Herança das doenças multifatoriais comuns

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herança das doenças multifatoriais comuns
Lavínia Vasconcellos Patrus Pena 2021
2021
· Categorias das doenças genéticas
· Monogênica: alteração em gene que causa a doença
· Multifatorial: conjunto de coisas (gene-gene e gene-ambiente) -> não só em gene, um alelo que determina a doença
· Cromossômicas: alteração no cromossomo
· Maioria das doenças
· Alguns critérios multifatoriais influenciam algumas doença monogênicas, mas não deixam de ser monogênicas
· Raramente resultam da herança de um ou dois alelos de efeito maior em um único lócus 
· Interações complexas (interações gene-gene e gene-ambiente)
· Origem multifatorial
· Exemplos: Infarto do miocárdio, Transtornos neuropsiquiátricos, Diabetes, Doença de Alzheimer 
· Não é um gene que determina a doença como na doença monogênica -> interações complexas: gene-gene ou gene-ambiente
· Critérios
· Qualitativo: indivíduo tem ou não tem a doença -> câncer
· Quantitativo: mesurável: peso, altura, PS, colesterol, IMC -> um valor de referência ou intervalo médio considerado normal
· Gráfico gaussiano -> determinar o intervalo médio
Agregação familiar
Compartilhamento de alelos entre familiares 
· Quanto + próximo o parentesco + alelos em comum (como irmãos)
· Quanto + distantes forem dois membros de uma família, menor a probabilidade de terem os mesmos alelos
· Se os dois tem A1A3: compartilhamento de dois alelos
Razão de risco relativo da doença na família
Agregação familiar
· Se determinados alelos aumentam a probabilidade da doença, é suposto que probando tenha número maior do que esperado de parentes afetados
· Se o probando for afetado pela doença, há uma probabilidade de ter parentes próximos afetados, em caso de agregação familiar
Taxa de risco relativa
· λr = 
· 𝞴r > 1: indica que o parente tem risco maior de desenvolver a doença 
· Numerador maior que o denominador
· Parente + próximo ao probando -> + chance de ter a doença
Estudo de caso com história familiar-controle
· Indivíduos afetados com saudáveis
· Compara indivíduos afetados com indivíduos saudáveis com mesma etnia, idade
· Compara com uma outra família com características diferentes
· Doença com fator hormonal -> mulher com mulher a serem comparadas
· Avaliar possível contribuição genética 
correlação familiar – aplicada a um par de medições 
· Contribuição genética de caráteres quantitativos
· Duas variáveis
· Cálculo matemático de correlação -> o quanto que uma medida tem relação com outra, o tanto que a medida vai correlacionar
· Linha do meio do gráfico -> avaliar a correlação
· Correlação alta = linha muito inclinada
· Pensar em quanto a correlação é significativa e valiosa para o objetivo de quem a está fazendo -> porque se pode fazer correlação entre todas as coisas
· Ter um senso crítico
· Sem sentido nenhum -> não adianta a correlação ser alta
Herdabilidade
· Se genótipo contribui para variação fenotípica (doença) na população 
Determinação da contribuição relativas dos genes e do ambiente 
· Avaliar a característica em gêmeos monozigóticos e comparar com gêmeos bivitelinos -> ambiente o mesmo = saber qual que é o impacto do DNA e qual é do ambiente
· DNA fingerprint: variação do número de copias- > teste de paternidade
· Concordância de doença em gêmeos 
· Concordantes quando monozigóticos (MZ) tem a mesma doença 
· Geralmente genótipo sozinho é determinante (mendeliana) 
· Ex: anemia falciforme 
· Discordantes quando apenas um gêmeo monozigótico tem a doença 
· Geralmente multifatorial -> DNA não é o determinante da doença porque os dois gêmeos têm o mesmo DNA e um não tem a doença
· Ex: Diabetes mellitus tipo 1 
· Diferença pode estar relacionada a dieta, infecção, epigenética... -> podem 'mandar' + que o DNA 
· Concordância maior em monozigóticos que dizigóticos revela importância da característica genética 
· Monozigóticos -> concordância de 40%
· Em relação a uma doença
· Dizigóticos -> 5%
Limitações 
· Correlações -> pensar em variáveis úteis
· Potencial viés: gêmeos concordantes tendem a participar + dos estudos do que os discordantes 
· Probando lembra + dos indivíduos afetados da família do que os não afetados
· Diferenças epigenéticas: silenciamento de um determinado gene
· Padrões de inativação do X 
· Ambiente intrauterino pode variar – pode ter disparidade quanto ao suprimento de sangue 
· Cautela na generalização dos dados 
Exemplos de doenças multifatoriais
Malformações congênitas multifatoriais 
Cardiopatias congênitas (CCs) 
· Mecanismos monogênicos, cromossômicos, exposições a teratógenos (infecção por rubéola ou diabetes materno) 
· Maioria dos casos é multifatorial quanto a origem 
· Recorrência de lesões que são semelhantes no desenvolvimento 
· Grupos principais de CCs
· Lesões de fluxo: característica multifatorial muito grande 
· Defeitos na migração celular
· Defeitos na morte celular
· Anormalidades na matriz extracelular
· Defeitos no crescimento direcionado 
· Irmãos em geral
Distúrbios neuropsiquiátricos: esquizofrenia
· Afeta 1% da população
· Início comumente final da adolescência/início da vida adulta
· Anormalidades na cognição, emoção e relações sociais
· Pensamento delirante e distúrbios de humor
· Concordância em MZ é 40-60% e em DZ 10-16%
· Característica genética que influencia a doença, mas não é determinante
· Apenas subconjunto de alelos foi identificado, microarranjo é utilizado (comparação)
· Doença arterial coronariana: etapas envolvidas com relações genéticas, alimentar, ambientares
Fibrose cística (FC)
· Doença monogênica, mas com gravidade multifatorial
· Causada por mutações no gene CFTR 
· Genes modificadores nos distúrbios mendelianos -> mutação no gene faz com que o indivíduo tenha a doença
· Outros fatores relacionados ao fenótipo
· Outros genes influem no fenótipo da doença 
· Outros lócus que estão envolvidos na gravidade da doença
· Gene MBL2 (codifica lecitina ligadora de manose) -> prognóstico pior -> infecções recorrentes 
· Níveis baixos levam a piores prognósticos para a doença pulmonar na FC
· Não causam a FC, mas modificam o fenótipo clínico 
Herança digênica 
· Efeito aditivo de dois ou + loci relacionados com a doença
· Exemplo: retinite pigmentosa 
· Lócus codifica periferina (membrana de fotorreceptor) 
· Lócus codifica ROM1 (membrana de fotorreceptor) 
· Dois expressam a mesma coisa
· Mutação em somente um lócus -> indivíduo não tem a doença -> outro lócus consegue compensar o mutado
· Mutação nos dois lócus -> indivíduo tem a doença = afetado
Interações gene-ambiente na trombose venosa cerebral 
· Afeta adultos jovens 
· Rara, mas com taxa elevada de mortalidade 
· Fatores de risco: 
· Missense (mutação que altera o sentido) no gene para o Fator V (FVL) -> risco 7x maior 
· Variante do gene protrombina -> risco 3-6x maior 
· Uso contraceptivos orais (sem fator genético relacionado) -> risco 14-22x maior 
· Combinado com gene protrombina, 30-150X maior (gene + ambiente) -> + aumentada que a combinação com o gene do fator V
Diabetes Mellitus tipo 1 
· Infância ou adolescência 
· Fatores genéticos na DT1 
· Concordância em MZ é 40% (fator genético envolvido) e em DZ 5% 
· Um dos fator envolvidos: MHC (complexo principal de histocompatibilidade, lócus no cromossomo 6): várias doenças relacionados a ele
· HLA-DRB1 (haplótipo específico) e HLA-DQA1 e HLA- DQB1 são relacionados -> maior propensão a ter a DM
· Não significa que ele vai ter
· Existem cerca de outros 50 loci diferentes relacionados 
· Riscos empíricos para aconselhamento no DT1
Doença de Alzheimer 
· Doença neurodegenerativa fatal 
· Causa + comum de demência em adultos + velhos 
· Só pode ser diagnosticada conclusivamente na autópsia (agregados de proteínas) -> clínica evidente da doença
· Gene Apoliproteína E (APOE) envolvido, alelo 𝞮4 
· APOE envolvida na remoção do colesterol e é constituinte das placas de amiloide na DA 
· APOE2: risco muito baixo
· Paciente com dois alelos 𝞮4 (risco maior de todos) início precoce da doença
· Mulher: até 65 anos, o risco de ter DA em comparação aos homens é maior -> depois quase se iguala
· Indivíduotem pré-disposição a ter a doença
· DA: inflamação crônica pode ser uma das causas -> risco maior de ter a doença
· Diminuir o risco = hábito de vida + alimentação + exercício físico
· Se o indivíduo tem dois alelos da APOE4, mas tem um bom hábito de vida, ele pode ter a doença + tardiamente ou ela nem chega a se manifestar
Desafio da doença multifatorial de herança complexa 
· Desvendar as interações complexas (gene-gene ou gene-ambiente) entre as variantes com múltiplos loci e fatores ambientais 
· Epidemiologia genética para entender a relação dos genes com as doenças, com a qualidade de vida
· Permitirá medidas preventivas e terapêuticas 
	
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