herança complexa

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Herança Complexa: 
Poligênica e Multifatorial 
Anna Karolinne Nascimento 
R2 Genética Médica 
Reuniões Teóricas da Residência 
em Genética Médica – SES-DF 
1. 
Definições 
2 
Herança Multifatorial 
◎ Demonstram aglomeração familiar  “correm nas famílias” 
◎ Não segue os padrões mendelianos de herança. 
◎ Raramente associadas a um ou dois alelos ou a apenas um 
locus. 
◎ Interações complexas: Variantes genéticas + ambiente 
◎ Risco de recorrência é baseado no risco empírico populacional. 
◎ Ex: defeitos congênitos, infarto do miocárdio, câncer, 
transtornos neuropsiquiátricos, diabetes e doença de Alzheimer. 
 
3 
Caracteres Qualitativos x Quantitativos 
◎ Qualitativos: 
○ A característica está ou não presente no indivíduo. 
○ Ex: tem ou não câncer; tem ou não DM. 
 
◎ Quantitativos: 
○ Quantidade bioquímica ou fisiologicamente mensurável. 
○ Ex: altura, peso, glicemia, PA, colesterol, etc. 
○ Definir se está ou não alterado dependerá de um intervalo 
normal, baseado em uma distribuição normal. 
4 
Distribuição Normal 
◎ Curva = média aritmética de 
caractere quantitativo de uma 
população. 
◎ Variância (σ2) : o quanto os 
valores se distanciam da média, 
ou quantos desvios-padrões tem 
nossa curva. 
◎ Ex: altura = maioria das pessoas 
estariam próximas ao pico da 
curva (média μ). 
5 
fornece diretrizes para se determinar 
os limites da variação normal 
2. 
Agregação Familiar e 
Correlação 
6 
Agregação Familiar 
◎ Alelos entre Familiares: 
quanto mais próximo o 
parentesco entre duas pessoas, 
mais alelos elas possuem em 
comum. 
○ Gemeos monozigóticos: possuem 
os MESMOS alelos em cada 
locus. 
○ Prole e genitor: o filho 
compartilha 50% dos alelos com 
cada genitor. 
 
 
7 
Agregação Familiar 
◎ Irmãos: média de 50% de alelos em comum com seus outros irmãos. 
 
8 
Existem 16 combinações possíveis 
combinações de genótipos. 
- 4/16 chance de não ter nenhum alelo em 
comum = 25% 
- 4/16 chance de ter 2 alelos em comum = 25% 
- 8/16 chance de ter 1 alelo em comum = 50% 
 
Risco Relativo 
◎ Avalia a prevalência de uma doença dentro de uma família em 
comparação a população geral = poder da agregação familiar. 
 
 λr = 
Prevalência da doença nos parentes do afetado
Prevalência da doença na população em geral
 
 
◎ λr = 1  probabilidade do familiar é igual a da população. 
◎ λr > 1  probabilidade do familiar é maior que da população. 
 
 
9 
Risco Relativo 
 
 
10 
Doença Parentesco Risco Relativo 
Esquizofrenia Irmãos 12 
Autismo Irmãos 150 
Doença maníaco-
depressiva (bipolar) 
Irmãos 
 
7 
DM 1 Irmãos 35 
Doença de Chron Irmãos 25 
Esclerose Múltipla Irmãos 24 
Estudo de caso com história familiar 
controle 
◎ Outro método para avaliar a agregação familiar. 
◎ Comparação entre pessoas com as mesmas características 
geográficas, de hábitos, idade, exposição, etc, porém um 
com historia familiar positiva e outro com historia familiar 
negativa. 
○ Esclerose múltipla = pessoas que tinham parentes de primeiro 
grau com EM tiveram a doença em 3,2% dos casos. Pessoas 
sem essa história familiar tiveram EM em 0,2% dos casos. Ou 
seja, ter um parente com EM aumentou em 18x o risco de 
desenvolver a doença. 
11 
Contribuição Genética para os 
Caracteres Quantitativos 
◎ Correlação Familiar: tendências de valores semelhantes 
entre familiares de uma variável fisiológica. Por exemplo, 
medida de colesterol dos pais e da criança. 
◎ Coeficiente de correlação (r): é uma medida estatística 
de correlação aplicada a um par de medições, como o nível 
de colesterol sérico de uma criança e de um dos pais. 
○ Correlação positiva: se quanto mais elevado os níveis de 
colesterol dos pais, maior seria o da criança. 
○ Correlação negativa: quanto maior for o colesterol dos pais, 
menor seria o do filho. 
 
 
12 
Herdabilidade 
◎ Herdabilidade (H2): avalia o quanto as diferenças genéticas 
entre os indivíduos de uma população contribuem para a 
variabilidade dessa característica na população. Valores de H2 
entre 0 e 1. 
 
○ H2 = 0, o genótipo não contribuiu para a variação fenotípica. 
○ H2=1, o genótipo é totalmente responsável pela variabilidade 
do fenótipo 
 
13 
3. 
Ambiente x Genes na 
Herança Complexa 
14 
Ambiente x Gene = Estudo de Família 
◎ Genótipo + Ambiente semelhantes = sobreposição de 
contribuições na característica final. 
◎ Diferenciação: 
○ Comparar Risco Relativo entre familiares de diferentes graus. 
◉ Ex: fenda labiopalatina 
○ Comparar Risco Relativo entre parentes adotados e biológicos 
◉ EM: RR para gêmeos MZ é 190, para familiares em 
primeiro grau é 20 a 40, e para familiares adotados o 
risco relativo é de 1. 
 
15 
Ambiente x Gene = Estudo de Família 
◎ Fenda labiopalatina: 
○ 1,4 : 1000 nascidos 
○ Doença multifatorial 
○ ♂ > ♀ 
○ Sindrômica x Isolada 
○ Risco = proximidade familiar 
+ número de familiares 
16 
Ambiente x Gene = 
Estudo de Gêmeos 
◎ Gêmeos MZ = genótipos e padrões 
de expressão gênica idênticos. 
◎ Usados para determinar se o 
genótipo sozinho pode determinar a 
presença da doença. 
◎ Gêmeos DZ = genótipo tão parecido 
quanto de irmãos não gêmeos. 
 
17 
Ambiente x Gene = Estudo de Gêmeos 
◎ Concordância < 100% em MZ = 
evidencia de fator não genético 
na predisposição a doença. 
◎ Concordância de MZ > DZ é 
evidencia para fatores genéticos 
como predisposição a doença. 
 
 
18 
Taxas de Concordância em Gêmeos MZ e DZ para Vários Distúrbios Multifatoriais 
 
Herdabilidade com Base nos Estudos 
de Gêmeos 
◎ Se o ambiente é o responsável pela variabilidade de uma 
característica, a correlação entre gêmeos DZ será semelhante 
que a de MZ, logo rMZ − rDZ = ≈0 e H2 será próxima de 0. 
◎ Caso apenas o genótipo seja o determinante da característica 
avaliada, a correlação de MZ será 1 e a de DZ será 50% (0,5), 
logo rMZ − rDZ = ≈½, H2 será aproximadamente 2 × (½) = 
1. 
◎ H2=2×(rMZ−rDZ) 
 
19 
 Estudos de famílias e Gêmeos = Viés 
◎ Viés de averiguação: famílias com mais de um irmão afetado 
chamam a atenção de pesquisadores = superestimado. 
◎ Viés de memória: familiares afetados são mais lembrados 
que os outros = superestimado. 
◎ Diferenças entre MZ: rearranjos ou mutações somáticas pós 
zigóticas, alterações epigenéticas. 
◎ ♀ MZ = inativação aleatória do X 
◎ Nenhum estudo de gêmeo pode ser perfeitamente controlado 
quanto a influência genética ou ambiental. 
20 
3. 
Exemplos de doenças 
multifatoriais 
21 
Malformações Congênitas 
Multifatoriais 
22 
Malformações Congênitas 
Multifatoriais 
◎ Defeitos de tubo neural: 
○ anencefalia / espinha bífida 
○ Causas: multifatorial, teratógenos, cromossomopatias, brida 
amniótica, doenças monogênicas. 
○ Fator ambiental associado: deficiencia de acido fólico. 
 
23 
Malformações Congênitas 
Multifatoriais 
◎ Defeitos cardíacos: 
Agregação familiar principalmente 
em lesões de fluxo. 
 
24 
 Distúrbios Neuropsiquiátricos 
◎ Esquizofrenia: 
○ Concordância entre MZ de 40 a 60%, entre DZ de 
10%. 
○ Apenas um subgrupo de genes foi associado. 
○ < 2% casos de esquizofrênicos apresentam deleções 
intersticiais em determinados cromossomos 
○ deleção em 22q11: 25% desenvolvem esquizofrenia. 
○ Descrição de outras deleções associadas como 
causa em um pequeno número de pacientes: 1q21.1, 
15q11.2 e 15q13.3 
 
25 
Doença Arterial Coronariana 
◎ Hereditariedade = indivíduos jovens e mulheres 
◎ Existem poucas doenças mendelianas associadas a DAC 
○ Hipercolesterolemia familiar 
◎ Multifatorial: 
○ Ambiente 
○ Hábitos 
○ Doenças crônicas associadas: obesidade, HAS, DM 
26 
 Doença de Alzheimer 
◎ Frequência de 1-2% nos EUA 
◎ Doença neurodegenerativa = progressiva 
e incurável. 
◎ Morte dos neurônios corticais 
◎ Perda de memória crônica progressiva 
◎ Causa mais comum de demência em 
idosos (>60 anos). 
◎ 
 
 
27 
 Doença de Alzheimer 
◎ Alvos monogênicos (AD):30-50 anos, forma rara. 
○ APP (proteína percursora amiloide):21q21.3 
○ PSEN1 (presenilina 1): 14q24.3 
○ PSEN2 (presenilina 2): 1q42.1 
◎ Herança complexa: >60 anos, APOE (apolipoproteína E), 19q13 
○ Componente do LDL e placa amiloide na doença de 
Alzheimer. 
○ Agregação familiar 
○ Risco relativo entre irmãos 4 a 5 
○ MZ: 50% e DZ 18% 
○ Fatores ambientais ainda não bem determinados. 
 
 
28 
http://dx.doi.org/10.1016/j.biopsych.2014.05.006 
 
 
29 
Genes Modificadores nos Distúrbios 
Mendelianos 
◎ Genótipos de outros loci poderiam atuar como modificadores 
genéticos em um loci e determinar variação no fenótipo. 
◎ Variantes alélicas que NÃO causam a doença em questão, 
porem que podem mudar o fenótipo clinico associado aos 
alelos envolvidos no locus da doença. 
◎ Fibrose cística: 
○ Gene MBL2 e gene TGFB1, determinantes genéticos para a 
modificação da gravidade da doença pulmonar. 
30 
Herança Digênica 
◎ Efeito aditivo de genótipos de dois ou 
mais loci. 
◎ Retinite pigmentosa: heterozigotos 
para alelos mutantes em dois loci 
diferentes (duplos heterozigotos). 
○ Periferina e Rom1. 
 
 
 
31 
Herança Digênica 
◎ Retinite Pigmentosa 
 
 
 
32 
Herança Digênica 
◎ Síndrome de Bardet-Biedl: 
○ AR 
○ 14 genes já identificados 
○ Relato de famílias com 
herança digênica, onde os 
afetados são HMZ para 
um loci e HTZ para outro. 
 
 
 
 33 
 Interações Gene x ambiente: 
Hipercoagulabilidade 
◎ Trombose Venosa Cerebral Idioática: 3 fatores: 2 genéticos e 1 
ambiental 
○ 1) Alelo polimórfico no fator V (FV de Leiden), com uma troca de 
arginina por glutamina na posição 506 9Arg506Gln): pessoas HTZ 
tem risco 7x> e pessoas MNZ tem risco 80x > 
○ 2) Mutação no gene da protrombina na posição 20210 na UTR 3’ 
do gene, onde G é substituída por A (protrombina g.20210G > A): 
aumenta o nível de RNAm da protrombina, aumentando seus 
níveis. Pessoas HTZ tem 3 a 6x > risco. 
○ 3) ACHO: estrogênio sintético (> 14 a 22x risco), independente dos 
alelos no loci do fator V. 
 
 
34 
 Interações Gene x ambiente: 
Hipercoagulabilidade 
 
 
35 
◎ Gene FLV: 
○ Arginina Glutamina 
○ Alteração no sítio de clivagem 
○ Efeito pró coagulante 
duradouro 
 
 
 
Risco de Trombose 
𝐹𝐿𝑉+/𝑚𝑢𝑡= 7x 
𝐹𝐿𝑉𝑚𝑢𝑡/𝑚𝑢𝑡= 80X 
 
 Interações Gene x ambiente: 
Hipercoagulabilidade 
 
 
36 
◎ Gene Ptb: 
○ Mutação G>A (20210) 
○ 3’UTR 
○ > níveis de RNAm e da 
protrombina 
 
 
 
Risco de Trombose 
𝑃𝑡𝑏+/𝑚𝑢𝑡= 3 a 6x 
 
 Interações Gene x ambiente: 
Hipercoagulabilidade 
 
 
37 
◎ ACHO 
○ A base de estrógeno 
○ Aumento de todos os fatores 
de coagulação 
 
 
 
Risco de Trombose 
𝑃𝑡𝑏+/𝑚𝑢𝑡= 3 a 6x 
𝑃𝑡𝑏+/𝑚𝑢𝑡 + ACHO 
= 14 a 22 x 
 
 
Múltiplos Elementos Codificantes e 
não Codificantes na Doença de 
Hirschsprung 
◎ Doença de Hirschsprung (HSCR): ausência de células 
ganglionares nos plexos mesentérico e submucoso do colón. 
◎ Defeito congênito isolado em 70% dos casos, parte de uma 
cromossomopatia em 12%. Restante em outras condições. 
◎ HSCR como defeito isolado: 80% tem apenas um segmento 
afetado curto no reto (HSCR-S), 20% possuem um longo 
segmento afetado (HSCR-L). 
38 
Doença de Hirschsprung 
◎ HSCR-L: 
○ Padrões que sugerem herança dominante ou recessiva, mas 
consistentemente com penetrância reduzida. 
○ Mutações de perda de função missense ou nonsense no gene RET 
◎ HSCR-S: 
○ Mais comum, sem padrão de herança mendeliana óbvio 
○ Características de herança complexa (entre eles estão alelos em 
três loci, incluindo RET) 
39 
Doença de Hirschsprung 
40 
 
Diabetes Mellitus 1 
◎ DM1: 10% ; DM2 88%; outras formas 2% 
◎ DM1: 
○ 1/500 pessoas 
○ Risco relativo entre irmãos: 35 
○ Concordância MZ: 40% e DZ 5% 
○ Destruição autoimune das células b das ilhotas pancreáticas 
○ Relação com alelos do locus do complexo principal de 
histocompatibilidade (MHC). 
○ Relação com outros locus: repetições no promotor de insulina e 
SNPs em fosfatases. 
 
 41 
Diabetes Mellitus 1 e MHC 
◎ Cromossomo 6: 
○ locus mais altamente polimórfico do genoma 
humano. 
◎ Duas classes principais: HLA 1 e 2 
◎ Proteínas de superfície celular nas células 
apresentadoras de antígenos. 
 
 
 
 
 
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Desafio da Herança Complexa 
◎ Avanço cientifico = melhor compreensão da relação 
ambiente x gene 
◎ Epidemiologia genética. 
◎ Melhor entendimento = possibilidade de orientação da 
população. 
 
 
 
 
 
43 
Obrigada 
44