acidos carboxilicos e derivados_Parte2

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QUÍMICA ORGÂNICA II
ÁCIDOS CARBOXÍLICOS & DERIVADOS: 
Parte 2
2
Substituição Nucleofílica Acila - Introdução
• Reação característica dos derivados de ácido carboxílico:
Substituição Nucleofílica Acila.
• A reação ocorre com nucleófilos neutros e carregados negativamente.
Ácidos Carboxílicos e Derivados
nucleófilo
Nu desloca Z
ou
ou grupo de saída
• Derivados de ácido carboxílico (RCOZ) reagem com nucleófilos porque
possuem “C” eletrofílico e desimpedido.
• Substituição ocorre em vez de adição porque RCOZ possuem um grupo
abandonador no “C” da carbonila.
3
Substituição Nucleofílica Acila - Mecanismo
Ácidos Carboxílicos e Derivados
Para desenhar qualquer produto da reação SN acila:
[1] Encontre o “C” hibridizado sp2 com o grupo de saída.
[2] Identifique o nucleófilo.
[3] Substitua o grupo de saída pelo nucleófilo. Com nucleófilos neutros, o
próton deve ser perdido para se obter o produto de substituição neutro.
4
Substituição Nucleofílica Acila - Introdução
Ácidos Carboxílicos e Derivados
amida 1ária
• Nucleófilos que participam desta reação incluem:
Oxigênio Nucleófilo Nitrogênio Nucleófilo
Exemplos:
5
Substituição Nucleofílica Acila - Introdução
Ácidos Carboxílicos e Derivados
Reatividade diminui quando o grupo de saída torna-se mais básico.
Reatividade Derivado Grupo de saída Basicidade
mais reativo
menos reativo
cloreto de 
ácido
anidrido
éster
amida
carboxilato mais básico
menos básico
A
u
m
en
to
 d
e 
ac
id
ez
 d
eH
 Z
6
Ácidos Carboxílicos e Derivados
Aumento de basicidade
Base mais forteBase mais fraca
A
u
m
en
to
 d
e 
b
as
ic
id
ad
e 
d
e 
Z
estrutura grupo de saída (Z-) ácido conjugado (HX) pKa
dois possíveis
grupos de saída
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Baseado nesta ordem de reatividade, compostos mais reativos podem ser
convertidos em outros menos reativos. O inverso geralmente não é verdadeiro.
Substituição Nucleofílica Acila - Introdução
Ácidos Carboxílicos e Derivados
ataque nucleofílico
A reação ocorre se Z for 
melhor grupo de saída que Nu.
mais reativo
menos reativo
8
Substituição Nucleofílica Acila - Introdução
Ácidos Carboxílicos e Derivados
rápido
lento
catalisador, ∆
extremamente 
lento
catalisador, 
∆ prolongado
muito lento
9
Substituição Nucleofílica Acila - Introdução
Ácidos Carboxílicos e Derivados
Derivados mais reativos 
podem ser convertidos 
em derivados menos 
reativos.
Interconversão de 
Derivados
cloreto 
de ácido
anidrido
éster
amida
carboxilato
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• Cloretos de ácido reagem facilmente com nucleófilos para formar produtos
de substituição nucleofílica.
• HCl é usualmente formado como co-produto.
• Com nucleófilos neutros, uma base fraca como piridina é adicionada a
mistura reacional para remover o ácido forte (HCl), formando um sal de
piridínio.
Ácidos Carboxílicos e Derivados
Nu substitui Cl
Substituição Nucleofílica Acila: reação dos cloretos de ácido
11
Cloretos de ácido reagem com “O” nucleofílico para formar anidridos, ácidos
carboxílicos e ésteres.
Ácidos Carboxílicos e Derivados
piridina
piridina
Substituição Nucleofílica Acila: reação dos cloretos de ácido
Mecanismo: formação de anidridos
Ácidos Carboxílicos e Derivados
12
Substituição Nucleofílica Acila: reação dos cloretos de ácido
Mecanismo*: formação de ácidos carboxílicos (hidrólise)
*usando álcoois produz ésteres
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• Cloretos de ácido também reagem com amônia, aminas 1árias e 2árias para
formar amidas 1árias, 2árias e 3árias, respectivamente.
• 2 equivalentes de NH3 ou amina são usados: 1 equivalente atua como
nucleófilo para substituir Cl, enquanto o outro reage como uma base com
HCl para formar um sal de amônio.
Substituição Nucleofílica Acila: reação dos cloretos de ácido
Ácidos Carboxílicos e Derivados
14
• Embora menos reativos que cloretos de ácido, anidridos reagem
rapidamente com muitos nucleófilos para formar produtos de substituição
nucleofílica.
• Ataque nucleofílico ocorre numa C=O, enquanto a outra C=O faz parte do
grupo de saída.
Ácidos Carboxílicos e Derivados
Nu substitui RCOO
Substituição Nucleofílica Acila: reação dos anidridos
15
• Ataque nucleofílico ocorre no grupo carbonila, enquanto a segunda
carbonila torna-se parte do grupo de saída.
Ácidos Carboxílicos e Derivados
Substituição Nucleofílica Acila: reação dos anidridos
• Aminas 1árias ou 2árias formam amidas 2árias ou 3árias, respectivamente.
16
• Além das etapas usuais para adição nucleofílica e eliminação do grupo de
saída, o mecanismo involve uma transferência de próton adicional.
Mecanismo:
Ácidos Carboxílicos e Derivados
Substituição Nucleofílica Acila: reação dos anidridos
amida 1ária
17
• Nucleófilos que também são bases fortes reagem com ácidos carboxílicos
pela remoção inicial de um próton, antes de qualquer reação de substituição
nucleofílica possa ocorrer.
Ácidos Carboxílicos e Derivados
Substituição Nucleofílica Acila: reação dos ácidos carboxílicos
reação rápida com muitos Nu
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Ácidos Carboxílicos e Derivados
Substituição Nucleofílica Acila: reação dos ácidos carboxílicos
anidrido cíclico
cloreto de ácido
éster
amida amida
19
• Tratamento de um ácido carboxílico com cloreto de tionila (SOCl2) fornece
um cloreto de ácido.
• Isto é possível devido cloreto de tionila converter o grupo OH do ácido em
um melhor grupo de saída, e devido ele fornecer o nucleófilo (Cl¯ ) para
deslocar o grupo de saída.
Ácidos Carboxílicos e Derivados
Substituição Nucleofílica Acila: reação dos ácidos carboxílicos
Exemplo:
ácido benzóico cloreto de benzoíla
20
Mecanismo:
Ácidos Carboxílicos e Derivados
Etapas 1-2: conversão do grupo OH em um bom grupo de saída
Etapas 3-4: substituição do grupo de saída por Cl-
Substituição Nucleofílica Acila: reação dos ácidos carboxílicos
Intermediário tetraédrico
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• Embora ácidos carboxílicos não possam ser facilmente convertidos em
anidridos, ácidos dicarboxílicos podem ser convertidos em anidridos
cíclicos por aquecimento a altas temperaturas.
• Esta é uma reação de desidratação devido uma molécula de água ser
perdida a partir do diácido.
Ácidos Carboxílicos e Derivados
Substituição Nucleofílica Acila: reação dos ácidos carboxílicos
(anidrido ftálico)
(anidrido succínico)
22
• Tratamento de um ácido carboxílico com um álcool na presença de um
catalisador ácido forma um éster.
• Esta reação é chamada de Esterificação de Fischer.
• A reação é um equilíbrio, de forma que ele é direcionado para direita pelo
uso de excesso de um dos reagentes ou por remoção de água quando ela é
formada.
Ácidos Carboxílicos e Derivados
Substituição Nucleofílica Acila: reação dos ácidos carboxílicos
23
Ácidos Carboxílicos e Derivados
Etapa 1: Adição do nucleófilo R’OH [2]
Etapa 2: eliminação do grupo de saída H2O [5]
Substituição Nucleofílica Acila: reação dos ácidos carboxílicos
Mecanismo:
éster
24
• Esterificação intramolecular de ácidos γ- e δ-hidroxi carboxílicos forma
lactonas de 5- e 6-membros.
Ácidos Carboxílicos e Derivados
Exercício 1: Desenhe os produtos de cada reação abaixo.
Substituição Nucleofílica Acila: reação dos ácidos carboxílicos
γ γ-lactona δ
δ-lactona
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Ácidos Carboxílicos e Derivados
Substituição Nucleofílica Acila: reação dos ácidos carboxílicos
• Exercício 2: Apresente o(s) reagente(s) necessário(s) para obtenção dos
seguintes compostos usados como aroma de frutas na indústria de
alimentos através da esterificação de Fischer.
a) acetato de benzila (aroma de pêssego) b) formato de isobutila (aroma de framboesa)
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etilenoglicol
catalisador ácido
Ácido tereftálico
• Aplicações: obtenção de polímeros úteis – síntese PET
Ácidos Carboxílicos e Derivados
Substituição Nucleofílica Acila: reação dos ácidos carboxílicos
polietileno tereftalato (PET)
27
• Esterificação de um ácido carboxílico ocorre na presença de um ácido, mas
não na presença de base.
• Base remove um próton do ácido carboxílico, formando o ânion
carboxilato, o qual não reage com um nucleófilo rico em elétrons.
Ácidos Carboxílicos e Derivadosatua como 
base e Nu
ambas espécies são ricas em elétrons
Substituição Nucleofílica Acila: reação dos ácidos carboxílicos
28
• Ácidos carboxílicos não podem ser convertidos em amidas pela reação
com NH3 ou uma amina devido aminas serem bases, e sofrerem uma reação
ácido-base para formar um sal de amônio antes da substituição nucleofílica
ocorrer.
Ácidos Carboxílicos e Derivados
Substituição Nucleofílica Acila: reação dos ácidos carboxílicos
Reação ácido-base
sal de amônio
• Contudo, aquecimento do sal de amônio a altas temp. (>100°C) desidrata o
sal de amônio resultante do ânion carboxilato para formar uma amida,
embora o rendimento possa ser baixo.
29
• A conversão total de RCOOH em RCONH2 requer duas etapas:
[1] Reação ácido-base do RCOOH com NH3 para formar um sal de amônio.
[2] Desidratação a altas temperaturas (>100°C).
Ácidos Carboxílicos e Derivados
Substituição Nucleofílica Acila: reação dos ácidos carboxílicos
30
• Um ácido carboxílico e uma amina facilmente reagem para formar uma amida
na presença de um reagente adicional, diciclo-hexilcarbodiimida (DCC), o
qual é convertido ao co-produto diciclo-hexiluréia no curso da reação.
Ácidos Carboxílicos e Derivados
Substituição Nucleofílica Acila: reação dos ácidos carboxílicos
diciclo-hexiluréiadiciclo-hexilcarbodiimida (DCC)
31
• DCC é um agente desidratante.
• O co-produto, diciclo-hexiluréia, é formado pela adição de H2O ao DCC.
• DCC promove a formação da amida pela conversão do grupo OH da
carboxila num melhor grupo abandonador.
Ácidos Carboxílicos e Derivados
Exemplo:
Substituição Nucleofílica Acila: reação dos ácidos carboxílicos
32
Mecanismo com DCC:
Ácidos Carboxílicos e Derivados
Substituição Nucleofílica Acila: reação dos ácidos carboxílicos
diciclo-hexiluréia
transf. “H”
33
• Ésteres são hidrolisados com H2O na presença de ácido ou base para formar
ácidos carboxílicos ou ânions carboxilatos, respectivamente.
• Ésteres reagem com NH3 e aminas para formar amidas 1árias, 2árias ou 3árias.
Ácidos Carboxílicos e Derivados
Substituição Nucleofílica Acila: reação dos ésteres
ou
ou
(meio ácido) (meio básico)
amidas 1árias amidas 2árias amidas 3árias
éster
34
Hidrólise em meio ácido
Ácidos Carboxílicos e Derivados
Mecanismo de hidrólise ácida:
Etapa 1: adição do nucleófilo (água)
Substituição Nucleofílica Acila: reação dos ésteres
35
• Hidrólise básica de um éster: saponificação.
mecanismo de hidrólise
Ácidos Carboxílicos e Derivados
Etapa 2: eliminação do grupo de saída
Substituição Nucleofílica Acila: reação dos ésteres
36
• Mecanismo da hidrólise básica (saponificação):
Ácidos Carboxílicos e Derivados
Substituição Nucleofílica Acila: reação dos ésteres
ânion carboxilato
intermediário 
tetraédrico
ácido
37
• O ânion carboxilato é estabilizado por ressonância, e isto direciona o
equilíbrio em seu favor.
• Uma vez a reação esteja completa e o ânion formado, ele pode ser
protonado com ácido forte para formar o ácido carboxílico neutro.
hidrólise
Ácidos Carboxílicos e Derivados
• A hidrólise é promovida por base e não catalisada por base, devido a base
(OH–) ser o nucleófilo que se adiciona ao éster e forma parte do produto. Ela
participa da reação e não é regenerada depois.
Substituição Nucleofílica Acila: reação dos ésteres
esta ligação 
será clivada
meio
38
• Sabões são preparados por hidrólise básica ou saponificação de
acilgliceróis (óleos e gorduras).
• Aquecendo gordura animal ou óleo vegetal com base aquosa hidrolisa os 3
ésteres formando glicerol e o sal de sódio dos 3 ácidos graxos (sabão).
Aplicações – hidrólise de lipídeos
Ácidos Carboxílicos e Derivados
Substituição Nucleofílica Acila: reação dos ésteres
triacilglicerol glicerol
39
• Nas células, esta reação é catalisada por enzimas (lipases).
• A 1a etapa no metabolismo de um acilglicerol é simplesmente a hidrólise de
éster para formar glicerol e 3 ácidos graxos.
Nota: as três ligações do triacilglicerol marcadas em vermelho são clivadas na hidrólise.
Aplicações – hidrólise de lipídeos
Ácidos Carboxílicos e Derivados
Substituição Nucleofílica Acila: reação dos ésteres
triacilglicerol
glicerol
40
Ácidos Carboxílicos e Derivados
Substituição Nucleofílica Acila: reação dos ésteres
Exercício 3: Protetores solares que contém ésteres podem degradar
lentamente com o passar do tempo devido ésteres serem hidrolisáveis.
Desenhe os produtos formados quando os protetores solares comerciais
abaixo sofrem hidrólise com [1] H3O+ ou [2] H2O, -OH. Use o formalismo das
setas para ilustrar o mecanismo da reação.
[1] H3O+ 
[2] H2O, -OH
ou ?
[1] H3O+ 
[2] H2O, -OH
ou ?
octinoxato
(parsol, octilmetoxicinamato - OMC) 
salicilato de octila
41
Ácidos Carboxílicos e Derivados
Substituição Nucleofílica Acila: reação dos ésteres
transesterificação – Reação Geral
transesterificação – mecanismo catalisado por base
42
transesterificação – mecanismo catalisado por ácido
Ácidos Carboxílicos e Derivados
Substituição Nucleofílica Acila: reação dos ésteres
Aplicações – transesterificação para obtenção de polímeros
43
Aplicações – transesterificação para obtenção de biodiesel
Ácidos Carboxílicos e Derivados
Substituição Nucleofílica Acila: reação dos ésteres
44
• Amidas são os derivados de ácidos carboxílicos menos reativos.
• Amidas são hidrolisadas em ácido ou base.
Hidrólise de amidas
Ácidos Carboxílicos e Derivados
Substituição Nucleofílica Acila: reação das amidas
íon amônio
amina neutra 
Exemplos:
amida 3ária
amida 1ária
amida 2ária
45
• O mecanismo de hidrólise de amida em ácido é exatamente o mesmo que o
mecanismo de hidrólise de éster em ácido.
• O mecanismo de hidrólise de amida em base tem 2 etapas usuais no
mecanismo geral para substituição nucleofílica acila, mais uma
transferência de próton adicional.
Hidrólise
Ácidos Carboxílicos e Derivados
Substituição Nucleofílica Acila: reação das amidas
46
Ácidos Carboxílicos e Derivados
Substituição Nucleofílica Acila - Sumário
Legenda: Reação ocorre reação não ocorre
Material de 
partida
produto
47
• Nitrilas possuem a fórmula estrutural geral RC≡N.
Exemplo: letrozol e anastrozol são duas nitrilas úteis biologicamente .
• Nitrilas podem ser preparadas também via reações SN2 de haletos metílicos
e primários (desimpedidos) com ¯ CN.
Ácidos Carboxílicos e Derivados
Tratamento 
câncer de mama
(pós-menopausa)
Nitrilas: Métodos de obtenção
Letrozol (Femara®)
anastrozol
(Arimidex®)
48
Hidrólise
• Nitrilas são hidrolisadas com água na presença de ácido ou base para
produzir ácidos carboxílicos ou ânions carboxilatos.
• Nesta reação, as 3 ligações CN são substituídas por 3 ligações C—O.
Ácidos Carboxílicos e Derivados
Substituição Nucleofílica Acila: reação das nitrilas
ou
ou
(meio ácido) (meio básico)
“C” eletrofílico
Exemplos:
49
Hidrólise básica
Ácidos Carboxílicos e Derivados
Etapa 1: adição do nucleófilo HO- para formar um ácido imídico
Etapa 2: tautomerização do ácido imídico para uma amida
Substituição Nucleofílica Acila: reação das nitrilas
ácido imídico
amida
50
• O mecanismo desta reação envolve formação de um tautômero da amida.
Dois tautômeros podem ser desenhados para qualquer composto
carbonílico e aqueles de uma amida 1ária são os seguintes:
Hidrólise
Ácidos Carboxílicos e Derivados
- A forma amida é o tautômero mais estável, possuindo uma ligação C=O e uma
N-H.
- O tautômero ácido imídico é a forma menos estável, possuindo uma ligação
C=N e uma O-H.
Substituição Nucleofílica Acila: reação das nitrilas
ou
ligação ligação
ácido imídico amida forma mais estável
51
Hidrólise básica
Ácidos Carboxílicos e Derivados
Etapa 3: hidrólise da amida 1ária para formar um ânion carboxilato
Substituição Nucleofílica Acila: reação das nitrilas
várias etapas
amida ânion carboxilato
Exercício 4: Complete as reações abaixo desenhando as estruturas dos 
compostos orgânicos A, B., C e D.
A B
C D
52
Hidrólise enzimática
Ácidos Carboxílicos e Derivados
SubstituiçãoNucleofílica Acila: reação das nitrilas
nitrila hidratase amidase
nitrilase
Aplicação: Desintoxicação de herbicidas benzonitrila (biotransformação)
R=Cl, cloroxinil; R=Br, bromoxinil
R=I, ioxinil
menos tóxico
e biodegradável
• Hidreto de lítio e alumínio (LiAlH4) é um agente redutor forte que reage com
todos os derivados de ácido carboxílico.
• Hidreto de diisobutilalumínio [(CH3)2CHCH2]2AlH (DIBAL-H), têm 2 grupos
isobutila volumosos, o que torna esse reagente menos reativo que LiAlH4.
• Hidreto de lítio e tri-terc-butoxialumínio, LiAlH[OC(CH3)3]3, têm 3 “O”
eletronegativos ligados ao alumínio, o qual torna este reagente menos
nucleofílico que LiAlH4.
Agentes redutores
Ácidos Carboxílicos e Derivados
53
Substituição Nucleofílica Acila: Redução com hidretos metálicos
DIBAL-H Hidreto de lítio e tri-terc-butoxialumínio
[(CH3)2CHCH2]2AlH LiAlH[OC(CH3)3]3
• Cloretos de ácido e ésteres podem ser reduzidos tanto a aldeídos ou
álcoois 1ários dependendo do reagente.
Ácidos Carboxílicos e Derivados
54
Exemplos:
Substituição Nucleofílica Acila: Redução com hidretos metálicos
aldeído álcool 1ário
ou
ou
éster
Cloreto de ácido 
cloreto de propila
propanal
1-propanol
• Na redução de um cloreto de ácido, Cl¯ sai como grupo abandonador.
• Na redução de éster, CH3O¯ sai como grupo de saída, o qual é então
protonado pela H2O para formar CH3OH.
55
Ácidos Carboxílicos e Derivados
Substituição Nucleofílica Acila: Redução de ésteres
1-butanol
butanoato de metila
butanal
metanol
metanol
dodecanoato de etila
etanoldodecanal
• O mecanismo ilustra por que 2 diferentes produtos são possíveis.
56
Mecanismo
Ácidos Carboxílicos e Derivados
Etapa 1: substituição nucleofílica forma um aldeído
Etapa 2: adição nucleofílica forma um álcool primário
Substituição Nucleofílica Acila: Reação de redução
álcool 1ário
aldeído
57
Ácidos Carboxílicos e Derivados
Substituição Nucleofílica Acila: Redução dos ésteres
Redução com reagente de Grignard
• Ésteres podem ser convertidos em álcoois usando 2 equivalentes de reagente
de Grignard.
• Formatos produzem álcoois 2ários
4-etilheptan-4-ol
nonan-5-ol
dois grupos 
idênticos
• Demais ésteres fornecem álcoois 3ários
58
Ácidos Carboxílicos e Derivados
Substituição Nucleofílica Acila: Redução dos ésteres
Mecanismo: Redução com reagente de Grignard
rápido
rápido
Álcool 3ário
(produto final) alcóxido
cetona
Éster, R≠H
intermediário
tetraédrico
59
Sumário
Ácidos Carboxílicos e Derivados
R C
O
OR'
R C
O
OH + R'OH
R C
O
OR''
R C
O
NHR'' + R'OH
+ R'OH
R CH2OH
R C
OH
R''
R''
H2O(2)
(1) 2 R''MgX
(1)
(2) H2O
LiAlH4
H2O
R''OH, 
R''NH2
H
+
 or 
-
OR''
ácido
éster
amida
álcool 1ário
álcool 3ário
Substituição Nucleofílica Acila: Reação dos ésteres
éster
• Ácidos carboxílicos são reduzidos a álcoois 1ários com LiAlH4.
• LiAlH4 é forte demais como agente redutor para parar a reação no aldeído,
mas reagentes mais brandos não são fortes suficientes para sequer iniciar
a reação.
60
Ácidos carboxílicos
Ácidos Carboxílicos e Derivados
Substituição Nucleofílica Acila: Reação de redução
álcool 1ário
duas ligações C-O são trocadas por duas ligações C-H
• Outros derivados de ácido carboxílico produzem álcoois 1ários na redução
com LiAlH4. Mas, redução de amidas com LiAlH4 forma aminas.
• Uma vez que ¯ NH2 é um péssimo grupo de saída, ele não será liberado
durante a redução e, portanto, uma amina é formada.
61
Ácidos Carboxílicos e Derivados
Substituição Nucleofílica Acila: Redução das amidas
amina
ambas ligações C-O são trocadas por duas ligações C-H
amina 2ária
amina 1ária
amida
2ária
amida 1ária
amida
62
Redução de amidas – mecanismo
Ácidos Carboxílicos e Derivados
Etapa 1: Redução de uma amida forma uma imina
Substituição Nucleofílica Acila: Reação de redução
Íon imínio
amida
amina
63
• Tratamento de uma nitrila com LiAlH4 seguido por H2O adiciona 2
equivalentes de H2 através da ligação tripla, formando uma amina 1ária.
• Tratamento de uma nitrila com um agente redutor mais brando, tais como
DIBAL-H seguido por água forma uma aldeído.
Ácidos Carboxílicos e Derivados
Substituição Nucleofílica Acila: Redução das nitrilas
adição de 2 eq. H2
amina 1ária
adição de 1 eq. H2
64
• Com LiAlH4, 2 equivalentes de hidreto são sequencialmente adicionados
produzindo um diânion, o qual é então protonado com H2O para formar uma
amina.
Redução – mecanismo
Ácidos Carboxílicos e Derivados
Etapa 2: adição de um 2º equivalente de hidreto
Etapa 1: adição do 1º equivalente de hidreto
Substituição Nucleofílica Acila: Redução das nitrilas
65
• Com DIBAL-H, adição nucleofílica de um equivalente de hidreto forma um
ânion, o qual é protonado com água para gerar uma imina. A imina é então
hidrolisada em água para formar um aldeído.
Mecanismo
Ácidos Carboxílicos e Derivados
Substituição Nucleofílica Acila: Redução das nitrilas
imina
várias 
etapas
66
• Ambos reagentes de Grignard e organolítio reagem com nitrilas para formar
cetonas com uma nova ligação C—C
Reação com organometálicos
Ácidos Carboxílicos e Derivados
Substituição Nucleofílica Acila: Redução das nitrilas
nova ligação C-C
Exemplo:
cetona
67
• A reação ocorre pela adição nucleofílica do reagente organometálico a
tripla ligação CN polarizada para formar um ânion, o qual é protonado com
água para formar uma imina. Água pode então hidrolisar a imina,
substituindo a C=N com C=O. O produto final é uma cetona com uma nova
ligação C—C.
Adição de organometálicos – mecanismo
Ácidos Carboxílicos e Derivados
Substituição Nucleofílica Acila: reação das nitrilas
várias 
etapas
imina
68
Ácidos Carboxílicos e Derivados
A Reação de Halogenação (Hell-Volhard-Zelinsky)
Reatividade do Carbono α
+ X2 + HXR2CCOH
O
H
R2CCOH
O
X
• Reação de α-halogenação análoga de aldeídos e cetonas.
•A reação funciona bem se uma pequena quantidade de “P” ou PX3
(trihaleto de fósforo) for adicionada a mistura reacional.
• Esta combinação é chamada de reação Hell-Volhard-Zelinsky
P ou PX3
69
Ácidos Carboxílicos e Derivados
Reação de Halogenação (Hell-Volhard-Zelinsky) 
Reatividade do Carbono α
seguido
seguido
α-bromoácido
evita uso de Cl2 ou Br2!
70
Ácidos Carboxílicos e Derivados
Métodos de obtenção de haletos de ácido carboxílico
Exemplos
cloreto de acetila
cloreto de butila
brometo de benzoíla
ácido butanóico
ácido acético
ácido benzóico
71
Ácidos Carboxílicos e Derivados
Reação de Halogenação (Hell-Volhard-Zelinsky)
Reatividade do Carbono α
• A reação de Hell-Volhard-Zelinsky troca um “H” por “Br” no carbono α de
um ácido carboxílico (α-bromoácido).
• O ácido é tratado com bromo e tribrometo de fósforo, seguido por hidrólise.
α-bromoácido
ácido carboxílico brometo de acila
72
Ácidos Carboxílicos e Derivados
Reação de Halogenação (Hell-Volhard-Zelinsky)
Reatividade do Carbono α
Exemplo:
traços “P”
Aplicação: síntese de α-aminoácidos
ácido hexanóico ácido 2-bromohexanóico
(norleucina)ácido 2-aminohexanóicoácido 2-bromohexanóico
73
Ácidos Carboxílicos e Derivados
Reação de Claisen (1887)
• Duas moléculas de um éster reage entre si na presença de um alcóxido
para formar um β-cetoéster.
• Diferente da reação aldol, a qual é base-catalisada, um equivalente de base
é consumido (necessário para desprotonar o β-cetoéster formado) na etapa
[3] da reação de Claisen.
Reatividade do Carbono α
acetato de etila acetoacetato de etila
β-cetoéster
• Nota: devido ésteres possuírem um grupo de saída ligado a “C=O”, não ocorre
adição e sim a perda do grupo de saída para formar o produto de substituição.
74
Ácidos Carboxílicos e Derivados
Reação de Claisen — Mecanismo
Etapa 1: formação do enolato (nucleófilo)
Etapa 2: adição do nucleófilo e perda do grupo de saída
Etapa 3: desprotonação e protonação
75
Ácidos Carboxílicos e Derivados
Reação de Claisen
• Lembre-se que a reação característica dos ésteres é a substituição
nucleofílica. Uma reação de Claisen é uma substituiçãonucleofílica na qual
um enolato é o nucleófilo.
Reatividade do Carbono α
O enolato é o Nu !
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Ácidos Carboxílicos e Derivados
Reação de Claisen cruzada e reações relacionadas
• Como as reações aldol, é possível, fazer uma reação de Claisen com 2
diferentes componentes carbonílicos como material de partida.
• Uma Claisen cruzada é sinteticamente útil em 2 diferentes situações:
[1] Entre dois ésteres diferentes quando apenas um deles tem “H”α — Em tais
casos, apenas um produto é usualmente formado.
Reatividade do Carbono α
benzoato de etila acetato de etila β-cetoéster
Exemplo:
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Ácidos Carboxílicos e Derivados
Reação de Claisen cruzada e reações relacionadas
[2] Entre uma cetona e um éster — o enolato é sempre formado a partir da
cetona, e a reação funciona melhor quando o éster não possui “H” α.
O produto desta reação de Claisen cruzada é um composto β-dicarbonílico,
não um β-ceto éster.
Reatividade do Carbono α
forma enolato no “C”α
nova C—C
composto β-dicarbonílico
Exemplo:
ciclo-hexanona formato de etila
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Ácidos Carboxílicos e Derivados
Reação de Claisen cruzada e reações relacionadas
Compostos β-dicarbonílicos são também preparados pela reação de um
enolato com cloroformato de etila ou carbonato de dietila.
Reatividade do Carbono α
carbonato de dietila
cloroformato de etila
malonato de dietila
β-cetoésterciclo-hexanona
acetato de etila
Exemplo 1:
Exemplo 2:
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Ácidos Carboxílicos e Derivados
Reação de Claisen cruzada e reações relacionadas
A Reação [2] é notável porque fornece fácil acesso a β-cetoésteres, os quais
são materiais de partida úteis na síntese de ésteres acetoacéticos.
Nesta reação, Cl¯ é eliminado em vez ¯ OEt na etapa [3] devido Cl¯ ser um
melhor grupo de saída, como mostrado nas seguintes etapas.
Reatividade do Carbono α
β-cetoéster
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Ácidos Carboxílicos e Derivados
Reação de Claisen cruzada e reações relacionadas
Reatividade do Carbono α
Exercício 5: Avobenzona é um composto conjugado que absorve luz UV na
região 310-400 nm, sendo um componente comum de protetores solares
comerciais. Apresente duas diferentes reações de Claisen cruzada que forme
a avobenzona.
avobenzona
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Ácidos Carboxílicos e Derivados
Reação de Claisen intramolecular — Reação de Dieckmann (1894)
Dois tipos de diésteres dão bons rendimentos de produtos cíclicos.
Reatividade do Carbono α
1) 1,6-diéster: produz ciclos de 5-membros
2) 1,7-diéster: produz ciclos de 6-membros
nova C-C
redesenhar
redesenhar
hexanodioato de dietila
(adipato de dietila)
heptanodioato de dietila
(pimelato de dietila)
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Ácidos Carboxílicos e Derivados
Reação de Dieckmann — Mecanismo
Reatividade do Carbono α
β-cetoéster
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Ácidos Carboxílicos e Derivados
Reação de Dieckmann — Exercício 6
Reatividade do Carbono α
2-etilheptanodioato de dietila
Apresente a(s) estrutura(s) do(s) produto(s) orgânico(s) formado(s) e o 
mecanismo da reação abaixo. 
?
• Aquecimento do malonato de dietila em meio ácido aquoso hidrolisa ambos
os ésteres a grupos carboxila, formando um β-diácido (1,3-diácido).
• β-Diácidos são instáveis ao calor e descarboxilam resultando na clivagem de
uma ligação C—C e formação de um ácido carboxílico.
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Aplicações — Síntese do éster malônico
Ácidos Carboxílicos e Derivados
Reatividade do Carbono α
malonato de dietila ácido malônico (β-diácido)
ácido malônico (β-diácido)
• O resultado líquido da descarboxilação é a clivagem de uma ligação C—C
no carbono α, com perda de CO2.
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Aplicações — Síntese do éster malônico
Ácidos Carboxílicos e Derivados
Reatividade do Carbono α
� β-cetoácidos também descarboxilam gerando uma cetona.
(β-cetoácido) (cetona)
Exemplo: 
Aplicações — Síntese do éster malônico
• A síntese do éster malônico resulta na preparação de um ácido carboxílico
α-substituído possuindo 2 estruturas gerais:
• A síntese do éster malônico é um método em etapas para converter
malonato de dietila em ácido carboxílicos mono ou dissubstiuídos no
carbono α.
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Ácidos Carboxílicos e Derivados
Reatividade do Carbono α
ou
malonato de dietila
• Assim, a síntese do éster malônico converte malonato de dietila em ácido
carboxílico α-substituído em 3 etapas.
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Aplicações — Síntese do éster malônico
Ácidos Carboxílicos e Derivados
Reatividade do Carbono α
• Exemplo 1: síntese do ácido butanóico (CH3CH2CH2COOH) a partir do
malonato de dietila ilustra o processo básico:
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Aplicações — Síntese do éster malônico
Ácidos Carboxílicos e Derivados
Reatividade do Carbono α
• Exemplo 2: síntese do ácido 2-benzilbutanóico ([CH3CH2CH(CH2C6H5)COOH]) a 
partir do malonato de dietila
• Uma síntese do éster malônico intramolecular pode ser usada para formar
anéis de 3- a 6-membros, desde que um dihaleto apropriado seja usado
como material de partida.
• Exemplo: ácido ciclo-pentanocarboxílico pode ser preparado a partir do
malonato de dietila e 1,4-dibromobutano (BrCH2CH2CH2CH2Br) através da
seguinte sequencia de reações:
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Aplicações — Síntese do éster malônico
Ácidos Carboxílicos e Derivados
Reatividade do Carbono α
• Para usar a síntese do éster malônico, deve-se determinar quais materiais
de partida são necessários para preparar um dado composto, isto é, fazer a
retrossíntese.
Isto envolve um processo em 2 etapas:
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Aplicações — Síntese do éster malônico
Ácidos Carboxílicos e Derivados
Reatividade do Carbono α
[1]-Localize o C-α do grupo COOH e identifique todos os grupos alquilas
ligados no C-α.
[2]- Quebre a moléculas em 2 (ou 3) componentes: cada grupo alquila ligado
ao C-α é originado de um haleto de alquila. O remanescente da molécula é
oriunda do CH2(COOEt)2.
produto da síntese do 
éster malônico
dois componentes necessários
• A síntese do éster acetoacético resulta na preparação de cetonas α-
substituídas possuindo duas estruturas gerais:
• A síntese do éster acetoacético é um método em etapas para converter
acetoacetato de etila numa metilcetona possuindo um ou dois grupos
alquila no carbono α.
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Aplicações — Síntese do éster acetoacético
Ácidos Carboxílicos e Derivados
Reatividade do Carbono α
acetoacetato de etila de RX
ou
de RX e R’X
• As etapas na síntese do éster acetoacético são exatamente as mesmas
daquelas na síntese do éster malônico.
• Devido o material de partida ser um β-cetoéster, o produto final é uma cetona, e
não um ácido carboxílico.
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Aplicações — Síntese do éster acetoacético
Ácidos Carboxílicos e Derivados
Reatividade do Carbono α
β-cetoéster
Exemplo geral:
• Se as primeiras duas etapas da sequencia de reação são repetidas antes da
hidrólise e descarboxilação, então uma cetona tendo 2 novos grupos
alquilas no carbono α pode ser sintetizada.
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Aplicações — Síntese do éster acetoacético
Ácidos Carboxílicos e Derivados
Reatividade do Carbono α
descarboxilação
1ª C-C
2ª C-C
• Para determinar quais materiais de partida são necessários para preparar
uma dada metilcetona usando a síntese do éster acetoacético, deve-se
novamente fazer a retrossíntese.
Isto envolve um processo em 2 etapas:
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Aplicações — Síntese do éster acetoacético
Ácidos Carboxílicos e Derivados
Reatividade do Carbono α
[1]- Identifique os grupos alquilas ligados ao C-α ao grupo C=O.
[2]- Quebre a moléculas em 2 (ou 3) componentes: cada grupo alquila ligado
ao C-α é originado de um haleto de alquila. O remanescente da molécula é
oriunda do CH3COCH2COOEt.
para uma cetona com dois grupos R no α-”C”, três 
componentes são necessários
• Métodos diferentes podem preparar cetonas α-substituídas similares.
Exemplo: Síntese do éster acetoacético e alquilação direta de enolato.
• Alquilação direta de enolatos usualmente requer bases muito fortes como LDA
para ter sucesso, enquanto a síntese do éster acetoacético utiliza NaOEt, a qual é
preparada a partir de materiais de partida baratos.
• Isto faz da síntese do éster acetoacético um método atraente, embora envolva
mais etapas. Cada método tem suas vantagens e desvantagens!
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Aplicações — Síntese do éster acetoacéticoÁcidos Carboxílicos e Derivados
Reatividade do Carbono α
O mesmo produto 
via dois métodos 
distintos
butanona
butanona