Aula 15 - anti-histaminicos

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Aula 15 – Anti-histamínicos
Grupo: Ruy, Thaynara e Bianka
Histamina:
O que é histamina?
- É uma amina biogênica, hidrofílica, principal mediador da inflamação, da anafilaxia e da secreção ácida do estômago. Então ela tem um papel muito importante no nosso organismo, não só no que diz respeito a situações alérgicas (muito importante, porque muitos dos eventos observados nas alergias, principalmente respiratórias, a gente pode dizer que a culpa é dela), mas também no que diz respeito a questão da secreção ácida do estomago. Então, nossas células secretórias estomacais sofrem influencia também da histamina na liberação de ácido. Por isso temos atuação de fármacos anti- histaminicos com a finalidade da redução de secreção acida (estamos falando de outros receptores que não é o H1).
Abaixo temos a estrutura da amina biogênica(histamina):
Síntese:
-Ela foi sintetizada em 1907, isolada de tecido de mamíferos, principalmente fígado e pulmão. Por esse isolamento ter partido do tecido, ela foi denominada de histamina, porque histos significa tecido. Então, muito antes de se entender a finalidade e a ação da histamina no nosso organismo, foi possível isola-la, identifica-la e até sintetiza-la, mas não se compreendia muito bem a sua resposta. No entanto, sabe-se que ela pode ser encontrada em plantas, tecidos animais e é componente de venenos e secreções irritantes. Logo, a histamina esta bastante presente nos mamíferos.
-Formada/sintetizada pela descarboxilação do aminoácido histidina por ação da enzima L-histidina- descarboxilase presente em todos os tecidos de mamíferos que contêm histamina. Assim, esta presente em todos os tecidos de mamíferos que possuem histidinas.
HISTIDINA HISTAMINA L-histidina descarboxilase
-Outros locais de síntese incluem a epiderme, a mucosa gástrica, os neurônios do SNC e as células de tecidos que se regeneram ou crescem rapidamente. Então, muito facilmente a gente tem quantidades de histamina ao longo do nosso organismo. Praticamente todos os tecidos possuem a histamina. Quando a gente fala em epiderme, mucosa, a presença de receptores em maior quantidade nessas regiões, acaba direcionando para a resposta alérgica que a gente tem. Logo, o que a gente observa nas rinites (prurido, coriza, edema, vermelhidão) é tanto pela quantidade grande desse componente nas células de modo geral, como também desses receptores mais presentes nessas regiões.
Quem tem rinite alérgica reconhece os efeitos deletérios da exposição aos agentes alérgenos. Então, quando a elergia é respiratória, muito vai se caracterizar em espirro, tosse, coriza. Assim, incha olho, nariz, coça garganta, nariz, ouvido. Logo, esses são os efeitos causados por uma liberação massiva de histamina na tentativa de debelar, expulsar o componente alergênico, que pode ser por ingesta, via respiratória, contato.
Armazenamento:
-O principal local na maior parte dos tecidos é o mastócito, mas no sangue ela é armazenada nos basófilos. Essas células sintetizam a histamina e armazenam nos grânulos secretórios. Então, temos verdadeiros compartimentos com concentrações de histamina, que ao acontecer o contato, no caso da rinite ou outro tipo de alergia por ingesta ou contato, rapidamente tem migração dessas células, principalmente para regiões de pele e mucosa, e, assim, observa-se os efeitos da alergia. Dai os mastócitos são numerosos nos locais de lesão tecidual potencial (nariz, boca, pele, superfícies corporais internas, vasos sanguíneos). Por isso a gente observa mais intensamente esses eventos (como o inchaço) tanto pela produção aumentada nesses tecidos quanto pela migração de mastócitos para essas regiões, que conduz mais receptores e vão apresentar esses sintomas.
-A histamina na sua forma ligada é inativa. Só que vários estímulos podem desencadear a sua liberação pelos mastócitos. Então ela fica guardada em vesículas, ligadas a proteínas e aí, quando acontece o estimulo, há a liberação. Nos processos alérgicos o ideal é evitar o contato com o alérgeno. A melhor situação é não ter contato, mas muitas vezes é difícil esse controle, principalmente quando se diz respeito a alergias respiratórias, pois pode-se controlar o ambiente de sua casa, mas não o ambiente da rua e assim a pessoa fica exposta. O ideal é que a exposição não aconteça, mas se acontecer, o ideal e diminuir a exposição ou tentar reverter aqueles eventos. Só que uma vez exposto, já era. Acontece a descarga de histamina.
Obs.: quando ele libera, a histamina vai estar livre para sensibilizar os receptores e ocorre extravasamento de líquido, edema, inchaço, prurido, aumento de temperatura local, todos esses eventos irritantes vão acontecer em função da liberação da histamina.
Obs.: quando acontece o reconhecimento da sensibilização é o gatilho para a liberação da histamina.
Liberação imunológica:
-Processos imunológicos são responsáveis pelo mecanismo fisiopatológico mais importante de liberação pelos mastócitos e basófilos.
-A sensibilização por anticorpos IgE permite a desgranulação explosiva quando o antígeno se liga.
-Ocorre, dessa forma, uma cadeia de eventos a partir de uma exposição previa que fez a sensibilização. Um novo contato com aquele alergeno vai fazer toda aquela cadeia de resposta alergeno-antigeno e aí os mastócitos entram em ação para liberar histamina. Por isso, o que se deve fazer é impedir o contato. Nem sempre sendo possível, tenta-se combater os efeitos deletérios da histamina. Só que quando a histamina é liberada, eu não tenho mais como voltar atrás, porque ela vai ser sintetizada e armazenadas nas vesículas dos mastócitos e basófilos. Assim, sensibilizou → resposta aconteceu→ descarga de histamina. Então, qual o processo? Tenta-se impedir que a histamina sensibilize os receptores que causam o edema, prurido. Então vou impedi-la de se ligar ao receptor. Isso sim é possível. Agora, mexer na síntese dela, não mais.
Obs.: nos processos alérgicos, os anti-histaminicos não conseguem reverter síntese, mas sim diminui a síntese. A ação dos anti-histaminicos no combate a respostas alérgicas seria no ANTAGONISMO, no bloqueio do receptor da histamina já formada.
-Mecanismo mediador de reações alérgicas imediatas (tipo I), a gente tem como ex. febre do feno (é a rinite alérgica, isto é, é a sensibilidade que as pessoas podem apresentam a pólen de plantas, por exemplo. Ex.: gramíneas. Algumas pessoas apresentam sensibilização respiratória ao contato de substancias provenientes de plantas) e urticária (coceira).
Liberação química e mecânica:
-Muitos compostos – incluindo vários agentes terapêuticos – estimulam diretamente a liberação de histamina pelos mastócitos, sem necessidade de sensibilização prévia. Por isso aqui se fala de liberação química e mecânica. Não é uma questão de necessidade de sensibilização, como são apresentados ao nosso sistema imunológico para poder responder. Aqui é uma resposta DIRETA e por isso é química ou mecânica a determinado componente. Eu não preciso ter sido sensibilizado, e sim eles têm maior atividade, maior probabilidade de desencadear essas respostas. Para isso, estimula a liberação de histamina pelos mastócitos sem a sensibilização e, assim, temos como exemplo a tubocurarina, suxametônio, morfina, alguns antibióticos, contrastes radiográficos. Essas substancias tem maior probabilidade de desencadear respostas intensas alérgicas, independente de o individuo já ter sido sensibilizado.
Acha-se que muitas vezes tem que se fazer testes para substancias A, B, C, etc. mas, muitas vezes não necessariamente no teste vai dar uma reação e a pessoa em outro momento pode apresentar. Então, seria um fator próprio, inerente a essas substancias.
Ações da Histamina
O que a histamina faz?
-Estimula vários músculos lisos e, assim, tem intensa ação vasodepressora. Essa ação vasodepressora justifica esse extravasamento de líquido, pelo afastamento das células-Endógena: participa da resposta alérgica imediata, importante regulador da secreção ácida gástrica (a histamina juntamente com a acetilcolina têm resposta na produção acida do nosso estomago), modulador da liberação dos neurotransmissores no SNC e SNP.
Histamina não mastocitária (aquela que não está dentro dos mastócitos):
-Encontrada em diversos tecidos, incluindo o cerebral. Assim, a ação dela é agir como neurotransmissor. Que tipo de respostas eu posso observar? Controle neuroendócrino, regulação cardiovascular, termorregulação, regulação do peso corporal e sono e vigília. Essa resposta de sono e vigília eu tenho como efeito colateral (e quem toma anti- histaminico percebe que, nos mais antigos, chamados de 1ª geração, são extremamente soníferos. Muitas vezes esses remédios são usados e direcionados para ser soníferos. Temos também substancias que tem respostas nos receptores H3, que não existe ainda uso clinico para substancias que atuam nesses receptores, mas a gente já sabe um pouco da resposta, que é no controle da vigília. Então, clinicamente, apesar de a gente ainda não ter uso, já se conhece um pouco desses efeitos).
Reações endógenas:
•	Existem as substâncias que tem ação sobre os Receptores H3: Contudo, não existem ainda uso clínico propriamente dito, mas já se sabe um pouco da resposta causada por elas, que está relacionada com o controle da VIRGÍLIA.
•	A produção da Histamina foi isolada primeiramente de tecidos do fígado, então sua sua síntese não está restrita a nossas células do sistema imune (mastócitos, basófilos), uma vez que os tecidos corporais também apresentam síntese e armazenamento da histamina. Um exemplo disso é o tecido estomacal, que também produz histamina que irá atuar na mucosa gástrica.
•	Os anti-histamínicos que, por liposolubilidade conseguem atravessar a barreira hemato-encefálica (estão em desenvolvimento, uma vez que os mais recentes ainda ficam retidos na barreira) e atingir o SNC, acredita-se que poderão atuar sobre os receptores H3 cerebrais, podendo está relacionados ao estado de sonolência, mas também fala-se nas suas possíveis atuações nos casos de déficit de atenção, hiperatividade e esquizofrenia. Contudo, é algo que ainda não está totalmente confirmado e encontra-se em estudo.
•	As células entero-cromafins símiles do fundo gástrico (local de ação não neuronal importante e de armazenamento e liberação) liberam histamina e são é um dos principais secretagogos de ácido gástrico, uma vez que ativam as Células Parietais Gástricas estimulando por fim a produção de HCl. Essa ação da histamina local nas células gástricas vai regular a liberação de ácido. Então, na produção de ácido estomacal se tem tanto a atuação da ACETILCOLINA (com receptores muscarínicos presentes localmente), como da HISTAMINA (por receptores H2), além da presença das BOMBAS DE PRÓTONS (presente na mucosa e produtoras de Ácido também).
•	Desse mecanismo de produção/regulação ácida, se tem como enfoque a atuação de fármacos anti-ucerogênicos ou para Doença do Refluxo, mas são RECEPTORES H2 (simetidina, famotidina, etc ---- a AULA CONTUDO, É SOBRE RECEPTORES H1).
•	A Histamina também possui efeitos periféricos indesejáveis, logo, não se justifica sua aplicação clínica no tratamento de algumas doenças. Exemplo de efeitos: sonolência, alterações comportamentais, et
Obs.: Os compostos que atinjam seletivamente determinados subtipos de receptores da Histamina ou que antagonizam seletivamente as ações desta possuem UTILIDADE CLÍNICA.
•	No Sistema Nervoso observa-se que a ação estimulante da Histamina sobre as terminações nervosas que estão relacionadas a DOR e PRURIDO, principalmente correlacionados aos receptores H1. Isso acontece uma vez que a histamina também participa da resposta inflamatória (mediador pró-inflamatório). Logo, sua antagonização está diretamente relacionada ao controle da dor proveniente da inflamação.
•	A Histamina também é um importante componente ds RESPOS TA S URTICARIFORMES, como as ocasionadas pela picada de insetos e contato com Urtiga (planta).
•	No Sistema Cardiovascular ocasiona uma diminuição da PA Sistólica e aumento da Frenquência Cardíaca. Ocorre queda PA devido a ação vasodilatadora direta da Histamina nas arteríolas e nos esfíncteres pré-capilares, com agonização dos recpetores H1. O aumento da Frenquência Cardíaca por sua vez é devido a ação estimulante da histamina e da TAQUICARDIA REFLEXA.
•	No músculo liso brônquico a Histamina promove BRONCOESPAMO mediado principalmente por receptores H1. Logo, pessoas que possuem Asma são mais sensíveis a Histamina, uma vez que já possuem um trato respiratório hiperreativo.
•	Faz-se teste com pequenas quantidades de Histamina inalados no diagnóstico de HIPERREATIVIDADE BRÔNQUICA em pacientes com suspeita de Asma ou de FIBROSE CÍSTICA, mas o mais comum é se utilizar a METACOLINA ao invés da Histamina.
•	A histamina propriamente não tem tanta utilidade clínica, mas o conhecimento das suas ações deletérias é de extrema importância para o estabelecimento de uma conduta que venha a reverter estes efeitos.
•	No músculo liso do TGI a histamina provoca contração e grandes quantidades dela pode ocasionar DIARRÉIA mediada por receptores H1. Está diretamente relacionado às alergias de ingesta
Músculo liso do olho e trato genitourinário
- Tem efeitos insignificantes nos humanos
-A resposta que alguns indivíduos apresentam de alergia ocular é muito mais uma consequência a uma resposta imediata.
-E: Conjuntivite alérgica é consequência de uma rinite alérgica. Assim, pode acontecer que em uma função de uma rinite alérgica, pode acontecer uma conjuntivite, uma coceira... O colírio anti-alérgico não auxilia tanto. Dessa forma, provavelmente, é preciso fazer um tratamento oral para tratar a rinite junto com a conjuntivite.
-Grávidas que sofrem reações anafiláticas podem abortar devido à contrações induzidas pela histamina; É necessário um caso grave → uma rinite não provocaria isso!!
Tecido secretor
-Poderoso estimulante de secreção gástrica de ácido, e em menor grau, da produção gástrica de pepsina (via ativação de receptores H2);
Receptores da Histamina:
Obs.: O receptor H3 possui uma atividade comparativa com receptores alfa-2 adrenérgicos pré-sinápticos que são regulatórios. Assim, esses receptores regulam a liberação de histamina.
- Antagonistas competitivos dos receptores H1 têm diversas ações;
- Usos terapêuticos para tratar: alergias, urticária, reações anafiláticas, náuseas, cinetose (enjoo de movimento), insônia e alguns sintomas de asma;
- Isso se deve pela localização e ação desses receptores, com foco em antagonizar as respostas dele. A não ser que seja os receptores H3 que não possuem uso clinico de substâncias, mas os fármacos que irão atuar futuramente nesses receptores são antagonistas inversos os quais necessitam de uma ação intrínseca do receptor;
- Receptores H1 são bloqueados seletivamente pelos “anti-histamínicos” clássicos (Anti- histamínicos de 1a geração);
· São fármacos que possuem um maior efeito sedativo devido a sua lipossolubilidade e por atravessarem a BHE, ficando nos receptores cerebrais que comandam o sono e a vigília do individuo;
· Esse efeito sonífero pode ser direcionado para pacientes que necessitem de sedação sem o curso de um processo alérgico. Ex.: Prometazina muitas vezes utilizado como sonífero (efeito colateral);
- Antagonistas H1 de 2ª Geração: conhecidos como anti-histamínicos não sedativos;
· Esse efeito “não sedativo” não é 100%
- Termo 3ª geração → alguns anti-histamínicos mais recentes como:
· Metabólitos ativos dos anti-histamínicos de 1a e 2a gerações que não sofrem metabolismo adicional, ou anti-histamínicos que têm efeitos terapêuticos adicionais podem tratar cinetose, náuseas, ... (características direcionadas a outras respostas)
· Ex.: Cetirizina derivada da hidroxizina e Fexofenadinada derivada da terfenadina; USOS DA HISTAMINA
Uso clínico:
-Teste provocativo de hiper-reatividadebrônquica e controle positivo durante os testes cutâneos para alergia
-A histamina não apresenta nenhuma outra aplicação clínica. 
-A toxicidade da histamina está relacionada com a dose administrada
-Rubor, hipotensão, taquicardia, cefaleia, pápulas, broncoconstrição e desconforto gastrointestinal. Esses eventos tem relação com as respostas dos receptores.
-Algumas pessoas que apresentam intoxicação alimentar com peixes escombrídeos, que tem o atum como um dos representantes. Esse alimento pode ocasionar respostas tóxicas, isso porque a histamina é produzida devido a uma bactéria que está presente na carne do peixe. Esse é um outro exemplo da toxicidade da histamina.
Contra-indicações.
-A histamina não deve ser administrada em pacientes com asma, nem aos que apresentam doença ulcerosa ativa ou sangramento gastrointestinal. Isso porque os receptores histaminicos iriam agravar a situação desses pacientes
Importante:
Antagonista da histamina
-Epinefrina=> Ela vai agir em locais diferentes e em diferentes receptores dos da histamina. No entanto, as ações vão ser opostas às desencadeadas pela histamina. Por isso, ele é chamado antagonista fisiológicos.
Clinicamente, casos de anafilaxia é muito importante o uso desse fármaco.
-Inibidores de liberação=> Cromoglicato dissódico e nedocronila. Essas susbstâncias vão diminuir a resposta da histamina através da desgranulação dos mastócitos, que poderiam ser estimulados pelos IgE.
-Tratamento de respostas alérgica, mais comumente ASMA desencadeada por alergia. Esse tratamento é antecipado e não imediato. Por isso, se a crise já começou a respostas desses fármacos não será tão eficaz. O ideal é usar o antagonista nesses 
Antagonistas de receptores 
Antagonizam a resposta da histamina no músculo liso. 
-Os seletivos H2 são para doença péptica (Famotidina, por exemplo, lembrando que esses fármacos foram amplamente substituídos por fármacos inibidores de bomba de prótons(IBP)). Reduz produção de ácido.
Obs.: Não se consegue impedir a síntese de histamina, o que se pode fazer é impedir a liberação ou antagonizar a ação da histamina.
-Não se dispõe de antagonistas H3 e H4 para uso clínico, mas já existem parcialmente seletivos para H3, como a tioperamida e o clobempropito. Esses fármacos, ainda não são utilizados clinicamente.
-Todos os antagonistas dos receptores H1 são, na realidade, agonistas inversos, porque eles reduzem a atividade constitutiva do receptor, também chamada de atividade basal(seria uma atividade normal do receptor mesmo, sem ser agonizado por qualquer substância) e competem com a histamina. Eles são chamados de antagonista porque tem a respostas inversa às da histamina.
-Muitas vezes, concentrações pequenas das nossas catecolaminas que ficam residuais na sinapse não são capazes de disparar o efeito daquele receptor, e sim, de deixa-lo inativo, isso seria uma atividade constitutiva dele. Quando eu elevo os níveis dessa catecolamina aí é que eu observo a resposta de ativação do meu receptor, então, no caso de antagonistas de histamina, seria muito mais justo chamá-los de agonistas inversos do que de antagonistas. Pois, seria como se, quando a substancia antagonista se liga, ela permitisse que o meu receptor ficasse mais inativo, ou seja, menos responsivo à histamina.
Propriedades Farmacológicas:
-A histamina induz conformação plenamente ativa e o anti histamínico provoca conformação inativa.
-Nos tecidos, o efeito é proporcional à taxa de ocupação dos receptores pelo anti histamínico, por isso, é indicado que façamos o tratamento preventivo. Quando a crise começa e a resposta já tem sido disparada, dependendo da intensidade de resposta, da quantidade de exposição até que eu obtenha concentrações satisfatórias pra competir com os efeitos que a histamina causa, isso leva um tempo.
São aminas estáveis.
Cinética:
-São rapidamente absorvidos por administração oral
-As concentrações máximas são obtidas entre uma e duas horas
-Tem ampla distribuição
-Os de primeira geração penetram facilmente o sistema nervoso central (sonolência) 
-Segunda geração são metabolizados pela cadeia enzimática do CYP3A4 que está presente principalmente no fígado. Duração entre 12 e 24 horas
-A duração é em torno de 4 e 6 horas da maioria quando ingeridos em dose única.
-Os anti-histamínicos são metabolizados, em sua grande maioria, pela cadeia enzimática do citocromo p-450, como essa cadeia enzimática também é local de metabolização de outros fármacos, podemos observar algumas interações medicamentosas em função da competição enzimática pelas enzimas do cito 450.
-Alguns dos metabólitos ativos estão disponíveis como fármaco. Metabólitos, geralmente, tem menos efeitos colaterais. Ex.: Catirizina (metabólito da Hidroxizina), Fexofenadina (metabólito da Terfenadina) e Desloratadina (metabólito da Loratadina).
-O paciente que possui alergia dificilmente procura um médico para passar medicamentos para seu tratamento. Como os fármacos (anti-histamínicos) não possuem obrigatoriedade de retenção de receita, são fármacos muito utilizados.
-Os fármacos anti-histamínicos também podem ser utilizados para tratamento de resfriados, que são os antigripais (de modo geral). Por isso, que muitas vezes esses medicamentos são alvos da automedicação cuja atividade não é benéfica.
A JANELA TERAPÊUTICA DELES É AMPLA?
Eles são seguros para utilização. Geralmente, o uso regulamentado não vai trazer muitas consequências. O fato dele ter uma larga janela terapêutica dá segurança para o uso.
-Em reações alérgicas, são usados como fator de prevenção e no tratamento sintomático
-Na rinite é utilizado como segunda linha (a primeira são os glicocorticoides).
-Na urticária, são mais eficazes antes da exposição
-Na asma, não possui eficácia. A não ser quando são relacionadas com inibidores da liberação de histamina, porém os antagonistas de receptor não possuem muita efetividade.
-Nas reações alérgicas, é escolhido anti-histamínicos que possuam menos efeitos sedativos, uma vez que o efeito sedativo é determinante do uso ou não uso desses tipos de fármacos. Pacientes que pratiquem atividades que necessitem de alto grau de atenção não são aptos a utilizar certos tipos de anti-histamínicos durante horário de trabalho. A eficácia de certo medicamento pode diminuir com o uso contínuo, com isso, faz-se o a mudança do tipo do medicamento para atingir o efeito desejado. Muitas vezes, essa diminuição da atuação ocorre devido a sensibilização dos receptores para determinado tipo de substância.
-Na resposta alérgica, os antagonistas de segunda geração são mais utilizados devido a seu menor efeito sedativo em relação ao de primeira. No entanto, a eficácia é muito parecida com os de primeira geração.
OBS: Por ser menos sedativos, o custo dos anti-histamínicos de segunda geração é mais elevado.
Outros usos
-Usados no tratamento da cinetose (enjoo de movimento) e outros problemas no sistema vestibular.
-Geralmente, quem apresenta enjoo de movimento o sistema vestibular se acostuma durante de acordo com o tempo. Mas, o tratamento com anti-histamínico é recomendável em situações singulares.
-Os medicamentos mais utilizados são:
-Difenidramina do qual é produzido o dramim (dimenidrinato)
-Prometazina (Fenergan)
-Meclizina e buclizina (são menos sedativos do que a Difenidramina, pois são de segunda geração)
 
-DIMENIDRATO – sal de difenidramina – também é usado, com eficácia semelhante
-CICLIZINA e MECLIZINA, que não são aminas; quimicamente são piperazinas, previnem a cinetose e são menos sedativas que a difenidramina. O dramim algumas pessoas tem muito sono. Até o componente sonífero auxilia no tratamento, como por exemplo a renite alérgica. Se o paciente está fazendo o uso durante a noite, pode ser que a sonolência dê mais conforto.
-DOXILAMINA: controvérsia de possíveis efeitos teratogênicos, sem comprovação de aumento de incidência defeitos congênitos, retiradado mercado.
-Antagonistas H1 de 2a geração e agentes antimicrobianos, existe uma interação entre eles.
· Evento: arritmia ventricular letal – aumento da concentração sanguínea; por competição do sitio enzimático, tendo reflexo no sistema cardiovascular. É de extrema importância saber que os antimicrobianos inibem o metabolismo de fármacos pela CYP3A4, ocasionam aumento significativo nas concentrações sanguíneas dos anti- histamínicos
· Mecanismo: bloqueio de canais de K no coração que contribuem para a repolarização do potencial de ação
· Resultado: o potencial de ação muda, e se prolonga, resultando em arritmia. Com isso, a resposta enzimática fica alterada e como consequência disso, eu vou observar a redução dos canais de K, e por isso a arritimia.
· Anti-histamínicos: TERFENADINA e ASTEMIZOL
· Contraindicação desses anti-histaminicos: Pacientes em uso de cetoconazol, itraconazol ou macrolídeos, ou com doença hepática;
· Suco de toranja, grapefruit: eleva níveis plasmáticos de terfenadina, pois inibe a CYP3A4.
-Antagonistas H1 e depressores do SNC
· O uso concomitante de anti-histamínicos com efeitos sedativos e depressores do SNC produz efeitos aditivos, sendo contraindicado para indivíduos que dirigem veículos ou que operam máquinas.