Aula 2- Sedativos

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Maria Eduarda Vieira XXXVIII
HIPNÓTICOS E SEDATIVOS 
	Ansiolíticos /Hipnóticos
	Benzodiazepínicos e Barbitúricos
	Ansiolíticos
	Buspirona e beta-bloqueadores
	Hipnóticos
	Melatonina e drogas Z (Zolpidem, Zolpiclone e Zaleplone)
Principais reações adversas causadas pelos benzodiazepínicos:
Quando alcançam sua concentração plasmática máxima na corrente sanguínea, podem causar reações adversas como: sedação, sonolência, letargia, fadiga muscular, confusão mental, distúrbios neurais. Esses são efeitos colaterais que podem acontecer quando o paciente usa o medicamento dentro da dose terapêutica, porém quando o benzodiazepínico é usado em doses elevadas (sobredosagem), podem causar 2 problemas principais para o paciente: 
1) Depressão cardíaca: ocasionada pela depressão no miocárdio e vasodilatação coronariana, podendo levar o paciente a queda de pressão arterial. 
2) Depressão respiratória: sendo que os problemas cardíacos e respiratórios são os principais motivos de intoxicação por benzodiazepínicos. 
Em doses terapêuticas a depressão respiratória não é comum de acontecer, a menos que o paciente possua distúrbios respiratórios de base como Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica (DPOC) ou apneia obstrutiva do sono, pois o risco de depressão respiratória nesses pacientes é aumentado e pode acontecer mesmo em doses terapêuticas. Por isso, o benzodiazepínico é contra indicado para pacientes que possuem essas patologias, ou se utilizado, é necessário fazer monitorização da função respiratória. 
Existem outros problemas que podem estar associados ao uso dos benzodiazepínicos. Alguns benzodiazepínicos podem causar efeitos paradoxais (quando o paciente apresenta uma resposta totalmente contrária do esperado dos efeitos dos benzodiazepínicos). Então ao invés do paciente ter um aumento da depressão do SNC, ele fica mais agitado. Lorazepam é o benzodiazepínico que menos causa risco de efeito paradoxal em idosos, por isso é o primeiro a ser indicado em idosos. Ou seja, o efeito paradoxal pode variar entre os benzodiazepínicos, alguns causam mais e outros causam menos.
Quando o paciente se intoxica com benzodiazepínico, usa-se apenas o único antagonista para reverter a intoxicação, chamado de Flumazenil: medicamento somente usado por via endovenosa (o paciente precisa de um efeito rápido e se usado por via oral, o medicamento sofre um intenso metabolismo de primeira passagem). O Flumazenil pode ser usado por infusão venosa contínua ou em doses intermitentes, nunca se usa flumazenil em bolos (dose única), pois o flumazenil tem meia vida de eliminação muito curta, que não ultrapassa 1 hora, então ele é eliminado rapidamente pelo organismo. Com isso, o paciente continua intoxicado se ele tiver usado um benzodiazepínico de ação longa, como o diazepam.Usa-se o flumazenil em doses intermitentes, uma dose média capaz de reverter a intoxicação é de 1 a 2mg de flumazenil, se chegar a 5mg e o paciente não reverter o quadro de intoxicação, significa que a intoxicação não é por benzodiazepínico, então procura-se outra causa da intoxicação.
Mecanismo de ação: o flumazenil é um antagonista benzodiazepínico. O flumazenil compete com o benzodiazepínico pelo sitio de ligação no receptor gabaérgico, ele desloca o benzodiazepínico do receptor, que não consegue se ligar, e consequentemente a ação do benzodiazepínico será cessada. Outro uso do flumazenil é para reverter a ação do benzodiazepínico, como por exemplo ao terminar o procedimento cirúrgico, aplica-se o flumazenil para reverter a anestesia (despertar pós cirúrgico).
BARBITÚRICOS
São sedativos e hipnóticos mais antigos que existem, surgiram antes dos benzodiazepínicos. Eram bastante utilizados, depois da descoberta dos benzodiazepínicos, os barbitúricos caíram em desuso. 
Os barbitúricos possuem um mecanismo de ação semelhante ao dos benzodiazepínicos: Os barbitúricos também são capazes de hiperpolarizar o neurônio e também são capazes de ligar no receptor de GABA e aumentar a entrada de cloreto no neurônio, hiperpolarizando este neurônio. No entanto, os barbitúricos tem um sitio de ligação diferente dos benzodiazepínicos. Ambos se ligam no mesmo receptor, mas em sítios de ligação diferentes.
Outra diferença no seu mecanismo de ação, é que os benzodiazepínicos aumentam a freqüência de abertura dos canais de cloreto, enquanto os barbitúricos aumenta a duração de abertura dos canais de cloreto, ficando abertos por mais tempo. Além disso, os barbitúricos tem um mecanismo de ação adicional: Além de se ligarem nos receptores de GABA, eles são capazes de potencializar as sinapses inibitórias e também deprimir sinapses excitatórias. 
Eles são capazes de bloquear os receptores de AMPA: receptor de glutamato. O barbiturico bloqueia a ligação do glutamato (neurotransmissor excitatório) no receptor de AMPA, com isso bloqueia a entrada de cargas positivas no neurônio, com isso o neurônio não despolariza e se mantém hiperpolarizado. Esse é o motivo pelo qual os barbitúricos são capazes de causar uma depressão no SNC com uma intensidade muito maior que os benzodiazepínicos. Os benzodiazepínicos são muito usados na pré-anestesia, enquanto existem barbitúricos que são usados como anestésicos, como por exemplo o tiopental, pois a sua depressão do SNC é tão intensa que pode chegar até o estágio de anestesia. 
Os barbitúricos são classificados em 4 tipos, de acordo com seu o uso terapêutico:
Barbitúrico de ação ultra-curta e ultra-rápida: São utilizados por via endovenosa. O medicamento inicia sua ação de 15 a 20 minutos, mas sua duração de ação não ultrapassa 20 minutos. Ex.: Tiopental: um anestésico geral usado para induzir a anestesia.
Barbitúrico de ação rápida (10 a 15 min) e curta(até 3 hrs): podem ser usados tanto por via parenteral (intra-muscular), quanto por via endovenosa. Possuem um inicio de ação rápido, mas sua duração de ação é um pouco mais prolongada que o primeiro, podendo durar de 2 a 3 horas. Ex.: Pentobarbital e Secobarbital: são usados quando o paciente chega ao ambiente hospitalar muito agitado, ou possuem psicoses, para acalmá-los, pois possuem um inicio de ação rápido, mas o tempo de sedação não é tão longo a ponto de produzir uma sedação residual. No entanto, atualmente, nessas ocasiões a primeira opção é sempre o benzodiazepínico, pois são medicamentos mais seguros. 
 Barbitúrico de ação intermediária: Sua duração de ação varia de 8 a 10 horas. São usados para pacientes que possuem insônia de final de noite, pois cobrem a noite do paciente e demoram a ser excretados, mas são usados quando não se tem benzodiazepínicos. Ex.: Butabarbital, Anobarbital.
Barbitúrico de ação prolongada: Os mais usados na clinica até hoje de todos os barbitúricos. Possuem duração de ação de até 24 horas. o principal exemplo dessa classe é o Fenobarbital (Gardenal), usado como anti-convulsivante, o gardenal não é primeira escolha como nati-convulsivante, mas é muito eficaz e barato. 
Os barbitúricos possuem efeitos colaterais mais intensos que os benzodiazepínicos.
Os barbitúricos, mesmo em doses terapêuticas, possuem maior capacidade de produzir sedação residual e distúrbios cognitivos, o risco de reações paradoxais também é maior e muitos pacientes se queixam de distúrbios no trato gastrointestinal, como náuseas e vômitos ao utilizar esses medicamentos. No entanto, um dos maiores problemas é o fato que a maioria dos barbitúricos são indutores enzimáticos e, por isso, interferem no metabolismo de outros medicamentos e causam várias interações medicamentosas.
 Além de induzir o metabolismo de medicamentos, eles também são capazes de induzir o metabolismo de substâncias endógenas, como hormônios esteróides, vitamina K e vitamina D, que será metabolizada e excretada com maior facilidade, aumentando o risco de problemas ósseos, principalmente em mulheres, sendo necessária a reposição dessas vitaminas. Os barbitúricos podem induzir crises de Porfiria Intermitente Aguda (alteração na síntese do grupamento heme das hemácias), por isso pacientes com susceptibilidade à porfiria,ao usar um barbitúrico, aumenta-se o risco de se desenvolver os sintomas da doença, pois os barbitúricos são capazes de induzir a síntese de uma enzima chamada de ALA-sintetase, que é uma enzima responsável pela síntese de porfirinas, que faz parte do grupo HEME das hemácias. Sendo assim, o metabolismo do grupo HEME estará alterado, aumentando o risco de surgimento de sintomas característicos das porfirias, por isso é sempre perguntado nas consultas pré-anestésicas. 
Os barbitúricos são mais susceptíveis a causar depressão respiratória e do músculo cardíaco que os benzodiazepínicos. Quando usado em doses terapêuticas, os barbitúricos tendem a causar redução de freqüência cardíaca e redução da pressão arterial. Porém, se a dose for elevada, a depressão miocárdica se agrava, a hipotensão fica mais intensa e o paciente pode evoluir para quadros de arritmias cardíacas ou até mesmo parada cardíaca (principal causa de morte por barbitúricos). As 2 principais causas de morte por barbitúricos são depressão respiratória e depressão cardíaca. 
 Se o paciente se intoxicar, não existe antídoto para barbitúricos. Nesse caso, não podemos usar flumazenil, pois esse medicamento só bloqueia o sitio de ligação para os benzodiazepínicos, ele não bloqueia o sitio de ligação dos barbitúricos, por isso não pode ser usado para tratar essa intoxicação. 
Temos 2 tipos de intoxicação:
Intoxicação Aguda: Quando usamos uma grande quantidade de medicamento por um período curto de tempo, que pode ser ocasionada por tentativa de suicídio ou por um erro de dose.
As principais conseqüências da intoxicação aguda por barbitúricos são a depressão respiratória e depressão do miocárdio, então é preocupante e necessita de tratamento imediato. 
Intoxicação Crônica: Acontece por um período de tempo prolongado, com isso o paciente pode apresentar tolerância (necessidade de aumentar a dose para manter o efeito farmacológico) e dependência. 
Tratamento para esse tipo de intoxicação: 
Primeiro mantemos o paciente vivo através de suporte respiratório (ventilação) devido a depressão respiratória, depois resolve-se o motivo da intoxicação, se for por barbitúricos (que não existe antagonista), pode-se fazer lavagem com carvão ativado (dependendo do tempo em que o paciente ingeriu os medicamentos, pode ter absorvido o medicamento), hemodiálise, ou alterar o PH da urina, pois o fenobarbital é um medicamento de caráter ácido. A primeira tentativa de desintoxicação, nesse caso, deve ser basificar a urina, pois assim o medicamento se ioniza e não acontece a reabsorção, sendo logo excretado. No entanto, esse tratamento só serve se o paciente possuir uma função renal adequada para poder forçar a excreção do medicamento, se o rim não estiver funcionante, deve-se fazer hemodiálise, pois o volume de distribuição do fenobarbital não é alto, permanecendo na corrente sanguinea por um tempo que permite a hemodiálise
 
Classes de medicamentos que podem ser usados apenas como ansiolíticos.
Um anti-depressivo pode ser usado como ansiolítico, se usado em doses baixas.
Buspirona: É apenas um ansiolítico, mesmo que aumente a sua dose. A Buspirona é capaz de regular os níveis de serotonina no SNC, pois uma pessoa que possui ansiedade não tem os níveis de serotonina adequados. A Buspirona se liga nos receptores do tipo 5HT1 de serotonina e quando ela se liga no receptor pré-sinaptico 5HT1, ela inibe a liberação de serotonina na fenda, mas ela também se liga nos receptores 5HT1 pós-sinápticos, agindo como um agonista parcial serotoninérgico, que é quando se liga no receptor e faz uma ação parecida com a da serotonina, mas não totalmente, se não seria uma agonista total. Por isso a buspirona regula os níveis de serotonina, pois se o paciente possuir pouca serotonina na fenda, o receptor estará vazio, então a buspirona consegue se ligar e exercer pelo menos parte da função da serotonina. Se o paciente tiver muita serotonina na fenda, a buspirona se liga no receptor e impede que o excesso se ligue nos receptores, regulando os níveis de serotonina.
 A Buspirona possui vantagens como ansiolítica: reduz a ansiedade sem causar sedação residual, letargia, sonolência, como os benzodiazepínicos fazem, pois ela não é depressora de SNC. No entanto, a buspirona também possui desvantagens, pois o seu inicio de ação é muito lento (começa a fazer efeito de 4 a 6 semanas para apresentar uma melhora clinica), por isso não é indicada para crises de ansiedade, nesse caso usa-se benzodiazepínicos. Atualmente, a buspirona está sendo utilizada em associação com um benzodiazepínico, principalmente em situações de desmame do benzodiazepínico, fazendo seu uso enquanto a buspirona não faz efeito, e quando tiver seu efeito, pode-se remover totalmente o benzodiazepínico que causa dependência. 
A Buspirona é um medicamento pouco utilizado, pois um benzodiazepínico possui um efeito terapêutico maior que a buspirona por ser um depressor de SNC, acalmando mais o paciente, além de ter um efeito mais rápido e eficiente. 
Outra classe também usada apenas como ansiolíticos sãos os beta-bloqueadores.
Beta-bloqueadores: também são medicamentos ansiolíticos, pois amenizam os sintomas da ansiedade, não tratam sua causa, simplesmente mascaram seus sintomas por bloquear os receptores β no coração, reduzindo a taquicardia e a palpitação, e diminui os tremores. 
HIPNÓTICOS
Esses medicamentos agem apenas como hipnóticos, mesmo em doses baixas, nunca se tornarão sedativos.
1) Melatonina: Hormônio do sono. É produzida pela glândula pineal e se liga em receptores presentes no núcleo supraquiasmático. Ela se liga nos receptores MT1 e MT2, quando ela se liga em receptores MT1 ela tem a função de induzir o sono, e quando se liga nos receptores MT2, ela é capaz de controlar o ciclo sono-vigilia, melhorando a qualidade do sono. Em casos de má qualidade do sono, devemos repor a melatonina endógena no organismo, no entanto, a melatonina endógena tem meia vida muito curta ( em média 30 a 50 minutos). Por isso, fizeram uma formulação contendo melatonina, chamado de Circadin, que é um comprimido de liberação prolongada devido aos adjuvantes, com isso a melatonina é liberada gradativamente e dura mais que a melatonina endógena. Toma-se um medicamento de 2mg antes de dormir e possui um inicio de ação rápido. 
2) Ramelteona: é um medicamento agonista de receptores de melatonina, se ligando tanto em MT1, quanto em MT2, com isso a Ramelteona imita ação da melatonina endógena ao se ligar nos seus receptores devido a sua estrutura química é parecida, tendo afinidade por esses receptores. Sua duração de ação é mais longa pois seu metabolismo é mais lento que o da melatonina endógena, demorando mais para ser eliminado, tendo uma meia vida mais longa.
Vantagem do uso de melatonina e Ramelteona: são fármacos que tendem a produzir poucas reações adversas no organismo do paciente, pois estão apenas repondo uma substância endógena. Outra vantagem é que não produzem dependência, consequentemente o paciente pode fazer uso prolongado, não causando tolerância também. Pessoas que fazem uso de benzodiazepínicos e querem fazer desmame não conseguem substituir pela melatonina, pois a depressão de SNC é tão profunda que a melatonina não consegue produzir o efeito parecido, perdendo a qualidade do sono, o ideal é começar com a melatonina ao invés do benzodiazepínico.
3) Drogas Z 
Todos os medicamentos dessa classe começam com Z e todos são apenas hipnóticos. 
As drogas Z possuem o mesmo mecanismo de ação dos benzodiazepínicos, e todos eles se ligam aos receptores de benzodiazepínicos, no mesmo sítio de ligação, no entanto, somente subunidade alfa 1 do receptor gabaérgico (os benzodiazepínicos se ligam em outros subunidades também, por isso são hipnóticos, relaxantes musculares, etc). Os medicamentos que se ligam apenas na subunidade alfa 1 tem apenas grande poder hipnótico. 
Vantagens das drogas Z em relação aos benzodiazepínicos: causam menos dependência e tolerância. Se o paciente se intoxicar com drogas Z, podemos usar o Flumazenil comoantagonista, pois ele bloqueia todas as subunidades de ligação dos benzodiazepínicos, bloqueando consequentemente a subunidade alfa 1, bloqueando a ligação das drogas Z.
Temos 3 principais, mais cada uma possui uma indicação clinica diferente, dependendo do tipo de insônia do paciente: 
Zolpidem: Tem inicio de ação rápido, por isso é interessante para tratar insônia de inicio de noite e usado para induzir o sono. No entanto, ele possui meia vida de eliminação curta (2 horas e meia), pois não possui metabólitos ativos, com isso, formularam Zolpidem MR (liberação prolongada) que é capaz de induzir o sono, e o MR é capaz de prolongar o efeito durante a noite, podendo ser usado para todos os tipos de insônia, mas o MR pode causar sedação residual. 
Zaleplone: Tem inicio de ação rápido, no entanto, sua meia vida de eliminação é muito curta (em menos de 1 hora), e não existe na versão MR, por isso é muito menos usado que o Zolpidem. Ele pode induzir o sono, mas em 2 ou 3h já esta sendo eliminado. É usado para pacientes que acordam no meio da noite esporadicamente, devido ao seu inicio de ação rápido. 
Zopiclone: droga Z que tem a maior meia vida de eliminação (pode chegar até 6 horas), então pode ser usado para tratar insônia no terço médio/final de noite. Ao ser metabolizado, ele produz metabólitos ativos, por isso deve ter cuidado ao prescrever para pacientes com problemas hepáticos e para idosos, pois sua função hepática esta mais comprometida e tem dificuldade de excretar o Zolpidem, ficando acumulado e podendo potencializar a depressão no SNC, aumentando risco de quedas. Se usado para idosos, é necessário ajustar a dose. Apresenta maior potencial de sonolência residual pela manhã. Tem um gosto amargo na boca, pois ao ser excretado, parte do medicamento é excretado pela saliva.