Farmacocinética: Conceito e Vias de Administração

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FARMACOCINÉTICA
· Conceito: movimento do fármaco dentro, através e fora do corpo.
· As 4 propriedades farmacocinéticas determinam o início, a intensidade e a duração da ação do fármaco:
1. Absorção: a absorção desde o local de administração permite a entrada do fármaco (direta ou indiretamente) no plasma.
2. Distribuição: o fármaco pode, então, reversivelmente, sair da circulação sanguínea e distribuir-se nos líquidos intersticial e intracelular.
3. Biotransformação: o fármaco pode ser biotransformado no fígado ou em outros tecidos.
4. Eliminação: o fármaco e seus metabólitos são eliminados do organismo na urina, na bile ou nas fezes.
· Vias de administração de fármacos
São determinadas a partir das:
· Propriedades do fármaco: hidro ou lipossolubilidade, ionização.
· Objetivos terapêuticos: necessidade de um início rápido de ação, necessidade de tratamento por longo tempo, ou restrição de acesso a um local específico.
1. Enteral
Administração pela boca, é o modo mais seguro, comum, conveniente e econômico. 
· Pode ser por via:
a) Oral – deglutido
Facilmente autoadministrados, e a toxicidade e/ou a dosagem excessiva podem ser neutralizadas com antídotos como o carvão ativado. Porém, as vias envolvidas na absorção oral são as mais complicadas, e o baixo pH do estômago inativa alguns fármacos. Existe preparações revestidas (entéricas) e de liberação prolongada.
b) Sublingual e bucal
A colocação do fármaco sob a língua permite que ele se difunda na rede capilar e, assim, entre diretamente na circulação sistêmica. As vantagens da via sublingual incluem: facilidade de administração, absorção rápida, ultrapassagem do ambiente gastrintestinal (GI) hostil e capacidade de evitar a biotransformação de primeira passagem. A via bucal (entre a bochecha e a gengiva) é similar à via sublingual.
2. Parenteral
Introduz o fármaco diretamente na circulação sistêmica. Ela é usada para fármacos que são pouco absorvidos no trato GI (TGI), (p. ex., heparina) e para os que são instáveis no TGI (p. ex., insulina). Essa administração também é usada em paciente inconsciente) ou quando é necessário um início rápido de ação. Além disso, essa via tem maior biodisponibilidade e não estão sujeitas à biotransformação de primeira passagem ou ao meio GI agressivo. Possuem melhor controle sobre a dose real de fármaco administrada ao organismo. Contudo, são irreversíveis e podem causar dor, medo, lesões teciduais e infecções (contaminação no local da injeção). 
· Possui 3 vias:
a) Intravascular (intravenosa ou intra-arterial)
É a via parenteral mais comum. Ela é útil para fármacos que não são absorvidos por via oral, como o bloqueador neuromuscular rocurônio. Quando injetada em bólus, toda a dose de fármaco é administrada na circulação sistêmica quase imediatamente. Se for administrado como infusão IV, o fármaco é infundido em um período de tempo maior, resultando em pico de concentração plasmática mais baixo e em aumento da duração do nível do fármaco circulante. A administração IV é vantajosa para fármacos que podem causar irritação quando administrados por outras vias, porque o fármaco se dilui no sangue rapidamente. Porém, diferentemente dos fármacos administrados por via oral, os que são injetados não podem ser retirados por meio de estratégias como a ligação a carvão ativado. Ela também pode precipitar constituintes do sangue, causar hemólise ou outras reações adversas se for introduzida muito rapidamente ou se alcançar concentrações elevadas. 
b) Intramuscular
Os fármacos podem estar em soluções aquosas (absorvidos rapidamente), ou em preparações especializadas de depósito (absorvidas lentamente). À medida que o veículo se difunde para fora do músculo, o fármaco precipita-se no local da injeção. O fármaco então se dissolve lentamente, fornecendo uma concentração sustentada durante um período de tempo prolongado. Ex.: haloperidol e o depósito de medroxiprogesterona.
c) Subcutânea
Assim como a IM, essa via possui absorção por difusão simples e é mais lenta do que a via IV. A injeção SC minimiza os riscos de hemólise ou trombose associados à injeção IV e pode proporcionar efeitos lentos, constantes e prolongados. Esta via não deve ser usada com fármacos que causam irritação tissular, porque pode ocorrer dor intensa e necrose. Utilizado para administração de insulina e heparina.
Propriedades farmacocinéticas
1. Absorção
Transferência de um fármaco do seu local de administração para a corrente sanguínea. A velocidade e a eficiência da absorção dependem do ambiente onde o fármaco é absorvido, das suas características químicas e da via de administração (o que influencia sua biodisponibilidade). Excetuando a via IV, as demais podem resultar em absorção parcial e menor biodisponibilidade.
a) Mecanismos de absorção de fármacos a partir do TGI 
Dependendo das propriedades químicas, os fármacos podem ser absorvidos do TGI por:
	Difusão Passiva
	Difusão facilitada
	Depende do gradiente de concentração da membrana (alta concentração para baixa concentração) que separa os 2 compartimentos corporais.
	Por meio de proteínas transportadoras transmembrana que facilitam a passagem de moléculas grandes.
	Não há transportador, não é saturável. A maioria dos fármacos é absorvida por esse mecanismo.
	Não requer energia, pode ser saturado e pode ser inibido por compostos que competem pelo transportador.
	Fármacos hidrossolúveis atravessam as membranas através de canais ou poros aquosos.
Fármacos lipossolúveis movem-se facilmente através da maioria das membranas biológicas, devido à sua solubilidade na bicamada lipídica.
	
	Transporte ativo
	Endocitose e exocitose
	Envolve transportadores proteicos específicos que atravessam a membrana.
	Transporte de fármacos grandes através da membrana celular.
	O transporte ativo dependente de energia é movido pela hidrólise de trifosfato de adenosina. Ele é capaz de mover fármacos contra um gradiente de concentração
	Endocitose envolve o engolfamento de moléculas do fármaco pela membrana e seu transporte para o interior da célula pela compressão da vesícula com fármaco. A exocitose é o inverso.
	Esse processo é saturável. Os sistemas de transporte ativo são seletivos e podem ser inibidos competitivamente por outras substâncias cotransportadas
	Há células que usam a exocitose para secretar substâncias para fora por um processo similar ao da formação de vesículas. A vitamina B12 é transportada através da parede intestinal por endocitose, ao passo que certos neurotransmissores (p. ex., norepinefrina) são armazenados em vesículas intracelulares no terminal nervoso e liberados por exocitose.
 
 
b) Fatores que influenciam na absorção
b.1. Área ou superfície disponível para absorção
Com uma superfície rica em bordas em escova contendo microvilosidades, o intestino tem uma superfície cerca de 1.000 vezes maior que a do estômago; por isso, a absorção de fármacos pelo intestino é mais eficiente.
b.2. Fluxo sanguíneo
Os intestinos recebem um fluxo de sangue muito maior do que o estômago, de modo que a absorção no intestino é favorecida ante a do estômago.
b.3 Tempo de contato com a superfície de absorção
Se um fármaco se desloca muito rapidamente ao longo do TGI (ex.: diarreia intensa) ele não é bem absorvido. Mas se há retardo no transporte do fármaco do estômago para o intestino reduz a sua velocidade de absorção. (Nota: a presença de alimento no estômago dilui o fármaco e retarda o esvaziamento gástrico. Portanto, quando um fármaco é ingerido com o alimento, em geral, é absorvido mais lentamente.
b.4 Via de administração e forma farmacêutica
Biodisponibilidade
Taxa e a extensão com que um fármaco administrado alcança a circulação sistêmica.
Por exemplo, se 100 mg de um fármaco são administrados por via oral, e 70 mg desse fármaco são absorvidos inalteradamente, a sua biodisponibilidade é de 0,7, ou 70%.
 
· Biotransformação de 1º passagem
Um fármaco absorvido a partir do TGI, primeiro ele entra na circulação portal antes de entrar na circulação sistêmica. Se o fármaco é rapidamente biotransformadono fígado ou na parede intestinal durante essa passagem inicial, a quantidade de fármaco inalterado que tem acesso à circulação sistêmica diminui. Limita a eficácia de vários fármacos quando usados por via oral. P. ex., mais de 90% da nitroglicerina é destruida durante a biotransformação de primeira passagem. Assim, ela é administrada primariamente por via sublingual transdérmica. Fármacos com intensa biotransformação de primeira passagem devem ser administrados em dosagem suficiente para assegurar a quantidade necessária de fármaco ativo no local de ação desejado.
· Solubilidade do fármaco: 
Fármacos muito hidrofílicos são pouco absorvidos, devido à sua impossibilidade de atravessar membranas celulares ricas em lipídeos. Paradoxalmente, fármacos extremamente lipofílicos são também pouco absorvidos, pois são totalmente insolúveis nos líquidos aquosos do organismo e, portanto, não têm acesso à superfície das células. Para que um fármaco seja bem absorvido, ele deve ser basicamente lipofílico, mas ter alguma solubilidade em soluções aquosas. Essa é uma das razões pelas quais vários fármacos são ácidos fracos ou bases fracas.
· Instabilidade química
Alguns fármacos, como a benzilpenicilina, são instáveis no pH gástrico. Outros, como a insulina, são destruídos no TGI pelas enzimas digestivas.
	Via
	F (%)
	Intravenosa
	100
	Intramuscular
	75 <- F <100
	Oral
	5
	Retal
	30
	Subcutânea
	75
· Bioequivalência
Duas formulações de fármacos são bioequivalentes se elas apresentam biodisponibilidades comparáveis e tempos similares para alcançar o pico de concentração plasmática.
2. Distruibuição
Distribuição de fármacos é o processo pelo qual um fármaco reversivelmente abandona o leito vascular e entra no interstício (líquido extracelular) e, então, nas células dos tecidos. Para fármacos administrados por via IV, onde não existe absorção, a fase inicial (isto é, imediatamente após a administração até a rápida queda na concentração) representa a fase de distribuição, na qual o fármaco rapidamente sai da circulação e entra nos tecidos.
a) Fatores que influenciam na distribuição
a.1. Fluxo sanguíneo
A taxa de fluxo de sangue para os capilares dos tecidos varia amplamente (cérebro, fígado e rins possui maior fluxo de sangue do que os músculos esqueléticos, tecido adiposo, pele e vísceras).
a.2. Total de água no organismo
➭ recém-nascido: 75% do peso corpóreo
➭ homem (60 anos): 50%
➭ mulher (60 anos): 45%
a.3. Propriedades físico-químicas dos fármacos
A permeabilidade capilar é determinada pela estrutura capilar e pela natureza química do fármaco. 
No fígado e no baço, uma fração significativa da membrana basal é exposta em razão de os capilares serem descontínuos e grandes, através dos quais podem passar grandes proteínas plasmáticas. No cérebro, a estrutura capilar é contínua, e não existem frestas. Para entrar no cérebro, o fármaco precisa passar através das células endoteliais dos capilares do SNC ou ser transportado ativamente (fármacos lipossolúveis entram facilmente no SNC, no entanto fármacos ionizados ou polares em geral fracassam tentando entrar no SNC, pois não conseguem passar através das células endoteliais).
a.4. Ligação com proteínas plasmáticas
A ligação reversível às proteínas plasmáticas fixa os fármacos de forma não difusível e retarda sua transferência para fora do compartimento vascular. A albumina é a principal proteína ligadora e pode atuar como uma reserva de fármaco (à medida que a concentração do fármaco livre diminui, devido à eliminação, o fármaco ligado se dissocia da proteína). Isso mantém a concentração de fármaco livre como uma fração constante do fármaco total no plasma.
Ligação a proteínas dos tecidos: Vários fármacos se acumulam nos tecidos, levando a concentrações mais elevadas no tecido do que no líquido extracelular e no sangue
a.5 Tecido adiposo e osso: reservatórios
3. Metabolismo
Conversão do fármaco em metabólito hidrossolúvel para facilitar sua eliminação. Logo que o fármaco entra no organismo começa o processo de eliminação. Uma fração constante do fármaco presente é eliminada por unidade de tempo. A biotransformação gera produtos com maior polaridade, que facilita a eliminação. Em alguns casos, o fármaco é convertido em metabólito ativo (com atividade biológica ou toxicidade).
3 principais vias de eliminação: biotransformação hepática, eliminação biliar e eliminação urinária.
Os rins não conseguem eliminar os fármacos lipofílicos de modo eficiente, pois estes facilmente atravessam as membranas celulares e são reabsorvidos nos túbulos contorcidos distais. Por isso, os fármacos lipossolúveis são primeiramente biotransformados no fígado em substâncias mais polares (hidrofílicas), usando dois grupos gerais de reações, denominados fase I e fase II.
Fase I: As reações de fase I convertem fármacos lipofílicos em moléculas mais polares, introduzindo ou desmascarando um grupo funcional polar, como –OH ou –NH2. As reações de fase I em geral envolvem redução, oxidação ou hidrólise. A biotransformação de fase I pode aumentar ou diminuir a atividade farmacológica, ou ainda não ter efeito sobre ela. As reações de fase I envolvidas com maior frequência na biotransformação de fármacos são catalisadas pelo sistema citocromo P450 é uma superfamília de isoenzimas contendo heme presentes na maioria das células, mas principalmente no fígado e no TGI)
Fase II: Esta fase consiste em reações de conjugação. Se o metabólito resultante da fase I é suficientemente polar, ele pode ser excretado pelos rins. Contudo, vários metabólitos de fase I continuam muito lipofílicos para serem excretados. Uma reação subsequente de conjugação com um substrato endógeno – como ácido glicurônico, ácido sulfúrico, ácido acético ou aminoácido – produz um composto polar em geral mais hidrossolúvel e terapeuticamente inativo. Uma exceção notável é o glicuronídeo-6-morfina, que é mais potente do que a morfina. A glicuronidação é a reação de conjugação mais comum e mais importante. (Nota: os fármacos que possuem um grupo –OH, –NH2 ou –COOH podem entrar diretamente na fase II e ser conjugados sem uma reação de fase I prévia.) O fármaco conjugado altamente polar é então excretado pelos rins ou pela bile.
· Indutores
 As enzimas dependentes de CYP450 são um alvo importante de interações farmacocinéticas de fármacos. Uma dessas interações é a indução de isoenzimas CYP-específicas. Xenobióticos (substâncias químicas que não são produzidas nem deveriam estar presentes normalmente no organismo, como poluentes ambientais) podem induzir a atividade dessas enzimas. Certos fármacos (p. ex., fenobarbital, rifampicina e carbamazepina) são capazes de aumentar a síntese de uma ou mais isoenzimas CYP. Isso resulta no aumento da biotransformação de fármacos e pode levar a reduções significativas nas concentrações plasmáticas dos fármacos biotransformados por essas isoenzimas CYP, com concomitante redução do efeito farmacológico. Por exemplo, a rifampicina, um fármaco antituberculose (ver Cap. 41), diminui de modo significativo a concentração plasmática dos inibidores de HIV protease, diminuindo, assim, sua capacidade de suprimir a replicação do HIV. A erva- -de-são-joão é um fitoterápico amplamente usado e é um indutor potente da CYP3A4. Várias interações com fármacos são relatadas devido ao uso simultâneo da erva-de-são-joão. A Figura 1.18 lista alguns dos mais importantes indutores para isoenzimas CYP representativas. As consequências do aumento da biotransformação de fármacos incluem 1) menor concentração do fármaco no plasma; 2) menor atividade do fármaco, se o metabólito é inativo; 3) aumento da atividade, se o metabólito é ativo; e 4) redução do efeito terapêutico do fármaco. 
· Inibidores
A inibição da atividade das isoenzimas CYP é uma fonte importante de interações de fármacos que leva a efeitos adversos graves. A forma mais comum de inibição é pela competição pela mesma isoenzima. Alguns fármacos, contudo, são capazes de inibir reações das quais nem são substratos (p. ex., cetoconazol), provocando interações. Numerososfármacos são capazes de inibir uma ou mais vias de biotransformação CYP-dependente da varfarina. Por exemplo, o omeprazol é um inibidor importante de três das isoenzimas CYP responsáveis pela biotransformação da varfarina. Se os dois fármacos são tomados juntos, a concentração plasmática de varfarina aumenta, levando ao aumento do efeito anticoagulante e do risco de sangramentos. (Nota: os inibidores CYP mais importantes são eritromicina, cetoconazol e ritonavir, pois inibem várias isoenzimas CYP.) Substâncias naturais também podem inibir a biotransformação de fármacos inibindo a CYP3A4. Por exemplo, o suco de toranja (grapefruit) inibe a CYP3A4 e leva a concentrações mais altas e/ou maior potencial de efeitos tóxicos de fármacos, tais como nifedipina, claritromicina e sinvastatina, que são biotransformados por esse sistema.
· Fatores que interferem nos nos sistemas enzimáticos (metabolismo)
➭ Etnia
➭ Dieta
➭ Idade e gênero
➭ Doenças
➭ Polimorfismos genéticos
Variações na sequência de nucleotídeos que constituem o DNA e que podem ocasionar alterações genéticas com frequencia superior a 1% na população geral.
Polimorfismos em genes dos sistemas enzimáticos = alterações no perfil metabólico
➔ metabolizadores lentos
➔ metabolizadores rápidos
➔ metabolizadores intermediários
4. Eliminação
Os fármacos devem ser suficientemente polares para serem eliminados do organismo. A saída do fármaco do organismo ocorre por numerosas vias, sendo a eliminação na urina por meio dos rins a mais importante.