aula3_Farmacocinética

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AULA 3: FARMACOCINÉTICA
Profa Dra Halyka L. F. V. Seródio
Farmacêutica-Bioquímica
Especialista em assistência Farmacêutica
Mestre em Biociências e Biotecnologia
Doutora em Ciências
Pós-Doutora em Imunologia
Porque usamos fármacos?
• Para aumentar a qualidade e tempo de vida.
• Para curar, diagnosticar ou prevenir diversas
patologias.
3
DROGA
Desintegração da 
forma farmacêutica 
e dissolução do PA
I Fase 
(Farmacêutica)
Absorção 
Distribuição 
Metabolismo 
Excreção
II Fase 
(Farmacocinética)
Interação 
fármaco-
receptor no 
tecido alvo
EFEITO
TERAP.
III Fase 
(Farmacodinâmica)
DESINTEGARAÇÃO DA FORMA FARMACÊUTICA
ABSORÇÃO 
DISSOLUÇÃO DO [FÁRMACO]LIVRE
FASE FARMACÊUTICA
FASE FARMACOCINÉTICA
FASE FARMACODINÂMICA
FÁRMACO NA 
CIRCULAÇÃO 
SISTÊMICA
BIODISPONIBILIDADE
FÁRMACO NOS 
TECIDOS APÓS 
DISTRIBUIÇÃO
FÁRMACO 
METABOLIZADO 
E/OU EXCRETADO
ELIMINAÇÃO OU CLEARENCE
EFEITOS FARMACOLÓGICOS
FÁRMACO NO 
SÍTIO DE AÇÃO
INTERAÇÃO FÁRMACO-RECEPTOR
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PRINCÍPIOS DA FARMACOCINÉTICA
FARMACOCINÉTICA
Estuda quantitativamente a cronologia dos
processos metabólicos da absorção,
distribuição, biotransformação e eliminação.
Absorção
Distribuição
Biotransformação
Excreção
7
8
FARMACOCINÉTICA
Eventos simultâneos
9
10
concentração plasmática obtenção de um efeito desejado 
a maneira de se administrar a droga (dose e
intervalo entre doses) deve ser tal que faça com
que a concentração plasmática esteja (pelo menos
durante certo tempo) dentro da faixa terapêutica
O principal ponto de partida para estudos farmacocinéticos
O que se espera dessa curva?
• a curva concentração plasmática da droga X tempo
Margem de sergurança!!!!
11
12
• a curva concentração plasmática da droga X tempo
Dose única Doses múltiplas
O padrão da curva depende:
absorção 
distribuição 
metabolismo 
excreção
Farmacocinética
Fatores relacionados ao paciente Estados fisiopatológicos
Idade
Sexo
Tabagismo
Consumo de Álcool
Uso de outros Medicamentos
Anemias
Disfunção hepática
Doenças renais
Insuficiência Cardíaca
Infecção
Queimaduras
Febre
Fatores que podem influenciar os processos farmacocinéticos
ABSORÇÃO
ABSORÇÃO 
 É o processo pelo qual o fármaco passa
para a circulação sistêmica (sanguínea
ou linfática) .
ABSORÇÃO
 É determinada pelo local de administração e
pela formulação do fármaco.
Vias de administração
FATORES QUE AFETAM A 
ABSORÇÃO DE FÁRMACOS
17
Fatores
ligados ao
Fármaco
Concentração
Via de 
administração
Peso 
molecular
Lipossolubilidade
Forma 
Farmacêutica
Grau de 
ionização
pH do 
meio
Fatores que 
influenciam na 
absorção:
Fatores
ligados ao
Organismo
Vascularização
do tecido
Superfície de 
contato
Enfermidades
Motilidade
do TGI
Fatores que 
influenciam na 
absorção:
FATORES QUE INTERFEREM NA ABSORÇÃO E 
PASSAGEM DE FÁRMACOS
 Barreira hematoencefálica;
 Barreira placentária.
Vias Absorção Vantagem Desvantagem
Oral Mucosa 
gastrointestinal
Maior comodidade,
segurança e 
economia.
Náuseas, vômitos e 
diarréias pela
imitação da mucosa. 
Variação do grau de 
absorção.
Sublingual Mucosa oral Absorção rápida de 
substâncias
lipossolúveis. Não
possui metabolismo
de 1a passagem.
Imprópria para
fármacos irritantes
ou com sabores
desagradáveis.
Retal Mucosa retal Administração em
pacientes
inconscientes.
Absorção irregular e 
incompleta. Irritação
da mucosa retal.
Vias Absorção Vantagem Desvantagem
Intravenosa Direto no sangue Obtenção rápida dos 
efeitos.
Risco de embolias, 
infecções por
bactérias e reações
anafiláticas. 
Imprópria para
substâncias oleosas
e insolúveis.
Intramuscular Endotélio dos 
capilares vasculares
e linfáticos
Absorção rápida. 
Administração em
paciente
inconscientes.
Dor. Lesão muscular 
ou processo
inflamatório por
substância irritante.
Subcutânea Endotélio dos 
capilares vasculares
e linfáticos
Absorção boa e 
constante para
soluções.
Dor e necrose por
substâncias
irritantes.
COMO O MEDICAMENTO CHEGA A CIRCULAÇÃO 
SISTÊMICA?
• estrutura lipoproteica
• anfipática
Membrana Plasmática
PENETRAÇÃO DAS DROGAS ATRAVÉS DA 
MEMBRANA PLASMÁTICA
Processos passivos
• difusão simples
• difusão por poros
Processos especializados
• difusão facilitada
• por troca
• transporte ativo
• pinocitose
• fagocitose
• exocitose
ABSORÇÃO ORAL
Suco 
gástrico
Esvaziamento 
gástrico
DuodenoCirculação
porta
Circulação
hepática
Circulação
sistêmica
COMPRIMIDO
Desintegração
Dissolução
Passagem
SOLUÇÃO
Esôfago
Estômago
Intestino
Piloro
CÁPSULA
Dissolução 
da cápsula
DRÁGEA
Dissolução 
da capa
Desintegração
Dissolução e
passagem
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CIRCULAÇÃO ENTERO-HEPÁTICA
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ESVAZIAMENTO GÁSTRICO
● Jejum
○ Pós-refeição
Horas
[C
a
p
to
ri
l]
 (
n
g
/
m
L
)
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ESVAZIAMENTO GÁSTRICO
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APÓS ABSORÇÃO O FÁRMACO PODE FICAR:
• Forma livre no sangue;
•Ligar-se a proteínas plasmáticas, principalmente 
albumina;
•Sequestrado em depósitos (tecido adiposo e 
ósseo) no organismo.
BIODISPONIBILIDADE 
 É a fração do fármaco administrado que tem acesso a
circulação sistêmica na forma quimicamente inalterada.
Quantidade de fármaco disponível no organismo para utilização.
 Absorção adequada não garante biodisponibilidade, devido
alguns fármacos serem biotransformados, no fígado, antes de
atingirem a circulação geral. (Metabolismo de primeira
passagem).
Influencia: Resposta clínica, escolha de doses e vias de
administração.
BIODISPONIBILIDADE
% 
da dose
Sítio
de ação
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Droga dispon. ligação depuração vol. de meia conc. conc. . 
oral plasm. (L/h/70 distrib. vida eficaz tóxica . (F) 
(%) (%) kg) (L/70kg) (h) 
acetaminofen 88 0 21 67 2 10-20 mg/L > 0,3 g/L
ac. Salicílico 100 85 0,84 12 13 200 mg/mL > 200 mg/mL 
carbamazepina 70 74 5,34 98 15 6 mg/mL > 9 mg/mL
ciclosporina 23 93 24,6 85 5,6 200 ng/mL > 400 ng/L
cloroquina 89 61 45 13000 214 20 ng/m l > 250 ng/mL
digoxina 70 25 7 500 50 1 ng/mL > 2 ng/mL 
imipramina 40 90 63 1600 18 0,2 g/mL > 1 mg/L
indometacina 98 90 8,4 18 2,4 1 mg/L > 5 mg/L
lidocaína 35 70 38,4 77 1,8 3 mg/L > 6 mg/L
nortriptilina 51 92 30 1200 31 100 ng/mL > 500 ng/mL 
Parâmetros farmacocinéticos e farmacodinâmicos de algumas drogas
FATORES QUE INTERFEREM NA 
BIODISPONIBILIDADE
 Metabolismo hepático de primeira 
passagem;
 Solubilidade do fármaco;
 Instabilidade química;
 Natureza da formulação do medicamento.
DISTRIBUIÇÃO
DISTRIBUIÇÃO 
Processo pelo qual o fármaco
reversivelmente abandona a corrente
circulatória e passa para o interstício
e/ou células dos tecidos.
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DISTRIBUIÇÃO DOS FÁRMACOS
 Fármaco livre (forma ativa) produz o efeito biológico.
 Fármacos lipossolúveis acumulam-se no tecido adiposo.
 Fármacos ligados à proteínas, principalmente albumina (esta ligação é
reversível) e hidrossolúveis ficam principalmente no compartimento
plasmático.
ALBUMINA: proteína plasmática mais importante, se liga a drogas ácidas
(ex. varfarina-anticoagulante,AINE, sulfonamidas-antibiótico) e menos a
drogas básicas (ex. antidepressivos tricíclicos, clorpromazina-anti-
psicótico).
DISTRIBUIÇÃO DOS FÁRMACOS
 A quantidade de fármaco que se liga a proteínas plasmáticas
depende de três fatores:
 A concentração de fármaco livre;
 Sua afinidade pelos sítios de ligação;
 A concentração da proteína.
 A quantidade de fármaco livre aumenta com:
 Hipoalbuminemia ( cirrose- diminui a concentração de albumina,
com isso uma dose menor do fármaco faz efeito, síndrome
nefrótica, desnutrição grave e uremia).
 Velhice (menor capacidade de ligação a fármacos).
 Gestação (hemodiluição).
 Competição entre fármacos.
DISTRIBUIÇÃO DOS FÁRMACOS
 Quando a FORMA LIVRE for MENOR que 0,1, 
a intensidade de efeito será MENOR e a 
duração MAIOR.
FORMA LIGADA FORMA LIVRE + = 1
DISTRIBUIÇÃO DOS FÁRMACOS
 O início da distribuição depende do fluxo
sanguíneo regional e débito cardíaco. Então
órgãos bem perfundidos recebem grandes
quantidades de fármacos nos momentos
iniciais. E a pele, gordura, músculos e algumas
visceras recebem o fármaco de forma mais
lenta.
 Suscetíveis: aqueles que sofrem ação
farmacológica, onde fica o sítio ativo.
 Ativos: aqueles que metabolizam o fármaco
(fígado, intestino, rim).
 Indiferentes: funcionam como reservatório
temporário (tecido adiposo e ósseo).
 Emunctórios: aqueles que excretam/eliminam o
fármaco (rim e pulmões)
Tecidos de distribuição
DISTRIBUIÇÃO EM TECIDOS 
ESPECIAIS.
SISTEMA NERVOSO CENTRAL
Passagem seletiva de 
fármacos.
Barreira Hemato-encefálica
Células do endotélio unidas 
por zonas de oclusão.
Bainha dos astrócitos.
DISTRIBUIÇÃO EM TECIDOS 
ESPECIAIS.
GESTAÇÃO
Passagem da maioria dos fármacos.
Barreira Placentária
Vasos sanguíneos do feto.
Características
Pequena velocidade de 
transferência.
Difusão passiva.
Equilíbrio mãe-feto: 10 a 15 min.
DISTRIBUIÇÃO EM TECIDOS 
ESPECIAIS. GESTAÇÃO
Fármacos que atravessam a barreira
placentária:
Drogas lipossolúveis;
Drogas de baixo peso molecular;
Álcool, Sedativos, Hipnóticos, Heroína, 
Nicotina.
FATORES QUE INTERFEREM A DISTRIBUIÇÃO
 Dose e nível sanguíneo da droga
 Características do fármaco
 Débito cardíaco
 Permeabilidade capilar
 Conteúdo de lipídeo no tecido
 Ligação à proteínas plasmáticas
 Barreiras orgânicas.
 Velocidade e extensão da distribuição é 
influenciada por:
 Fluxo sanguíneo tecidual;
 Propriedades físico-químicas do fármaco;
 Características da membrana de transporte;
 Ligação a proteínas plasmáticas.
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VOLUME DE DISTRIBUIÇÃO
 Quantifica a distribuição do fármaco após
administração.
 Volume de água no organismo:
 Plasma sanguíneo: 4 L (fármacos com alto PM e muito ligado a 
proteínas)
 Líquido extracelular (água plasmática + líquido intersticial): 14 L 
(fármacos com baixo peso molecular e hidrofílico)
 Líquido intracelular: 28 L (fármacos com baixíssimo PM)
Aproximadamente 42 litros de água no organismo (indivíduo com 70kg).
VOLUME DE DISTRIBUIÇÃO APARENTE
(VD)  HIPOTÉTICO
É o volume no qual a droga teria que se
dissolver, a fim de atingir a mesma
concentração que ela se encontra no plasma.
 Calcula-se para adultos com 70 kg;
 É expresso em litros em relação ao peso corporal.
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VOLUME DE DISTRIBUIÇÃO APARENTE (VD)
Vd elevado  fármaco altamente localizado nos
tecidos.
Vd reduzido  fármaco amplamente contido no 
espaço vascular.
 Obs1: se encontra elevado na gravidez, 
insuficiência renal e hepática.
 Obs 2: se encontra diminuído na desidratação. 
 Obs3: drogas como o tiopental (anestésico) 
que é armazenado na tecido adiposo 
apresentam VD elevado.
VOLUME DE DISTRIBUIÇÃO APARENTE (VD)
INTERPRETAÇÃO DO VD
Os fármacos com VD alto possuem
concentrações muito maiores no tecido
extravascular do que no compartimento
vascular, isto é, não são distribuídos
homogeneamente.
os fármacos completamente retidos no
compartimento vascular possuem VD mínimo,
igual ao componente sanguíneo. São fármacos
com alta ligação com proteínas plasmáticas.
EXERCÍCIOS
1. Um fármaco é administrado na dose de 0,5 mg e
possui Cp de 18,7 mcg. Calcule o volume de
distribuição e interprete o resultado.
2. Um paciente precisa receber um antibiótico X para
tratamento de uma infecção. Sabe-se que a
concentração mínima para prevenir o crescimento
bacteriano é de 200mg/L. o volume de distribuição
da droga é de 40L. Qual deve ser a dose V.O.
administrada a este paciente?
3. Qual o VD em L do antibiótico Y, que logo após a
injeção intravenosa de 600mg provoca ema
concentração plasmática de 12mg/dL?
BIOTRANSFORMAÇÃO
METABOLISMO
METABOLISMO (BIOTRANSFORMAÇÃO)
 Refere-se ao processo metabólico das drogas, sua
modificação bioquímica ou degradação, geralmente
através de sistemas enzimáticos especializados.
 O metabolismo geralmente converte compostos
químicos lipofílicos em produtos mais prontamente
excretados (hidrofílicos).
 O metabolismo pode resultar em intoxicação ou
desintoxicação: a ativação ou desativação do composto
químico.
 Principal órgão: Fígado.
 Demais órgãos: rins, pulmões, intestino e pele.
 Etapas:
 Reação de Fase I: Oxidação, Redução ou Hidrólise.
 Reação de Fase II: Conjugação.
METABOLISMO (BIOTRANSFORMAÇÃO)
BIOTRANSFORMAÇÃO 
Alguns fármacos são compostos
químicos lipolífilicos que, se não fossem
biotransformados, não poderiam ser
eliminados e seriam acumulados no
organismo e produziriam efeitos tóxicos.
Composto hidrofóbico Composto hidrofílico Eliminação
Biotransformação 
A biotransformação determina a eficácia e segurança do fármaco.
BIOTRANSFORMAÇÃO 
 Objetivos:
 Tornar a molécula mais polar.
 Aumentar o tamanho e peso molecular.
 Facilitar a excreção.
 Consequências:
 Diminuição da meia vida do fármaco.
 Redução do tempo de exposição.
 Redução da possibilidade de acumulação.
 Provável alteração na atividade biológica.
 Bioativação.
BIOTRANSFORMAÇÃO
 A maioria das interações medicamentosas que ocorrem na
biotransformação está relacionadas com a estimulação (indução)
ou inibição do sistema citocromo P-450 hepático.
Exemplo1: fármaco fenobarbital (Gardenal- anticonvulsivante) é um
potente indutor das enzimas do CYP hepático, o que provoca
interações medicamentosas levando à redução das
concentrações plasmáticas e aumento da eliminação de vários
medicamentos, como do cloranfenicol (antibiótico), da fenitoína
(anticonvulsivante), e, de outros como os anticoncepcionais orais,
e, dos corticosteróides, assim, consequentemente, pode reduzir
os efeitos terapêuticos destes fármacos.
BIOTRANSFORMAÇÃO
Exemplo 2: Enquanto a cimetidina
(medicamento que reduz a secreção do
ácido clorídrico no estômago) inibe
enzimas (inibição do metabolismo) do CYP
diminuindo a biotransformação, e,
consequentemente, a eliminação de
outros fármacos, o que pode provocar a
toxicidade destes medicamentos sendo
necessário o reajuste da dosagem (nestes
casos, diminuir a dose), como por
exemplo, do propranolol, diltiazem (anti-
hipertensivos), e, de medicamentos
anticoagulantes.
METABOLISMO (BIOTRANSFORMAÇÃO)
 PRÓ-FÁRMACO: são fármacos que são
administrados em forma inativa, sendo
ativados somente após a biotransformação.
 Azatioprina  Mercaptopurina
 Enalapril  Enalaprilat
 Codeína  Morfina
METABOLISMO (BIOTRANSFORMAÇÃO)
 METABÓLITO ATIVO: compostos igualmente
ativos ao fármaco original.
 Metabólito com prolongamento da ação do
fármaco: Benzodiazepínicos.
 Metabólito tóxico: Paracetamol.
METABOLISMO (BIOTRANSFORMAÇÃO)
 METABÓLITO DE PRIMEIRA PASSAGEM: fármacos por
Via Oral.
 Metabolização precoce de fármacos, devido ao
transporte inicial do fármaco pelo sistema porta até
o fígado.
 Pode limitar a biodisponibilidade dos fármacos.
 Problemas:
 É necessário dose maior do fármaco.
 Existem variações do efeito, muitas vezes imprevisíveis.
Afetam a 
metabolização
Fatores
Fisiológicos
Idade Nutrição Sexo
Fatores
Farmacológicos
InibiçãoEnzimática
Indução
Enzimática
Estados
Patológicos
Hepatopatias
METABOLISMO (BIOTRANSFORMAÇÃO)
BIOTRANSFORMAÇÃO
Fase I
Oxidação
Redução
Hidrólise
Fase II Conjugação
Fármaco ativado
Fármaco inalterado
Fármaco inativado
Fármaco inativado
BIOTRANSFORMAÇÃO HEPÁTICA É 
ALTERADA:
•Patológicos (cirrose, hepatite, 
alcoolismo e desnutrição)
•Genéticos
• Idade (recém- nascido e idoso 
possuem menor capacidade 
enzimatica)
•Sexo
•Ambientais
•Gestação
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ELIMINAÇÃO
EXCREÇÃO
ELIMINAÇÃO
Consiste no processo pelo qual o fármaco ou seus 
subprodutos saem do organismo.
O rim é o mais importante órgão de excreção.
EXCREÇÃO
 Processo pelo qual os produtos residuais do
metabolismo e outros materiais sem utilidade
são eliminados do organismo.
 Tipos de excreção:
 Renal;
 Biliar;
 Pulmonar;
 Outros fluidos: saliva, suor, leite materno.
EXCREÇÃO RENAL
 É a principal via de eliminação das drogas do
organismo.
 Os metabólitos são excretados mais rapidamente
do que o fármaco em sua forma original.
 Os processos responsáveis pela excreção renal
são:
 Filtração glomerular;
 Secreção e reabsorção tubulares
 Difusão passiva.
EXCREÇÃO RENAL
 Clearance (CL):
 É a Taxa de eliminação da droga do
organismo.
 É um dos parâmetros mais importantes para
o planejamento posológico racional.
 É expresso, normalmente, em L/h/70kg.
EXCREÇÃO RENAL
 Tempo de meia-vida (T1/2):
 É o tempo necessário para que a concentração
da droga diminua pela metade no organismo.
Clearance X Tempo½
 São grandezas inversamente proporcionais:
T1/2 CL
EXCREÇÃO BILIAR
 Algumas substâncias conjugadas são excretadas
na bile, caindo no intestino.
ELIMINAÇÃO
 Rins  grande maioria dos fármacos
 Pulmões agentes voláteis ou
gasosos
 Trato biliar e Fezes alguns fármacos
que são metabolizados no fígado
RESUMO
83
ESTUDO DIRIGIDO
 Quais as etapas da farmacocinética? Explique-as.
 Quais os fatores que influenciam nos processos farmacocinéticos?
 Quais os principais mecanismos de transporte de membrana?
 Quais no mínimo 5 fatores que influenciam na absorção.
 O que é biodisponibilidade? Quais os fatores que interferem na biodisponibilidade?
 Quais os tecidos da distribuição?
 Quais os objetivos e consequências da biotransformação?
 O que acontece quando 2 fármacos administrados simultaneamente são metabolizados pela mesma 
enzima?
 Quais as vias de administração? cite as características de cada uma.
 No metabolismo de primeira passagem ou Biotransformação de fase I, que ocorre no fígado, os 
fármacos são biotransformados, através de reações químicas, em substâncias ativas que vão agir no 
local de ação. Após a ação estes fármacos voltam ao fígado para passar por outra Biotransformação de 
fase II ou metabolismo de segunda passagem, ocorrendo agora a conjugação com o ácido glicunônico
(glicuronização). Qual a importância da Fase II e desta conjugação? 
 Qual o órgão responsável pela excreção da maioria dos fármacos? 
 Boa parte dos fármacos lipossolúveis são armazenados em quais tecidos? 
 Qual a importância das proteínas plasmáticas, principalmente a albumina, para a distribuição dos 
fármacos?