AULA 11 - Neoplasias e transplantes_bio

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Imunidade à Neoplasias 
Sarah Falcão 
Universidade de Brasília 
Departamento de Biologia Celular 
Disciplina: Imunologia Geral 
2019/2 
Definições 
Literalmente quer dizer “novo crescimento” - 
NEOPLASMA 
TUMOR: originalmente vem da inflamação aguda 
(intumescimento= inchaço) 
ONCOLOGIA: do grego oncos = tumor ; estudo de 
tumores ou neoplasmas 
CÂNCER: termo utilizado para neoplasias malignas 
(Latim- caranguejo) 
 Câncer: doença genética caracterizada pelo acúmulo 
progressivo de mutações no genoma das células 
alteradas. 
 
 Células alteradas: vantagens quanto à proliferação e∕ou à 
resistência a mecanismos de indução de morte celular. 
 
 Mutações em sistemas de reparo do DNA: predisposição a 
mutações. 
 
Aspectos gerais 
 Células alteradas tem capacidade de invasão local e 
indução de alterações no microambiente tecidual 
 (Ex: formação de novos vasos - angiogênese). 
 
 Capacidade de metastatização. 
 
Aspectos gerais 
Biologia do crescimento tumoral 
Invasão e Metástase 
A célula tumoral sendo do 
próprio organismo induz 
resposta imune? 
Figure 17-1 Lymphocytic inflammation associated with certain tumors. A, Medullary breast carcinoma. B, Malignant melanoma. Red arrows indicate malignant cells. 
Yellow arrows indicate lymphocyte-rich inflammatory infiltrates. 
Células malignas 
Infiltrado inflamatório linfocítico 
Linfócitos infiltrados em alguns melanomas e carcinomas do cólon e câncer de mama 
= prognóstico melhor. 
Tumores estimulam respostas 
imunes adaptativas 
Especificidade e memória. 
Linfócitos T sendo as células 
mais importantes no controle 
de tumores. 
Aspectos Gerais - Resposta Imune 
 Há antígenos tumorais que são reconhecidos como 
estranhos pelo SI do indivíduo. 
 
 A RI geralmente é ineficiente na prevenção do 
crescimento neoplásico. 
Aspectos Gerais - Resposta Imune 
 A maioria dos tumores tendem a ser fracamente 
imunogênicos. 
 
 Tumores que provocam resposta forte são induzidos 
por vírus oncogênicos. 
Características dos antígenos tumorais 
 Antígenos tumor - específico: expresso apenas 
em células tumorais, ausentes em células 
normais. 
 
 Antígenos associados à tumores: também são 
expressos em células normais (expressão 
aberrante ou desregulada). 
 
 
Antígenos: produto de genes mutados 
Oncogenes 
 
 Mutações pontuais, deleções, translocações 
cromossômicas ou inserções de genes virais. 
 
 Expressão de genes cujos produtos são necessários 
para a transformação maligna ou para manutenção 
do fenótipo maligno. 
 
 Antígenos mutados aleatoriamente: antígenos 
tumorais cujos produtos não estão relacionados ao 
fenótipo maligno. 
 
 
 
Antígenos: proteínas mutadas 
Antígenos: proteínas celulares 
anormalmente expressadas 
Antígenos de vírus oncogênicos 
Antígenos de vírus oncogênicos 
 O vírus induz mesma mutação gênica – 
antígenos tumorais são compartilhadas pelos 
tumores que foram induzidos pelos mesmo 
vírus. 
 O SI responde contra tumores induzidos por 
vírus pois reconhecem e destroem as células 
infectadas para o vírus. 
Antígenos oncofetais 
Respostas imunológicas 
contra tumores 
 Macrófagos 
 
 Papel demonstrado in vitro 
 Ativação via IFN-
 Liberação de enzimas lisossômicas. 
 Produção de reativos de oxigênio e de óxido 
nítrico 
 Secreção TNF (trombose nos vasos sanguíneos 
do tumor). 
 M1 x M2 (progressão do tumor, TGF-b) 
 
Resposta Imune Inata 
 Células NK 
 
 Eliminam várias células tumorais com redução na 
expressão de MHC de classe I e que escapam da 
lise por CTLs. 
Resposta Imune Inata ∕ adquirida 
 
 Células NK 
 
Resposta Imune Inata ∕ adquirida 
 
Produtos de genes mutados 
Produto do oncogene 
Produtos de genes mutados 
Produto do oncogene 
Processamento do antígeno 
Produtos de genes mutados 
MHC classe I 
Processamento do antígeno 
Produto do oncogene 
Produtos de genes mutados 
APC 
Célula tumoral morta 
Produtos de genes mutados 
APC 
Produtos de genes mutados 
APC Processamento do antígeno 
Produtos de genes mutados 
MHC classe II 
APC Processamento do antígeno 
Resposta Imune Adaptativa 
 APCs: apresentação de antígenos para 
ativação de LTs (em casos de co-
estimulação insuficiente – tolerância). 
 
 Linfócitos T 
 
 Mecanismo principal: lise por CD8+ CTLs. 
 
Cross-priming 
Reconhecimento de 
antígeno mesmo sem co-
estimulação. 
 Anticorpos específicos contra antígenos 
tumorais opsonizam as células tumorais. 
 
 Ativação do complemento. 
 
 Fagocitose - Macrófagos (receptor Fc). 
 
 Facilita o reconhecimento pelas células NK (via 
receptor Fc) – destruição da célula tumoral. 
Imunidade Adquirida- Humoral 
(auxílio de CD4+) 
 Derivam de células do hospedeiro. 
 Tendem a ser fracamente imunogênicas. 
 Tumores com RI forte: induzidos por vírus 
oncogênicos. 
 Crescimento e disseminação rápidos do tumor - SI 
incapaz de eliminar todas as células malignas. 
 
Falhas no controle das 
células tumorais 
Pressão seletiva 
Tumores são formados por populações dinâmicas e 
de instabilidade genética nas células tumorais. 
 
↓ 
 
Escape e progressão de subpopulações resistentes 
mesmo que o SI represente uma pressão seletiva 
negativa. 
 
Mecanismos de Evasão 
Mecanismos de Evasão 
Mecanismos de Evasão 
 Ausência de indução de células T efetoras por 
baixa expressão de moléculas co-
estimuladoras e MHC de classe II. 
 Baixa apresentação cruzada. 
 Expressão de proteínas inibidoras da apoptose. 
 Resistência à perforina. 
 
 
 
Supressão celular da imunidade 
anti-tumoral 
 Macrófagos M2. 
 Células T reguladoras. 
 
 
Representation of immune interactions at the site of the tumor. Effector cells generated in the draining lymph nodes migrate 
to the tumor (black arrows) and mediate anti-tumor immunity through the secretion of cytokines and cytolytic mechanisms 
(red lightning bolts). T-reg cells suppress effector cell migration, cytokine production, and cytolytic capacity, and 
suppressed cytokine production impacts other immune effectors including macrophages. 
Orentas et al. Seminars in Cancer Biology 2007 
Supressão da imunidade 
anti-tumoral pelas Tregs 
 Extirpação cirúrgica 
 Quimioterapia 
 Radioterapia 
 Imunoterapia 
Possíveis condutas em 
Pacientes com câncer 
Por que vale a pena investir 
nas pesquisas de 
imunoterapia? 
Por que vale a pena investir 
nas pesquisas de 
imunoterapia? 
RI a tumores podem ser específicas para os 
antígenos tumorais e não causar danos às 
células normais. 
Imunoterapia 
 Estimuladores da resposta imune do 
hospedeiro (imunoterapia ativa): 
 Imunização do indivíduo com células tumorais 
mortas ou antígenos derivados. 
 Células dendríticas dos pacientes + antígenos 
tumorais. 
 Vacinas de DNA (cDNA). 
 
 
Transfecção de genes de 
coestimuladores e de citocinas 
 
Vacinas tumorais 
Terapia celular adotiva: Células T CAR 
CARs: receptores construídos 
geneticamente com locais de ligação 
específicos para antígenos tumorais 
codificados por genes Ig-variáveis e 
caudas citoplasmáticas contendo 
domínios de sinalização. 
Bloqueio das vias inibidoras 
 Inibição do CTLA-4 – surgimento de doenças 
autoimunes. 
 
 Depleção de Tregs – testes em modelos 
animais. 
Bloqueio das vias inibidoras – PD-1 
Imunologia dos Transplantes 
Sarah de Athayde Couto Falcão 
Universidade de Brasília 
Departamento de Biologia Celular 
Disciplina: Imunologia Geral 
2019/2 
 
 
 
Processo de retirada de células, tecidos 
ou órgãos (enxerto) de um indivíduo e a 
sua inserção em um indivíduo 
(geralmente) diferente. 
O que é transplante? 
Pessoas vivendo com transplantes nos USA 
Breve Introdução 
 1967 – Descoberta dos genes do complexo MHC 
(rejeição alogênica) 
 
 Incompatibilidadedo Sistema ABO – rejeição hiperaguda 
(minimizado na atualidade) 
 
 HLA matching – caracterização molecular das moléculas 
de HLA - doador e receptor 
 
 Testes imuno funcionais – Mixed Leukocyte Reaction 
 
 
Rejeição do enxerto 
 
Genética da rejeição de enxerto 
 
 Expressão do MHC é polimórifica e codominante. 
Reconhecimento de aloantígeno 
CD28-B7 
CD40-CD40L 
Rejeição 
aguda 
Rejeição 
tardia 
Reconhecimento direto do aloantígeno 
Reconhecimento direto de aloantígeno 
 Estrutura do MHC alogênica pode ser 
similar ao MHC próprio – reconhecimento 
fraco pelo LT (como se fosse MHC 
próprio). 
 O peptídeo alogênico é interpretado como 
um antígeno microbiano. 
 Reconhecimento forte ao MHC alogênico. 
 Reconhecimento ao peptídeo alogênico. 
Evolução dos enxertos cutâneos 
Ativação de células T alorreativas 
e mecanismo de rejeição 
Mecanismos efetores 
de rejeição 
Goldsby et al. Kuby Immunology, 5th ed, 2003 
Ativação CD8+: 
Direta: morte celular 
Indireta: citocinas - inflamação 
Mecanismos de rejeição 
Strom T B , Koulmanda M JASN 2009;20:1677-1680 
Treg 
Rejeição Hiperaguda 
 
 Células endoteliais secretam fator de agregação plaquetária – coagulação e 
trombose - Oclusão trombocítica - lesão isquemica irreversível. 
 
 Rara! Hoje os transplantes são feitos com órgãos de doadores compatíveis 
quanto ao grupo sanguineo. 
Rejeição Aguda 
 
 Início após a 1ª semana de transplante. 
 
 Mas pode ocorrer a qualquer momento, mesmo anos após o transplante, 
principalmente no paciente com baixa adesão ao tratamento imunossupressor. 
 
 Atualmente apresenta baixa incidência – resposta boa a imunossupressores. 
Rejeição Aguda 
 
 Aloanticorpos ligam-se a aloantígenos (MHC) em células endoteliais - ativação do 
complemento - recrutamento e ativação PMNs – lise celular - formação de trombos - 
lesão tecidual - trombose intravascular - destruição do enxerto. 
 
Rejeição Crônica 
 Como a terapia para rejeição aguda melhorou, rejeição crônica tem sido a principal causa de rejeição dos 
aloenxertos. 
 
 Não tem tratamento, mas pode ser evitada ou adiada pela imunossupressão. 
Rejeição Crônica 
 LTs alorreativas produzem IFN-g e TNF-a - células endoteliais, células musculares lisas e 
MOs secretam fatores de crescimento e quimiocinas - crescimento células musculares 
internas – oclusão do vaso. 
Reação Mista de Linfócitos (MLR) 
Mecanismos de drogas imunossupressoras 
 A terapia imunossupressora leva ao aumento da susceptibilidade para vários tipos de infecções 
intracelulares e os tumores associados a vírus. 
 
 As drogas são tóxicas ao organismo. 
Indução de tolerância doador-específica 
 Medawar e colaboradores: camundongos neonatos de uma 
cepa (receptor) ao receber células de baço de outra linhagem 
(doador) – enxerto de pele do doador não rejeitado. 
 
 Pacientes transplantados renais que receberam uma 
transfusão sanguínea – menor incidência de rejeição aguda. 
 
 A transfusão deve conter DCs imaturas que não induzem 
resposta aos aloantígenos dos doadores. 
 
 O pré-tratamento de receptores com as transfusões de 
sangue é agora utilizado como terapia profilática para reduzir 
a rejeição. 
 
Indução de tolerância doador-específica 
 Alguns receptores de aloenxertos de fígado são capazes de 
reter enxertos saudáveis, mesmo após a retirada da 
imunossupressão. 
 
 O mecanismo subjacente a esta tolerância espontânea não é 
conhecido e parece ser exclusivo para enxertos de fígado. 
 
Indução de tolerância doador-específica 
 Bloqueio de moléculas coestimuladoras: 
 
- Experimentos em animais: tolerância. 
- Experiência clínica: supressão da resposta e não indução 
de tolerância. 
 
 Quimerismo hematopoiético: transfusão de células da 
medula óssea. 
 
- Células do doador sobrevivendo no receptor – quimera. 
- Sucesso em alguns casos de transplante renal. 
- Riscos de transplante de medula óssea e a 
disponibilidade de doadores são fatores limitantes. 
 
 Transferência ou indução de Tregs. 
 Ortópico: o enxerto é inserido em 
sua localização anatômica habitual. 
 
 Heterotópico: se inserido em local 
diferente. 
Quais os tipos de transplantes? 
Quais os tipos de transplantes? 
Burmester GR et al. Color Atlas of Immunology. Thieme, 2003 
Tipos de transplantes 
Burmester GR et al. Color Atlas of Immunology. Thieme, 2003 
Burmester GR et al. Color Atlas of Immunology. Thieme, 2003 
Tipos de transplantes 
Ou heterólogo 
Burmester GR et al. Color Atlas of Immunology. Thieme, 2003 
Aloantígenos/ Linf. alorreativos Xenoantígenos/ Linf. xenorreativos 
Tipos de transplantes 
Porque um transplante xenogênico? 
 Maior disponibilidade de 
doadores de órgãos. 
 
 Transplante de órgãos de 
outros mamíferos tem 
atraído interesse. 
 
 Compatibilidade anatômica: 
os porcos são preferidos 
para doação para órgãos e 
primatas superiores, como 
chimpanzé. 
 
 Preocupações éticas e 
logísticas tem limitado esse 
procedimento. 
 
Quais os principais transplantes? 
Goldsby et al. Kuby Immunology, 5th edition, 2003 
Transfusão 
Transplante de células sanguíneas circulantes 
ou de plasma de um individuo a outro. 
Antígenos do grupo ABO 
Hidratos de carbono 
Transplante de Células Tronco- 
alogênico 
Transplante de Células Tronco- 
heterólogo