DOENÇAS DO SISTEMA IMUNE (resumo Robbins)

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DOENÇAS DO SISTEMA IMUNE (resumo Robbins)
Resposta imune normal: visão geral das células, tecidos, receptores e mediadores
• O sistema imune inato usa várias famílias de receptores, como os receptores tipo Toll, para reconhecer moléculas presentes em vários tipos de microrganismos ou produzidas por células danificadas. 
• Os linfócitos são mediadores da imunidade adaptativa e as únicas células que produzem receptores específicos e diversos para os antígenos. 
• Os linfócitos T (derivados do timo) expressam receptores de antígenos chamados receptores de células T (TCRs) que reconhecem fragmentos peptídicos de antígenos de proteínas que são apresentados por moléculas de MHC na superfície das células apresentadoras de antígeno.
 • Os linfócitos B (linhagem derivada da medula óssea) expressam anticorpos de membrana que reconhecem uma grande variedade de antígenos. As células B são ativadas e se transformam em plasmócitos que secretam anticorpos. 
• As células natural killer (NK) matam as células infectadas por alguns microrganismos, ou sofrem estresse e dano além da possibilidade de reparo. As células NK expressam receptores inibitórios que reconhecem moléculas de MHC que normalmente são expressas em células saudáveis e, assim, são impedidas de matar as células normais. 
• As células apresentadoras de antígenos (APCs) capturam microrganismos e outros antígenos, transportando-os para órgãos linfoides e apresentando-os para o reconhecimento por linfócitos. As APCs mais eficientes são as DCs, que residem nos epitélios e na maioria dos tecidos.
 • As células do sistema imune são organizadas em tecidos, alguns dos quais são locais de produção de linfócitos maduros (órgãos linfoides primários, medula óssea e timo) e outros são os locais de respostas imunes (órgãos periféricos linfoides, incluindo os linfonodos, o baço e os tecidos linfoides da mucosa).
 • A reação inicial contra os microrganismos é mediada pelo sistema imune inato, que está pronto para responder aos microrganismos. Os componentes do sistema imune inato incluem barreiras epiteliais, fagócitos, células NK e proteínas plasmáticas, por exemplo, do sistema complemento. As reações imunes inatas muitas vezes são manifestadas como inflamação. A imunidade inata, ao contrário da imunidade adaptativa, não apresenta especificidade fina ou memória específica para o antígeno.
 • As reações de defesa da imunidade adaptativa desenvolvem-se lentamente, mas são mais potentes e especializadas.
 • Os microrganismos e outros antígenos estranhos são capturados pelas DCs e transportados para os linfonodos, onde os antígenos são reconhecidos por linfócitos naïves. Os linfócitos são ativados para proliferar e se diferenciar em células efetoras e de memória. 
• A imunidade mediada por células é a reação dos linfócitos T, projetada para combater microrganismos associados a células (p. ex., microrganismos fagocitados e microrganismos no citoplasma de células infectadas). A imunidade humoral é mediada por anticorpos e é eficaz contra microrganismos extracelulares (na circulação e na luz das mucosas).
 • As células T auxiliares CD4+ ajudam as células B a produzir anticorpos, ativam macrófagos para destruir microrganismos ingeridos, estimulam o recrutamento de leucócitos e regulam todas as respostas imunes contra antígenos proteicos. As funções das células T CD4+ são mediadas por proteínas secretadas chamadas citocinas. 
• Os linfócitos T citotóxicos CD8+ matam células que expressam antígenos no citoplasma que são reconhecidos como estranhos (por exemplo, células infectadas por vírus e tumorais) e também podem produzir citocinas. 
• Os anticorpos secretados pelos plasmócitos neutralizam os microrganismos, bloqueiam sua infectividade e promovem a fagocitose e a destruição dos agentes patogênicos. Os anticorpos também conferem imunidade passiva aos neonatos.
REAÇÕES DE HIPERSENSIBILIDADE
 
Os principais tipos de reações de hipersensibilidade são as seguintes:
· • Na hipersensibilidade imediata (tipo I), frequentemente chamada alergia, a injúria é causada pelas células TH2, anticorpos IgE e mastócitos. Os mastócitos liberam mediadores que agem nos vasos sanguíneos e músculo liso, assim como citocinas que recrutam e ativam as células inflamatórias.
· • As desordens mediadas por anticorpos (hipersensibilidade tipo II) são causadas por anticorpos IgG e IgM secretados que se ligam a antígenos de tecidos ou antígenos de superfície celular. Os anticorpos lesam as células promovendo sua fagocitose ou lise e lesam os tecidos induzindo inflamação. Anticorpos também podem interferir nas funções celulares e causar doenças sem lesões às células ou tecidos.
· • Nos distúrbios mediados por imunocomplexos (hipersensibilidade tipo III), os anticorpos IgG e IgM se ligam aos antígenos, geralmente da circulação, e formam complexos antígeno-anticorpo que se depositam no leito vascular e induzem inflamação. Os leucócitos que são recrutados (neutrófilos e monócitos) produzem danos nos tecidos através da liberação de enzimas lisossomais e geração de radicais livres tóxicos.
· • Os distúrbios de hipersensibilidade mediados por células T (tipo IV) são causados principalmente por respostas imunes nas quais os linfócitos T dos subconjuntos TH1 e TH17 produzem citocinas que induzem a inflamação e ativam neutrófilos e macrófagos, responsáveis por lesões teciduais. Os CTLs CD8+ também podem contribuir com a injúria, matando diretamente as células hospedeiras.
Hipersensibilidade imediata (tipo I)
· • A sensibilidade imediata (tipo I) também é chamada reação alérgica ou alergia.
· • A hipersensibilidade Tipo I é induzida por antígenos ambientais (alérgenos) que estimulam respostas fortes de TH2 e produção de IgE em indivíduos geneticamente suscetíveis.
· • IgE cobre os mastócitos por meio da ligação ao receptor FcɛRI; a re-exposição ao alérgeno leva à ligação cruzada da IgE e do FcɛRI, ativação de mastócitos e liberação de mediadores.
· • Os principais mediadores são histamina, proteases e outros conteúdos de grânulos; prostaglandinas e leucotrienos; e citocinas.
· • Os mediadores são responsáveis pelas reações imediatas vasculares e da musculatura lisa, e pela reação de fase tardia (inflamação).
· • As manifestações clínicas podem ser locais ou sistêmicas, e variam desde uma rinite levemente irritante até uma anafilaxia fatal.
Doenças Mediadas por Anticorpos (Hipersensibilidade Tipo II)
Os distúrbios de hipersensibilidade mediados por anticorpos (tipo II) são causados por anticorpos direcionados contra antígenos-alvo na superfície das células ou outros componentes teciduais. Os antígenos podem ser moléculas normais intrínsecas às membranas celulares ou da matriz extracelular, ou podem ser antígenos exógenos adsorvidos (p. ex., um metabólito de um fármaco). 
Mecanismos das Doenças Mediadas por Anticorpos
Os anticorpos causam doenças ao direcionar células para a fagocitose, ativar o sistema do complemento ou interferir nas funções celulares normais. Os anticorpos responsivos, tipicamente, são anticorpos de alta afinidade capazes de ativar o complemento e de se ligar aos receptores Fc dos fagócitos.
· • Opsonização e fagocitose. Quando as células circulantes, como hemácias ou plaquetas, são revestidas (opsonizadas) por autoanticorpos, com ou sem proteínas do complemento, elas se tornam alvo de fagocitose por neutrófilos e macrófago. Estes fagócitos expressam receptores para as caudas Fc dos anticorpos IgG e para produtos de clivagem da proteína do complemento C3, e usam estes receptores para ligar e ingerir partículas opsonizadas. As células opsonizadas geralmente são eliminadas no baço, e é por isso que a esplenectomia é clinicamente benéfica em algumas doenças mediadas por anticorpos.
· A destruição celular mediada por anticorpos e a fagocitose ocorrem nas seguintes situações clínicas:
 (1) reações de transfusão, nas quais células de um doador incompatível reagem com um anticorpo pré-formado no hospedeiro
 (2) doença hemolítica do recém-nascido (eritroblastose fetal), na qual os anticorpos maternosIgG anti-hemácias atravessam a placenta e causam a destruição das hemácias do feto 
 (3) anemia hemolítica autoimune, agranulocitose e trombocitopenia, nas quais indivíduos produzem anticorpos contra suas próprias células sanguíneas 
 (4) certas reações a substâncias, nas quais um fármaco se liga a proteínas da membrana plasmática das hemácias e são produzidos anticorpos contra o complexo fármaco-proteína.
· • Inflamação. Os anticorpos ligados aos antígenos celulares ou teciduais ativam o sistema complemento pela via clássica (Fig. 5.14B). Os produtos da ativação do complemento exercem várias funções, e uma delas é recrutar neutrófilos e monócitos, desencadeando a inflamação nos tecidos. Os leucócitos também podem ser ativados pelos receptores Fc, que reconhecem os anticorpos ligados a eles. A inflamação mediada por anticorpos é responsável pela lesão tecidual em algumas formas de glomerulonefrites, rejeição vascular a enxertos de órgãos e outros distúrbios.
· • Disfunção celular mediada por anticorpos. Em alguns casos, os anticorpos direcionados contra uma proteína do hospedeiro prejudicam ou desregulam funções importantes sem causar danos celulares diretamente ou inflamação (Fig. 5.14C). Na miastenia grave, os anticorpos contra os receptores de acetilcolina, das placas motoras terminais dos músculos esqueléticos, inibem a transmissão neuromuscular, resultando em fraqueza muscular. Os anticorpos também podem estimular excessivamente as respostas celulares. Na doença de Graves, os anticorpos contra o receptor do hormônio estimulante da tireoide estimulam as células epiteliais da tireoide a secretar hormônios tireoidianos, o que causa hipertireoidismo. Anticorpos contra hormônios e outras proteínas essenciais podem neutralizar e bloquear as ações dessas moléculas, causando distúrbios funcionais.
Doenças Mediadas por Imunocomplexos (Hipersensibilidade Tipo III)
Os complexos (imunes) antígeno-anticorpos que são formados na circulação podem se depositar nos vasos sanguíneos, levando a ativação do complemento e inflamação aguda. Menos frequentemente, os complexos podem ser formados em locais onde o antígeno foi “plantado” anteriormente (chamados imunocomplexos in situ). Os antígenos que formam imunocomplexos podem ser exógenos, como uma proteína estranha que é injetada ou produzida por um microrganismo infeccioso, ou endógenos, quando o indivíduo produz anticorpos contra autoantígenos (autoimunidade).
Doença Sistêmicas por Imunocomplexos
A doença do soro é o protótipo de uma doença sistêmica aguda causada por imunocomplexos. É uma sequela frequente da administração de grandes quantidades de soro estranho (p. ex., soro de cavalos imunizados utilizados para proteção contra a difteria). Atualmente, a doença é pouco frequente e geralmente observada em indivíduos que recebem anticorpos de outros indivíduos ou espécies, p. ex., globulina de antitimócitos de cavalo ou coelho administrada para esgotar as células T de receptores de enxertos de órgãos. No entanto, é um modelo informativo que nos ensinou muito sobre distúrbios por imunocomplexos.
Formação de Imunocomplexos
A introdução de um antígeno proteico desencadeia uma resposta imune que resulta na formação de anticorpos, geralmente cerca de 1 semana após a injeção da proteína. Estes anticorpos são secretados no sangue, onde reagem com o antígeno ainda presente na circulação e formam complexos antígeno-anticorpo.
Deposição de Imunocomplexos
Na fase seguinte, os complexos antígeno-anticorpo circulantes são depositados em vários tecidos. Os fatores que determinam se a formação do imunocomplexo leva à deposição tecidual e doença ainda não foram totalmente compreendidos, mas as principais influências parecem ser as características dos complexos e as alterações vasculares locais. Em geral, complexos de tamanho médio que se formam quando o antígeno está em ligeiro excesso são os mais patogênicos. Órgãos onde o sangue é filtrado em alta pressão para formar fluidos, como urina e líquido sinovial, são locais onde os imunocomplexos se concentram e se depositam. Portanto, doença por imunocomplexos geralmente afeta glomérulos e articulações.
Inflamação e Lesão Tecidual
Uma vez depositados nos tecidos, os imunocomplexos iniciam uma reação inflamatória aguda por meio da ativação do complemento e da ligação aos receptores Fc dos leucócitos. Geralmente, os anticorpos são IgG ou IgM. A deposição de proteínas do complemento pode ser detectada no local da lesão. O consumo de complemento durante a fase ativa da doença diminui os níveis séricos de C3, que pode ser usado como marcador para a atividade da doença. Durante esta fase (aproximadamente 10 dias após a administração do antígeno), aparecem características clínicas como febre, urticária, dor nas articulações (artralgia), linfadenopatia e proteinúria. Os locais onde os complexos se depositam apresentam dano tecidual semelhante. A lesão inflamatória resultante é denominada vasculite se ocorrer nos vasos sanguíneos, glomerulonefrite se ocorrer nos glomérulos renais, artrite se ocorrer nas articulações, e assim por diante.
Na doença do soro aguda, induzida pela administração de uma única dose grande de antígeno, as lesões tendem a se resolver à medida que ocorre fagocitose e degradação dos imunocomplexos. Uma forma de doença do soro crônica resulta da exposição repetida ou prolongada a um antígeno. Isso ocorre em várias doenças, como o lúpus eritematoso sistêmico (LES), que está associado a respostas de anticorpos persistentes aos autoantígenos. Em muitas doenças, as alterações morfológicas e outros achados sugerem deposição de imunocomplexos, mas os antígenos incitantes são desconhecidos. Incluídos nesta categoria estão a glomerulonefrite membranosa e várias vasculites.
Doença do Complexo Imune Local (Reação de Arthus)
Um modelo de doença local por imunocomplexo é a reação de Arthus, na qual uma área de necrose tecidual ocorre devido à vasculite aguda por imunocomplexo. A reação é produzida experimentalmente por meio da injeção de um antígeno na pele de um animal previamente imunizado com anticorpo pré-formado. Imunocomplexos se formam à medida que o antígeno se difunde na parede vascular no local da injeção, desencadeando a mesma reação inflamatória e aspecto histológico da doença sistêmica mediada por imunocomplexos. As lesões de Arthus evoluem ao longo de algumas horas e atingem um pico de 4 a 10 horas após a injeção, quando no local da injeção há desenvolvimento de edema e hemorragia, ocasionalmente seguidos por ulceração.
Patogenia das doenças causadas por anticorpos e imunocomplexos
· • Os anticorpos podem revestir células (opsonizar), com ou sem proteínas do complemento, e direcionar essas células para a fagocitose por macrófagos, que expressam receptores para as caudas Fc da IgG e para proteínas do complemento. O resultado é a depleção das células opsonizadas.
· • Anticorpos e imunocomplexos podem se depositar em tecidos ou vasos sanguíneos e provocar uma reação inflamatória aguda por ativação do complemento, com liberação de produtos de degradação ou envolvendo a ligação de receptores Fc de leucócitos. A reação inflamatória causa lesão tecidual.
· • Os anticorpos podem se ligar a receptores de superfície celular ou outras moléculas essenciais e causar distúrbios funcionais (ou inibição ou ativação desregulada) sem lesão celular.
Doenças Mediadas pelas Células T (Hipersensibilidade Tipo IV)
Mecanismos das reações de hipersensibilidade mediadas por células
· • Inflamação mediada por citocinas: as células T CD4+ são ativadas por exposição a um antígeno proteico e diferenciam-se em células efetoras TH1 e TH17. A exposição subsequente ao antígeno resulta na secreção de citocinas. O IFN-γ ativa os macrófagos para produzir substâncias que causam danos nos tecidos e promovem fibrose, e a IL-17 e outras citocinas recrutam leucócitos, promovendo a inflamação.
· • A reação inflamatória clássica mediada por células T é a hipersensibilidade do tipo tardio. As reações crônicas de TH1 associadas à ativação de macrófagosgeralmente levam à formação de granulomas.
· • Citotoxicidade mediada por células T: os linfócitos T citotóxicos CD8+ (CTLs) específicos para um antígeno reconhecem células que expressam o antígeno-alvo e as eliminam. As células T CD8+ também secretam IFN-γ.
Doenças autoimunes
Tolerância imunológica e autoimunidade
· • A tolerância (ausência de resposta) a autoantígenos é uma propriedade fundamental do sistema imune, e a quebra da tolerância é a base das doenças autoimunes.
· • Tolerância central: linfócitos T e B imaturos que reconhecem autoantígenos nos órgãos linfoides centrais (primários) sofrem apoptose; na linhagem de células B, alguns dos linfócitos autorreativos trocam seus receptores por novos que não são autorreativos.
· • Tolerância periférica: linfócitos maduros que reconhecem autoantígenos nos tecidos periféricos são funcionalmente inativados (anergia), suprimidos pelos linfócitos T reguladores ou mortos por apoptose.
· • Os fatores que levam à falha da autotolerância e ao desenvolvimento de doenças autoimunes incluem: 
(1) herdar genes de suscetibilidade que podem interferir em diferentes vias de tolerância e (2) infecções e lesões teciduais que podem expor autoantígenos ou ativar APCs e linfócitos nos tecidos.
Lúpus eritematoso sistêmico
· • O LES é uma doença sistêmica autoimune causada por autoanticorpos produzidos contra inúmeros autoantígenos e pela formação de imunocomplexos.
· • Os principais autoanticorpos e os responsáveis pela formação de imunocomplexos circulantes são direcionados contra antígenos nucleares. Outros autoanticorpos reagem com hemácias, plaquetas e vários complexos de proteínas e fosfolipídeos.
· • As manifestações da doença incluem nefrite, lesões cutâneas e artrite (causada pela deposição de imunocomplexos), anormalidades hematológicas (causadas por anticorpos contra hemácias, leucócitos e plaquetas) e anormalidades neurológicas (causadas por mecanismos incertos).
· • A causa subjacente da falha da autotolerância no LES é desconhecida; as possibilidades não exclusivas incluem geração excessiva ou persistência de antígenos nucleares, em indivíduos com genes de suscetibilidade herdados e fatores desencadeadores ambientais (p. ex., radiação UV, que causa apoptose celular e liberação de antígenos nucleares).
Síndrome de sjögren
· • A síndrome de Sjögren é uma doença inflamatória que afeta principalmente as glândulas salivares e lacrimais, causando secura bucal e ocular.
· • Acredita-se que a doença seja causada por uma reação autoimune das células T contra um autoantígeno desconhecido expresso nestas glândulas, ou reações imunes contra os antígenos de um vírus que infecta os tecidos.
Esclerose sistêmica
· • A esclerose sistêmica (comumente chamada esclerodermia) é caracterizada por fibrose progressiva envolvendo a pele, trato gastrointestinal e outros tecidos.
· • A fibrose pode ser o resultado da ativação de fibroblastos por citocinas produzidas por células T, mas o que desencadeia as respostas das células T ainda é desconhecido.
· • A lesão endotelial e a doença microvascular geralmente estão presentes nas lesões da esclerose sistêmica, talvez causando isquemia crônica, mas a patogenia da lesão vascular não é conhecida.
Doenças por imunodeficiência primária (hereditária)
· • Essas doenças são causadas por mutações herdadas em genes envolvidos na maturação ou função dos linfócitos, ou na imunidade inata.
· • Alguns distúrbios mais comuns que afetam os linfócitos e a resposta imune adaptativa são:
· • X-SCID: falha na maturação das células T e células B; mutação na cadeia γ comum de um receptor de citocina, desencadeando falha na sinalização de IL-7 e linfopoese defeituosa.
· • SCID autossômica recessiva: falha no desenvolvimento das células T; defeito secundário nas respostas de anticorpos; aproximadamente 50% dos casos são causados por uma mutação no gene que codifica ADA, levando ao acúmulo de metabólitos tóxicos durante a maturação e proliferação dos linfócitos.
· • Agamaglobulinemia ligada ao X (XLA): falha na maturação das células B, ausência de anticorpos; causada por mutações no gene BTK, que codifica a tirosina cinase da célula B, necessária para os sinais de maturação das células pré-B e receptores das células B.
· • Síndrome de Di George: falha no desenvolvimento do timo, com deficiência de células T.
· • Síndrome de hiper-IgM ligada ao X: falha na produção de anticorpos de alta afinidade, originários da mudança de isotipo (IgG, IgA, IgE); mutações em genes que codificam CD40L ou citosina desaminase induzida por ativação.
· • Imunodeficiência variável comum: defeitos na produção de anticorpos; causa desconhecida na maioria dos casos.
· • Deficiência seletiva de IgA: falha na produção de IgA; causa desconhecida.
· • As deficiências na imunidade inata incluem defeitos de função leucocitária, sistema complemento e receptores imunes inatos.
· • Estas doenças apresentam-se clinicamente com maior suscetibilidade a infecções no início da vida.
Ciclo de vida do vírus da imununeficiência humana e a patogenia da aids
· • Entrada do vírus nas células: exige CD4 e correceptores, que são receptores de quimiocinas; envolve a ligação da gp120 viral e fusão com a célula, mediada pela proteína gp41 viral. Os principais alvos celulares são: células T auxiliares CD4+, macrófagos e DCs.
· • Replicação viral: integração do genoma proviral ao DNA das células hospedeiras; desencadeamento da expressão dos genes virais por estímulos que ativam as células infectadas (p. ex., microrganismos infecciosos, citocinas produzidas durante respostas imunes normais).
· • Evolução da infecção: infecção aguda de células T e DCs da mucosa; viremia com disseminação do vírus; infecção latente das células do tecido linfoide; replicação viral contínua e perda progressiva de células T CD4+.
· • Mecanismos de imunodeficiência:
· • Perda de células T CD4+: morte das células T durante a replicação e brotamento viral (semelhante a outras infecções citopáticas); apoptose decorrente da estimulação crônica; diminuição da produção tímica; defeitos funcionais.
· • Defeitos em macrófagos e nas funções das DCs.
· • Destruição da arquitetura de tecidos linfoides (tardia).
Curso clínico e complicações da infecção pelo HIV
· • Progressão da doença. A infecção pelo HIV progride através de fases.
· • Infecção aguda pelo HIV. Manifestações de doença viral aguda.
· • Fase crônica (latente). Disseminação do vírus, resposta imune do hospedeiro, destruição progressiva das células imunes.
· • AIDS. Imunodeficiência grave.
· • Características clínicas. Manifestações completas da AIDS com várias complicações, principalmente resultantes da imunodeficiência.
· • Infecções oportunistas.
· • Tumores, especialmente tumores causados por vírus oncogênicos.
· • Complicações neurológicas de patogenia desconhecida.
· • A terapia antirretroviral diminuiu consideravelmente a incidência de infecções oportunistas e tumores, mas também está associada a numerosas complicações.