-uniformidade, por serem desagradáveis ao paladar e risco potencial de dosificações não uniformes.
3) Classifique as incompatibilidades físicas, diga como cada uma ocorre, e dê dois exemplos freqüentes de cada.
Podem ser classificadas em: 
· Solução incompleta dos componentes da formulação: quando duas ou mais substâncias são misturadas e não resultam em um produto homogêneo, devido a imiscibilidade ou insolubilidade.
· Precipitação: quando uma substância precipita de uma solução quando outro solvente é adicionado a esta solução, sendo ela insolúvel a ele.
· Separação de líquidos imiscíveis: quando adicona-se algum componente que faz com que estes líquidos se separem, como óleos dissolvidos em álcool se separam com a adição de água.
· Liquefação de ingrediente sólido: algumas vezes misturas de sólidos se liquefazem através da formação de misturas eutéticas ou liberação de hidratação.
· Prescrição incorreta da forma farmacêutica: quando o prescritor prescreve uma FF incorreta para uma preparação mais eficiente.
Exemplos:
a) Precipitação: soluções coloidais se precipitam com a adição de eletrólitos; substâncias de soluções saturadas podem precipitar com a adição de outra substância.
b) Prescrição incorreta da FF: problema organoléptico; substância insolúvel no excipiente e no solvente.
4) Como se caracterizam as incompatibilidades químicas? 
São caracterizadas pela transformação parcial ou total das substâncias associadas, formando compostos secundários, com novas propriedades químicas e consequentemente, novas propriedades farmacodinâmicas.
5) A formação de compostos muito pouco solúveis pode acontecer devido a 3 fatores. Quais são? Dê 3 exemplos freqüentes.
Precipitação de ácidos e bases fracas, pouco solúveis, devido a alteração do valor do pH; precipitação devido à adição do mesmo íon já presente na formulação; precipitação devido à formação de sais muito pouco solúveis.
Exemplos: formação de sais alcaloídicos muito pouco solúveis; formação de sais, muito pouco solúveis de bases sintéticas nitrogenadas, especialmente misturas de amônio quaternário; formação de compostos muito pouco solúveis, com tensoativos aniônicos como o lauril sulfato de sódio.
6) A oxidação é uma das incompatibilidades químicas que podem ocorrer. Quais as classes de fármacos sujeitos à oxidação? Dê exemplos de cada uma delas.
· Substâncias Fenólicas: morfina, fenilefrina, catecolaminas (ex. adrenalina, noradrenalina), hidroquinona, resorcinol, paracetamol e salbutamol. 
· Aminas aromáticas. 
· Compostos polinsaturados: óleos, gorduras, vitaminas lipossolúveis (ex. vitamina A, E), Ácido Retinóico e isotretinoína. 
· Fenotiazínicos (tioéteres): clorpromazina, prometazina, trifluoperazina, tioridazina e flufenazina. • Substâncias esteroidais: corticosteróides. 
· Estatinas: lovastatina, pravastatina, sinvastatina, etc. 
· Antidepressivos tricíclicos: imipramina, amitriptilina, etc. 
· Outras substâncias: Vitamina C, anfotericina B, nitrofurantoína, tetraciclina, furosemida, ergotamina, sulfacetamida e captopril.
7) Quais são as estratégias possíveis para se proteger um produto da oxidação?
· Proteção do produto ou fármaco contra a ação do oxigênio;
· Proteção contra a luz;
· Utilização de agentes sequestrantes na formulação;
· Adição de antioxidantes;
· Controle da temperatura de armazenamento;
· Controle do pH da formulação.
8) O que é o processo de hidrólise? Por que é provavelmente a causa mais importante de degradação de fármacos?
É um processo onde uma molécula interage com moléculas de água decompondo a molécula. É a causa mais importante de degradação de fármacos pois uma grande parte dos fármacos são susceptíveis ao processo hidrolítico, degradando a substância ativa por exemplo e não exercendo assim, o desejado efeito farmacológico.
9) Dê 6 exemplos de fármacos que você conhece, que são susceptíveis à hidrólise.
· Ácido acetilsalicílico;
· Penicilina;
· Paracetamol;
· Digoxina;
· Procaína;
· Heparina.
10) Quais os fatores que afetam a velocidade de hidrólise?
Presença de água no veículo, no excipiente ou na própria matéria-prima; pH; Presença de ácidos e bases (citratos, acetatos, fosfatos) que são freqüentemente usados como tampões; Concentração da droga.; Temperatura; Presença de outros componentes que podem catalizar a hidrólise.
11) Quando tem-se um fármaco susceptível à hidrólise, quais as estratégias para se manipular este tipo de substância?
Controle da exposição de drogas sólidas à umidade, com o uso de recipientes hermeticamente fechados e de dessecantes. Controle do pH de formulações aquosas. Checar o pH de todas soluções de fármacos que serão combinadas, bem como, do produto final adequando-os ao pH ideal se preciso for. Checar referências apropriadas para possíveis efeitos negativos de ácidos e bases em geral sobre os fármacos. Se estes fatores puderem acelerar o processo de hidrólise, evite a adição de compostos, como tampões. Considerar a concentração da droga como um fator importante. Temperatura de armazenamento: a velocidade de hidrólise é maior em temperaturas elevadas e pode ser retardada através do armazenamento de produtos sensíveis sob refrigeração.
12) A complexação é uma incompatibilidade química que pode ser observada em algumas preparações. Cite exemplos freqüentes desta incompatibilidade.
A tetraciclina é um exemplo clássico de droga que é inativada por complexação. Esta reação ocorre com íons multivalentes, tais como de cálcio, magnésio, ferro e alumínio. A tetraciclina não deve ser misturada com outras substâncias que contenham alguns destes íons multivalentes. Interação excipiente-excipiente. Parabenos podem ser inativados em complexos com derivados de polietilenoglicol. Povidona pode formar complexos com outros excipientes (ex. corantes aniônicos ou catiônicos) ou com determinados fármacos, como por exemplo cloridrato de clorpromazina e cloranfenicol. Amido forma complexos com drogas ácidas e alguns outros coadjuvantes, como ácido benzóico e ácido salicílico.
13) O que é a Reação de Maillard? Como ela ocorre? Forma que tipo de produto? Dê um exemplo de fármaco/excipiente que tenham esta incompatibilidade.
Uma incompatibilidade comum que pode ser exarcebada após o aquecimento a altas temperaturas de formas sólidas é a Reação de Maillard, reação entre grupos aldeídicos da glicose (ou outros açúcares reduzidos) e aminas primárias (ex. aminoácidos, amfetaminas) formando produtos amarronzados.
14) Algumas matérias-primas amplamente utilizadas na manipulação apresentam incompatibilidades químicas com alguns componentes. Quais são as incompatibilidades verificadas com a lactose, talco, dióxido de silício coloidal, CMC, PEG, lanolina, MC, Carbopol e parabenos (metilparabeno e propilparabeno)?
· Lactose: reage com compostos contendo grupo amino primário (ex. anfetaminas e aminoácidos), resultando em produtos de cor amarronzada, devido à condensação do tipo Maillard. Também reage e produz escurecimento na presença de compostos contendo arsênico e trinitrato de glicerila. Reage com a isoniazida formando uma coloração amarelada. A lactose é incompatível com aminoácidos, anfetaminas (ex. anfepramona, femproporex, mazindol), aminofilina, fluoxetina, sertralina, imipramina, amitriptilina, clomipramina, nortriptilina,hidroxitriptofano e compostos reiacionados.
· Talco: incompativei com quaternários de amônio. 
· Dióxido de sílico coloidal: é incompativel com preparações contendo dietilestilbestrol. É incompatível com substâncias ácidas, alcalinas e sais de ferro; evitar associá-lo com materiais fortemente oxidantes. Usar com precaução em drogas incompatíveis com álcalis.
· CMC: é incompatível com goma xantana, ácidos fortes, sais de ferro e outros metais, como o alumínio, o mercúrio e o zinco.
· PEG: podem catalizar a degradação do peróxido de benzoíla, levando a formação de ácido benzóico e dióxido de carbono.
· Lanolina: pode conter alguns pró-oxidantes, os quais poderiam afetar a estabilidade de determinados fármacos. É interessante a adição do BHT na concentração de 0,02% na pomada de lanovaselina para prevenir o processo oxidativo.
· MC: são incompatíveis com cloridrato de aminacrina, clorocresol, cloreto de mercúrio, fenol, resorcinol, ácido tânico, nitrato de prata, cloreto de cetilpiridíneo, metilparabeno, propilparabeno, butilparabeno. Sais de ácidos minerais e particularmente fenóis e taninos, coagulam soluções de metilcelulose. Pode ocorrer complexação da metilcelulose com tetracaína.
· Carbopol: são incompatíveis com resorcinol, fenol, polímeros catiônicos, ácidos fortes e altas concentrações de eletrólitos. Traços de ferro e outros metais de transição podem cataliticamente degradar as dispersões de carbopol.
· Parabenos (metil e propilparabeno): são incompatíveis com polisorbato 80 e pH > 8.