HERANÇA COMPLEXA OU MULTIFATORIAL

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HERANÇA COMPLEXA: DISTÚRBIOS MULTIFATORIAIS
· Herança complexa e herança multifatorial são sinônimos 
· Herança poligênica[footnoteRef:1] + ambiente (obrigatório)[footnoteRef:2]. [1: Uma herança poligênica é quantitativa e aditiva. De certa forma, funcionam com dominância e recessividade, sendo que o alelo selvagem contribui para a característica e o recessivo, não.] [2: Vitiligo autoimune – fator emocional] 
· Defeitos congênitos, infarto do miocárdio, câncer, transtornos neuropsiquiátricos, obesidade, diabetes mellitus e doença de Alzheimer – mortalidade prematura.
· Padrão não mendeliano
· Não resultam da interação entre dois alelos 
· Resultam de interações complexas entre vários genes + exposição ambiental – desencadeiam e/ou aceleram o processo da doença 
· Doenças de origem multifatorial: agregação familiar e padrão de herança complexo 
· Família: compartilham proporções maiores de informações genéticas e exposições ambientais 
· Caracteres qualitativos discretos “tem ou não tem”: presença ou ausência de uma característica – CA de pulmão, artrite reumatoide. 
· Caracteres quantitativos contínuos “mensurável”: bioquímica ou fisiologicamente mensuráveis – peso, PA, concentração de colesterol sérico, IMC
· Varia continuamente[footnoteRef:3] na população [3: Pensar em gráfico em Curva de Gauss ] 
· Doença: diagnosticada baseado no valor da característica ultrapassar ou ser menor que o intervalo (distribuição) normal – média da população 
· Distribuição (intervalo) normal:
· Fornece diretrizes para se determinar os limites da variação normal
· Indivíduos na população (eixo Y) vs valores quantitativos (eixo X)
· Variação normal: valores de uma característica quantitativa presente em 95% da população 
· Agregação familiar de caracteres qualitativos:
· Maior parentesco: maior quantidade de alelos em comum;
· Exemplo extremo: Gêmeos monozigóticos (MZ)
· Risco relativo: comparação da frequência de uma doença em parentes do indivíduo afetado com a sua frequência na população 
· Correlação familiar de caracteres quantitativos:
· Correlação familiar: medida de a tendência de valores quantitativos serem mais semelhantes entre parentes de primeiro grau na população geral
· Coeficiente de correlação (r) varia de 0 a +1, para correlação positiva e de 0 a -1 para correlação negativa. Os resultando tendem a agrupar-se em torno de uma reta, sendo que, quanto mais próximos os pontos da reta, mais perfeita a correlação
MECANISMO GENÉTICO DAS DOENÇAS COMPLEXAS 
· A variação fenotípica contínua dos traços poligênicos resulta dos efeitos de vários genes que podem exercer diferentes quantidades de influência 
· Gene principal +gene modificador: ex: OCA2 – alelos que influenciam na cor dos olhos humanos + genes com menor efeito 
· Genes com igual contribuição sobre o fenótipo.
· Cada alelo de cada gene apresenta um valor quantitativo que indica sua contribuição para um traço poligênico (fenótipo: soma dos valores dos alelos)
EFEITOS DOS FATORES AMBIENTAIS NA VARIAÇÃO FENOTÍPICA 
· A interação gene-ambiente dificulta a determinação do genótipo quando se observa apenas seu fenótipo 
· É necessário compreender o quanto cada gene adiciona para a característica e o quanto os efeitos ambientais são importantes – sobreposição de fenótipos 
DIABETES MELLITUS I
· Exemplo de herança multifatorial com ação de um gene principal + genes modificadores 
· Doença autoimune com destruição das células β das ilhotas de Langerhans – indivíduos são insulinodependentes 
· Uma retirada do pâncreas ou falha do órgão devido a medicamentos tóxicos podem tornar uma pessoa DM1
· Incidência: 2/1000 nativivos caucasianos 
· Concordância de 40% entre MZ e 5% entre DZ – caráter ambiental é imprescindível 
· Quanto mais precoce a idade de início da DM1, maior a ração de risco (λ)
· O principal fator genético no DM1 é o locus do MHC – 6p21.3
· São divididos em genes de classe I (A, B e C) e de classe II (DR, DQ e DP) - codificam os antígenos leucocitários humanos (HLA), proteínas de superfície celular para apresentação de antígenos aos linfócitos (macrófagos, células de Kupfer, Linfócitos B)
· Altamente polimórficos, - ex: 2735 alelos HLA-A, 3455 alelos HLA-B, 2259 alelos HLA-C
· Determinadas combinações de alelos entre três genes HLA (DRB1, DQA1 e DQB1) formam um haplótipo (combinação específica entre alelos) que aumenta em 11 vezes o risco para DM1
· Essas combinações geram respostas imune anormais , dirigidas contra proteínas do próprio organismo (autoantígeno)
· 90% dos DM1 são homozigotos para DQB1
· Os genes HLA são a parte principal da contribuição genética, mas irmãos que compartilham os mesmos alelos têm 17% de recorrência 
· Eventos emocionais também estão sendo considerados 
DOENÇA ARTERIAL CORONARIANA (DAC)
· Exemplo de herança multifatorial com vários genes em caráter quantitativo contribuindo
OBESIDADE
· Classificada como excesso de tecido adiposo
· Caracterizada pelo Índice de Massa Corpórea (IMC)
· Herança multifatorial altamente herdável: genes + ambiente obesogênico
· Herança altamente modulável pela alimentação saudável e prática de exercícios físicos 
· Em casos raros, a obesidade pode ser monogênica (associada ao gene da LEP ou de seu receptor LEPR)
· Também pode estar vinculada à síndromes como a de Prader-Willi (del 15q11-q13)
· Traço de limiar:
· Divisão em categorias de traço contínuo 
· Indivíduos com suscetibilidade são distribuídos em categorias de alta e baixa suscetibilidade e precisam cruzar um limiar para desenvolver a patologia.
· O limiar será cruzado quando mais alelos estiverem presentes ou o fator ambiental ser predominante