AULA 5 QF REA (2)

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RELAÇÃO ESTRUTURA ATIVIDADE
JULIANA AZEVEDO DA PAIXÃO
Doutoranda em Química de Produtos Naturais- UFBA
MSc em Recursos Genéticos Vegetais- UEFS
Especialista em Farmacologia Clínica- AVM
Farmacêutica-UFBA
SALVADOR
2019
RELAÇÃO ESTRUTURA ATIVIDADE:
	Histórico
	Conceitos
	REA
	REA x Estereoquímica
*
	A maioria dos fármacos age num sítio específico → enzima, receptor. 
	 Compostos estruturalmente semelhantes → mesmas atividades farmacológicas: 
	 Geralmente: diferentes potência e efeitos colaterais. 
	 Alguns casos: diferentes atividades. 
	 Essas diferenças estruturalmente relacionadas são corriqueiramente referidas como: 
	 Relações Estrutura-Atividade (REA) ou Structure-Activity Relationship (SAR).
Histórico
	O estudo das REAs de um composto protótipo: 
	Determinar partes da estrutura do protótipo responsáveis por sua atividade biológica → farmacóforo 
	Determinar partes da estrutura do protótipo responsáveis por seus efeitos colaterais. 
	 Estas informações também são utilizadas para o desenvolvimento de novos fármacos com: atividade aumentada, atividade diferente, �
	Facilidade de adm, menos efeitos colaterais indesejados, 
CONCEITOS: 
CARACTERÍSTICAS:
Boa seletividade;
Efeitos colaterais mínimos;
Facilmente sintetizados;
Quimicamente estáveis;
Aceitáveis propriedades farmacocinéticas/farmacodinâmicas. 
RELAÇÃO ESTRUTURA ATIVIDADE: 
Investigações de REA tradicionais: 
Modificações seguida de ensaios de atividade biológica;
Modificações: 
Dimensão e conformação; 
Natureza e o grau de substituição; 
Estereoquímica. 
RELAÇÃO ESTRUTURA ATIVIDADE: 
	Dimensão e conformação: 
Interação fármaco-receptor: 
Volume molecular do ligante; 
Distâncias interatômicas; 
Arranjo espacial entre os grupamentos farmacofóricos; 
	Flexibilidade conformacional; 
Negação da complementariedade rígida da chave-fechadura. 
RELAÇÃO ESTRUTURA ATIVIDADE: 
Ação fisiológica de uma molécula é função da sua “constituição química” – Crum&Brown, 1868 
Síntese de derivados do composto bioativo
 Para que modificar ? (potência, toxicidade) 
Como modificar ? (viabilidade sintética Vs significado químico-medicinal) 
Onde modificar ? 
RELAÇÃO ESTRUTURA ATIVIDADE: 
TIPOS DE INTERAÇÕES:
	Doadores de H ( ex: amidas primárias ou secundárias,etc)
 • Aceitadores de H ( ex: carbonilas, hidroxilas, etc.)
 • Grupos básicos (ex: aminas alifáticas, piridinas, etc.)
 • Grupos ácidos (ex: ácidos carboxílicos, etc.) 
 • Anéis aromáticos (ex: benzeno, etc.)
RELAÇÃO ESTRUTURA ATIVIDADE: 
� Maneiras de modificar tamanho e conformação:
 
 1) alternado o número de grupamentos metileno (-CH2-) nas cadeias e nos anéis; 
 2) aumentando ou diminuindo o grau de insaturação; 
3) introduzindo ou removendo um sistema de anel.
RELAÇÃO ESTRUTURA ATIVIDADE: 
Dimensão e conformação: 
	Alterando o número de grupo metilenos (CH3): 
Aumento da permeabilidade entre as membranas;
	Variação na atividade biológica; 
Formação de micelas; 
RELAÇÃO ESTRUTURA ATIVIDADE: 
Dimensão e conformação: 
RELAÇÃO ESTRUTURA ATIVIDADE: 
ANTIPSICÓTICO
ANTIDEPRESSIVO
Clorpromazina (antipsicótico)
Clomipramina (antidepressivo)
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Dimensão e conformação:
Alterando o grau de insaturação: 
A retirada de duplas ligações promove aumento de flexibilidade; 
Redução da conformação ativa com o sítio de ligação; 
 Derivados do 17-β estradiol. 
RELAÇÃO ESTRUTURA ATIVIDADE: 
Dimensão e conformação:
	Alterando o grau de insaturação (Inserção): 
Pode promover o aumento da conformação bioativa; 
Promove aumento da oxidação metabólica; 
Elaboração de compostos com isomeria cis-trans; 
Atividades biológicas diferentes (fenotiazina/protriptilina). 
RELAÇÃO ESTRUTURA ATIVIDADE: 
Dimensão e conformação:
	Alterando o grau de insaturação (Inserção): 
RELAÇÃO ESTRUTURA ATIVIDADE: 
PREDNISOLONA
Diferença de atividade biológica com a incorporação da dupla ligação
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Dimensão e conformação:
	Introdução de um sistema de anel: 
Aumento do tamanho global do análogo; 
Complementariedade de uma fenda hidrofóbica; 
Aumento da rigidez do sistema; 
Possibilidade de bloqueio metabólico. 
RELAÇÃO ESTRUTURA ATIVIDADE: 
Dimensão e conformação:
	Introdução de um sistema de anel: 
RELAÇÃO ESTRUTURA ATIVIDADE: 
Aumento da afinidade do rolipram frente a PDE4B. 
Antidepressivo 
*
RELAÇÃO ESTRUTURA ATIVIDADE: 
Aumento da afinidade do rolipram frente a PDE4B. 
Antidepressivo 
*
RELAÇÃO ESTRUTURA ATIVIDADE: 
Aumento da afinidade do rolipram frente a PDE4B. 
Antidepressivo 
*
Dimensão e conformação:
	Introdução de um sistema de anel: 
RELAÇÃO ESTRUTURA ATIVIDADE: 
Aumento da afinidade do rolipram frente a PDE4B. 
Antidepressivo 
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Dimensão e conformação:
	Introdução de um sistema de anel:
Estabilidade estrutural (sistemas de anéis alicíclicos menores); 
RELAÇÃO ESTRUTURA ATIVIDADE: 
Inserção do anel ciclopropano na triancilpromina, mais estável que o grupo etilênico. 
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Dimensão e conformação:
	Introdução de anéis heteroaromáticos:
RELAÇÃO ESTRUTURA ATIVIDADE: 
ANTIPSICÓTICO 
FENOTIAZINAS 
Clorpromazina é um fármaco antipsicótico clássico ou típico, sendo protótipo no tratamento de pacientes esquizofrénicos
Já a proclorperazina modificou a ação e é mais usado para nauseas , vomitos, vertigem 
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Natureza e grau de substituição:
 Introdução de novos substituintes: 
 Alterações de ordem farmacocinética e/ou farmacodinâmica; 
Permeabilidade da membrana; 
 Atividade metabólica; 
 Restrições ou flexibilizações conformacionais. 
RELAÇÃO ESTRUTURA ATIVIDADE: 
Natureza e grau de substituição:
Introdução de grupos metila: 
Aumento da lipossolubilidade; 
Variação na taxa metabólica; 
Impedimento estérico – efeito orto. 
RELAÇÃO ESTRUTURA ATIVIDADE: 
Natureza e grau de substituição:
Introdução de grupos metila: Efeito na permeabilidade
RELAÇÃO ESTRUTURA ATIVIDADE: 
ácido barbitúrico.
Valores de Log P e potência biológica (Log (1/C)) dos derivados do ácido barbitúrico.
Com relação à dose, encontram-se na literatura, com freqüência, estudos envolvendo a potência de compostos bioativos, expressa por meio do logaritmo do inverso da concentração molar, Log 1/C
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Natureza e grau de substituição:
Introdução de grupos metila: Efeito no metabolismo
Aumenta da taxa de metabolismo por oxidação; 
Aumenta da taxa de metabolismo por desmetilação; 
Redução dos efeitos colaterais. 
RELAÇÃO ESTRUTURA ATIVIDADE: 
Valores de Log P e potência biológica (Log (1/C)) dos derivados do ácido barbitúrico.
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Natureza e grau de substituição:
Introdução de grupos metila: Efeito no metabolismo
Aumenta da taxa de metabolismo por oxidação; 
RELAÇÃO ESTRUTURA ATIVIDADE: 
Sulfoniluréias diabetes mellitos
tolbutamina
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Natureza e grau de substituição:
Introdução de grupos metila: Efeito no metabolismo
Aumenta da taxa de metabolismo por desmetilação; 
RELAÇÃO ESTRUTURA ATIVIDADE: 
KALINOWSKA, M.; PIEKUT, J.; LEWANDOWSKI, W. Spectrochimica Acta Part A: Molecular and Biomolecular Spectroscopy, 2011.
 NAPBQI n-acetil-p-benzoquinonaim.
 CYP2E1
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Natureza e grau de substituição:
Introdução de grupos halogênios: 
Análogos mais hidrofóbicos - acumulação no tecido adiposo; 
Aumento da reatividade; 
-Halogênios em sistemas aromáticos são menos reativos que os alifáticos; 
-Sistemas mais usuais: C-F, C-Cl.
RELAÇÃO ESTRUTURA ATIVIDADE: 
Valores de Log P e potência biológica (Log (1/C)) dos derivados do ácido barbitúrico.
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Natureza e grau de substituição:
Introdução de grupos halogênios: LIPOSSOLUBILIDADE, PEQUENO 
RELAÇÃO ESTRUTURA ATIVIDADE: 
Pode levar a uma restrição conformacional, efeito orto: 
Duplo efeito orto alfa adrenérgico aumente interação
A clonidina é um agonista adrenérgico de ação direta do receptor adrenérgico α2
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Natureza e grau de substituição:
Introdução de grupamentos hidroxi (-OH): 
 Caráter hidrofílico; 
 Formação de ligação de H; 
 Conversão para éster ou éter: 
 Destruição ou enfraquecimento da ligação de H; 
 Aumento do metabolismo.RELAÇÃO ESTRUTURA ATIVIDADE: 
MOSCONA, A et al. New England Journal of Medicine, 2005.
Ligação de H entre as hidroxilas do Fonte: MOSCONA, A et al. New England Journal of Medicine, 2005. oseltamivir e um resíduo de aminoácido.
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Natureza e grau de substituição:
Introdução de grupos OH: 
Análogo ativo da minaprina.
RELAÇÃO ESTRUTURA ATIVIDADE: 
÷ Interação com o sítio ativo reconhecido pelo rec muscarinico da acetilcolina
Modificação efeito Ache a modificação fez ser reconhecido pela acetilcolinesterase
Minaprina inibidor de mao antidepresivo
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Natureza e grau de substituição:
Introdução de grupamentos básicos: 
Os principais grupos básicos: aminas, amidinas e guanidinas; 
Formação de sais: diminuição da lipossolubilidade; 
RELAÇÃO ESTRUTURA ATIVIDADE: 
Aminas aromáticas são muito tóxicas e carcinogênicas. 
Principais grupos básicos presentes em fármacos. 
SUBRAMANIAN, S. et al. European Journal of Medicinal Chemistry, Volume 46, Issue 8, 2011.
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Natureza e grau de substituição:
Introdução de grupamentos ácidos carboxílicos: 
 Diminuição do perfil de lipossolubilidade; 
 Formação de sais in vivo; 
 Alteração da atividade. 
RELAÇÃO ESTRUTURA ATIVIDADE: 
LEE, Y. Structure activity relationship analysis of phenolic acid phenethyl esters on oral and human breast cancers: The grey GM(0, N) approach. Computers in Biology and Medicine, Volume 41, Issue 7, July 2011, Pages 506-511. 
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Natureza e grau de substituição:
Introdução de grupamentos tióis (R-SH), sulfetos (S) e outros: 
Normalmente não são introduzidos nos compostos protótipos; 
Alto perfil de metabolização (oxidação); 
Propriedade de quelação de metais;
Tiouréia e tioamida levam a produção de bócio.
RELAÇÃO ESTRUTURA ATIVIDADE: 
LEE, Y. Structure activity relationship analysis of phenolic acid phenethyl esters on oral and human breast cancers: The grey GM(0, N) approach. Computers in Biology and Medicine, Volume 41, Issue 7, July 2011, Pages 506-511. 
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Natureza e grau de substituição:
Introdução de grupamentos tióis (R-SH), sulfetos e outros: 
RELAÇÃO ESTRUTURA ATIVIDADE: 
Representação esquemática da interação do captopril na ECA. 
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Estereoquímica em compostos protótipos: 
Semelhança estrutural diferindo apenas na disposição espacial; 
 Estereoisômeros; Conformações diferentes; 
 Propriedades biológicas e físico-químicas diferentes. 
RELAÇÃO ESTRUTURA ATIVIDADE: 
Representação esquemática da interação do captopril na ECA. 
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Estereoquímica em compostos protótipos:
O modelo de 3 pontos de Easson e Stedman. 
RELAÇÃO ESTRUTURA ATIVIDADE: 
Representação esquemática da interação do captopril na ECA. 
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Estereoquímica – Alterações farmacodinâmicas:
Acidente com a talidomida; 
Enantiômero (S): Teratogênico; 
Enantiômero (R): Sedativa e anagélsicas; 
 Marco no desenvolvimento de novos fármacos;
RELAÇÃO ESTRUTURA ATIVIDADE: 
Representação esquemática da interação do captopril na ECA. 
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Estereoquímica – Alterações farmacodinâmicas:
RELAÇÃO ESTRUTURA ATIVIDADE: 
(-) – norgestrel: 2x mais absorvido; mais ativo pq nessa conformação tem impedimento esterico que protege a ligação tripla e evita a metabolização 
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O cortisol é o glicocorticoide endógeno a partir do qual foram sintetizados inúmeros análogos, que são clinicamente utilizados como anti-inflamatório, no tratamento do choque anafilático, como imunossupressor, entre outras finalidades. Estruturas químicas de análogos a corticoides são ilustradas abaixo, com suas potências relativas e duração de ação.
Questão Enade
(-) – norgestrel: 2x mais absorvido; mais ativo pq nessa conformação tem impedimento esterico que protege a ligação tripla e evita a metabolização 
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O cortisol é o glicocorticoide endógeno a partir do qual foram sintetizados inúmeros análogos, que são clinicamente utilizados como anti-inflamatório, no tratamento do choque anafilático, como imunossupressor, entre outras finalidades. Estruturas químicas de análogos a corticoides são ilustradas abaixo, com suas potências relativas e duração de ação.
Considerando as informações apresentadas, avalie as afirmações a seguir. 
O grupo hidroxila (-OH) na posição 11 é responsável pela atividade glicocorticoide intrínseca e não pela atividade mineralocorticoide. 
A dupla ligação entre os carbonos 1 e 2 aumenta a potência anti-inflamatória em relação ao cortisol. 
A adição de grupo α-metil ao carbono 6 aumenta a potência anti-inflamatória em relação ao cortisol. 
A adição de α-fluor ao carbono 9 aumenta a potência glicocorticoide e não a atividade mineralcorticoide. 
É correto apenas o que se afirma em A
Questão Enade
(-) – norgestrel: 2x mais absorvido; mais ativo pq nessa conformação tem impedimento esterico que protege a ligação tripla e evita a metabolização 
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Referências
	G. L. PATRICK, “AN INTRODUCTION TO MEDICINAL CHEMISTRY”, 2ND EDITION, OXFORD UNIVERSITY PRESS, OXFORD, 2001.
	C. R. GANELLIN AND S.M. ROBERTS, “MEDICINAL CHEMISTRY” 2ND EDITION,ACADEMIC PRESS, LONDON, 1993.
	R. B. SILVERMAN, “ORGANIC CHEMISTRY OF DRUG DESIGN AND DRUG ACTION”, ACADEMIC PRESS, LONDON, 1992.
	ELIEZER J. BARREIRO; CARLOS ALBERTO M. FRAGA. QUÍMICA MEDICINAL - AS BASES MOLECULARES DA AÇÃO DOS FÁRMACOS. 2ª EDIÇÃO. EDITORA: ARTMED, 2008.
	KALINOWSKA, M.; PIEKUT, J.; LEWANDOWSKI, W. Spectrochimica Acta Part A: Molecular and Biomolecular Spectroscopy, 2011. 
	LEE, Y. Structure activity relationship analysis of phenolic acid phenethyl esters on oral and human breast cancers: The grey GM(0, N) approach. Computers in Biology and Medicine, Volume 41, Issue 7, July 2011, Pages 506-511.