5 AULA DE FARMACOLOGIA

Prévia do material em texto

Farmacodinâmica = ações (como, de que maneira) + efeitos (manifestações clínicas/fisiológica). Sempre que imaginamos uma droga atuando ela deve ter ações e efeitos. Não usamos a droga pensando na sua absorção, distribuição, biotransformação e excreção, mas sim usamos a droga pensando na ação. E o doente usa a droga pensando no efeito. 
Vamos dividir as drogas quanto a sua ação:
Ação = específica (quando a droga atua em receptores específicos) ou inespecífica (quando a droga não atua em receptores). A grande parte dos medicamentos possuem ação específica. As drogas com ação específicas são preferenciais. A droga inespecífica produz uma ação sem ter uma interação/ligação direta com o receptor (não interage com a estrutura celular da membrana). Fisiologicamente isso é possível? Temos hormônios que produzam ação sem se ligar ao receptor? Não, todos os hormônios tem ação específica. 
Ex: Bicarbonato de sódio (NaHCO3) não atua em receptores (não interage com nenhum receptor do nosso corpo), mas NaHCO3 + HCl = NaCl + H2O + CO2, Ou seja, há reação química, tendo como efeito o aumento do pH, pois não há mais HCl nesse meio, porém não há nenhum ação específica!
Ex: Manitol é um diurético, uma substância hiperosmótica e, por isso, se injetar essa substância na veia, como ela é filtrada livremente no rim e sai na urina, ela aumenta a osmolaridade e leva a água junto. Logo, efeito diurético. Mas se bebermos Manitol, aumentaremos a osmolaridade intestinal e teremos diarreia. Então, ele é diurético ou laxante? Ele é uma droga com ação inespecífica. Ele não interage com nenhum receber do rim nem do estômago nem do intestino (não interage com nenhum receptor do nosso corpo). É uma droga, teoricamente, inerte, que não faria nada, mas ela reage aumentando a osmolaridade e com isso temos uma ação que provoca um efeito. 
OBS: Ação inespecífica não é o mesmo que ação desconhecida, ou seja, quando o indivíduo desconhece a ação do fármaco e diz que é inespecífica!
Ação específica – atua em receptores específicos – especificidade (estrutura molecular dessa substância capaz de interagir/ligar com o receptor; relacionado à estrutura). Ex: Chave que entra na fechadura, sem nos interessar se ela irá girar ou não o tambor. 
OBS: Não existe curva de especificidade! Uma droga é específica ou não é! Especificidade = capacidade química de reconhecimento, de se encaixar naquele receptor. Não existe maior ou menor especificidade. Não falar: tal medicamento é mais específico que outro!
Receptores e suas localizações: 
· Receptores localizados na membrana plasmática:
A) Receptores de membrana ionotrópicos (acoplados a canais iônicos ligante dependente) que vão abrir ou fechar: abertura de canais de Na+, K+, Ca++, Cl-; fechamento de canais de Na+, K+, Ca++, Cl- e Mg++. Então o efeito de uma droga pode ser modulado após ela se ligar ao receptor na membrana e interferir com o canal iônico. Exemplos: Se o individuo tem que fazer uma cirurgia e vai receber um anestésico local, o anestésico local fecha canal de sódio. Se o individuo tem dor e toma morfina, a morfina fecha canal de cálcio e abre canal de potássio. Se o individuo está com insônia e toma remédio para dormir, o remédio para dormir se liga ao receptor acoplado a um canal de cloro e abre canal de cloro (cloro entra e a célula fica hiperpolarizada e, quando isso ocorre, há depressão da atividade elétrica). Ancoron bloqueia canal de potássio (fecha esse canal). Nifedipina para hipertensão bloqueia canal de cálcio. Muitas drogas interferem com canais iônicos.
OBS: Canais iônicos estão sempre em direção ao equilíbrio (do mais concentrado para o menos concentrado). Canais iônicos = proteínas na membrana que são um canal, pode ser de sódio, potássio, cloro, cálcio, magnésio. O ligante aciona esse canal, quando o medicamento se liga a ele, podendo abrir ou fechar (modular). 
B) Receptores de membrana metabotrópicos (drogas capazes de ativar receptores acoplados a proteína G que, por sua vez, podem estar acoplados a proteína Gq, Gs, G0 ou GI): A substância ligante se liga ao receptor e, ao se ligar, esse receptor tem acoplado a ele na membrana, a proteína G. E o que a proteína G é? É uma substância com 3 subunidades (alfa, beta e delta). Alfa = se transloca e ativa o segundo mensageiro e esse, por sua vez, será diferente dependendo da proteína. 
- Quando a droga ativa o receptor = ativa proteína Gq = ativa fosfolipase C (segundo mensageiro) -> transforma fosfolipídio em IP3, IP2, DAG (diacilglicerol; DAG= liberação do cálcio do retículo, levando aquela célula a maior ativação). 
- Quando a droga ativa o receptor = ativa proteína Gs = ativa adenilciclase -> ativa ATP -> conversão de ATP em AMPc (destruída pela fosfodiesterase) -> inúmeras reações intracelulares -> provoca relaxamento
- Quando a droga ativa o receptor = ativa G0 = ativa o sistema Ca++/Calmodulina (cálcio ao se ligar a calmodulina, torna a calmodulina ativa) -> calmodulina ativa -> pega fosfoquinase C inativo e torna ativa, que é a proteína quinase-> proteína quinase envolvida nas reações. 
- GI = inibitória
OBS: AMPc leva a ativação da fosfocinase A (PKA) -> vai dentro da célula fazer modificação da expressão genica; modificação intracelular. 
OBS: Todos os hormônios hipotalâmicos atuam através da proteína G. Os hormônios da adenohipófise, apenas o GH e a prolactina não atua através da proteína G. Os demais sim: GHIH (somatostatina), GHRH, CRH, TRH, ocitocina, vasopressina, TSH, dopamina, ACTH (todos hormônios proteicos atuando através da proteína G) e as catecolaminas (adrenalina, dopamina). Mas existem substâncias mais versáteis. Ex: Serotonina = até hoje existem 8 subtipos diferentes de receptores da serotonina e entre esses subtipos diferentes ainda há diferenças. Logo, quando vamos estudar uma substância, devemos saber em qual receptor ela está atuando. 
Temos um receptor acoplado a proteína Gq, outro acoplado a Gs, outro a G0 e, por isso, vamos ter, no caso da adrenalina, nos vasos Gq e nos brônquios Gs. Assim, ela promove vasoconstrição e bronquiodilatação. Logo, quando a adrenalina se liga ao receptor no vaso, aumenta IP3, aumenta DAG que aumenta cálcio e leva a contração. Já nos brônquios o aumento do AMPc leva a desfosforilação que, por sua vez, leva ao relaxamento. 
C) Receptores acoplados a enzimas: 
Ex: Receptor da Insulina, que ativa tirosina quinase (enzima acoplada ao receptor da insulina). Logo, a única forma da insulina produzir ação e efeito é através da ativação do sistema tirosina quinase. GH e prolactina interferem com o receptor acoplado ao sistema JAK (Janus another kinase; quinases do sistema janus; quinases envolvidas com a expressão genica). 
· Receptores localizados intracelular: Não é um receptor de membrana; não age através da ativação da membrana. 
Ex: Esteróides (hormônio e medicamento, como corticoide) atuam em receptor citoplasmático, e T3 e T4 atuam em receptor intranuclear. Os esteroides se ligam ao receptor no citoplasma e vão ao núcleo. Enquanto o T3 (forma ativa, T4 não é ativo) estará diretamente no núcleo da célula produzindo sua ação e efeito. 
OBS: Há conversão do T4 em T3 por deiodinases. 
OBS: Todas as drogas estão presentes em um desses sistemas/mecanismos. Ex: maconha (se liga a receptor de anandamida que fica na membrana acoplado a proteína G), cocaína (inibe CAT, enzima que tem na membrana que transporta dopamina de volta para dentro da célula. Se estamos impedindo essa enzima de funcionar, estamos impedindo a dopamina de voltar pro neurônio e, consequentemente, aumentando a dopamina na fenda sináptica). 
O que a droga tem que ter para se ligar ao receptor?
· Especificidade = reconhecimento
· Afinidade = potência; força para se ligar; o que leva a droga a ficar ou não ficar ligada ao receptor; atração química. Se uma droga tem afinidade pelo receptor, ela se liga ao receptor = potência. Onde medimos a afinidade? Num gráfico de dose e efeito. MENOR DOSE, MESMO EFEITO. 
OBS: Maior afinidade = ligação covalente (maior forção de atração química). Menor afinidade = forçade Van der Waals (menor força de ligação química). Logo, é possível ter menor ou maior afinidade!
No primeiro gráfico: O que tem de diferente entre A e B? A dose. Elas têm diferença no efeito? Não. A é mais potente, ou seja, tem maior afinidade, pois com uma dose menor o efeito é o mesmo em relação à B. As duas tem a mesma atividade (eficácia 100%).
Eficácia = atividade; determinada pela atividade da droga. MESMA DOSE, EFEITOS DIFERENTES. 
No segundo gráfico: C é mais eficaz em relação à D (mesma dose, porém com maior efeito). A diferença entre C e D é o efeito = o efeito que C produz é maior que o efeito que D produz. Logo, C tem maior eficácia que D. 
Ex: Um indivíduo está com dor e por isso irá tomar dipirona 500 mg. E ele fala que dipirona não está aliviando sua dor. Ele toma voltaren 50 mg e melhora. Voltaren é mais forte que dipirona? Não existe força! As duas tem doses distintas. Dipirona na dose de 500mg tem um efeito analgésico que o voltaren precisa de 50 mg. Dipirona tem menos afinidade. Voltaren tem maior potência/afinidade que a dipirona, não é maior eficácia, porque as doses são diferentes!!!!!!!
Ex: Meloxicam 7 mg faz o mesmo efeito que 20mg de X. Logo, temos uma droga que faz o mesmo efeito que outra numa dose menor. Assim, ela é mais potente. 
Quando comemos carboidratos (quando usamos insulina) o que acontece com os receptores da insulina? Quanto mais insulina joga no receptor, mais ele sofre down regulation = enzimas vão responder menos aquele estímulo. O que acontecerá com alguém depois de 20-25 anos depois de comer muito carboidrato? Ele liberou tanta insulina durante a vida que os receptores da insulina não respondem mais. O receptor ficou menos reativo a insulina. Continuamos tendo resposta a insulina, mas a quantidade de insulina que é necessário fabricar não é a mesma que 20-25 anos atrás. Agora, é necessário fabricar muita insulina e com isso o indivíduo fica tolerante a insulina e intolerante a glicose. Logo, a glicemia desse indivíduo, no jejum, está normal, não é diabético. Mas na curva glicêmica, ele leva um tempo enorme para a glicose voltar ao normal = o indivíduo produz muita insulina para fazer pouco efeito. Ainda não é diabético, mas está perto. Ele já é intolerante a glicose. 
OBS: Não existe droga fraca ou forte!
Relação da droga com o receptor: 
· Eficácia/atividade = 1 (droga agonista, como morfina) = se liga ao receptor e produz eficácia
· Eficácia >0<1 (droga agonista parcial, como nalorfina) = droga que, apesar de se ligar ao receptor, a eficácia é menor que o agonista. Logo, na presença do agonista ele é antagonista. Na ausência, ele é agonista. Concluindo: Não tem a mesma atividade com o receptor, então a atividade dele é menor do que a do agonista. Assim, enquanto ele estiver ligado ao receptor ele será capaz de ativá-lo. Agora, se ele estiver na presença do agonista, quem acionaria o receptor seria o agonista. Mas o agonista parcial o deslocará (agindo como antagonista)!
· Eficácia = 0 (droga antagonista)
· Eficácia < 0 (droga agonista inverso)
Ex: Se o indivíduo estiver com dor e tiver tomado morfina, se dermos nalorfina a dor volta porque a morfina foi tirada do receptor. Se o indivíduo estiver com dor e não tiver tomado morfina, ele pode tomar nalorfina, pois irá aliviar um pouco a dor, mas não irá zerar a dor como a morfina zera. 
No terceiro gráfico: os fármacos não são usados ao mesmo tempo no mesmo indivíduo! Uma droga faz o indivíduo chegar a 100% de sono (agonista), por exemplo, e outra droga que sozinha leva o individuo a ter sono também, só que o sono que ela produz é menor (agonista parcial). 
No quarto gráfico: Se colocarmos os dois fármacos acima juntos no mesmo indivíduo, teremos uma competição entre eles. Agonista parcial, na presença do agonista (efeito total), funciona como antagonista, diminuindo o efeito (não zerando-o!!). O agonista parcial desloca o agonista, funcionando como antagonista. Se a eficácia é = 0, o antagonista não aparece no gráfico. Então, num gráfico doseXefeito, vemos o efeito do agonista, mas o antagonista interfere com o agonista. Logo, o agonista, na presença do antagonista, diminui seu efeito. 
OBS: Agonista parcial = antagonista parcial. 
No quinto gráfico: A droga X, na reta A, temos o efeito máximo. Quando demos a droga Z, o efeito de da droga X diminui muito (reta C). Logo, a droga Z é um antagonista. Nos dois casos, reta B e C, temos a atividade de um antagonista, porque X, reta A, não fez o mesmo efeito (diminuiu muito). Quando demos a droga Z e Y o efeito se X diminuiu: com Z diminuiu mais do que com Y. Logo, os 2 são antagonistas. O que acontece com a droga X na presença de Y? A medida que aumentamos a dose de X, a droga X volta a fazer o efeito máximo (lembrar que a dose de Y está fechada em 10 mg). Então, Y é antagonista competitivo, porque quando aumentamos a dose do agonista, deslocamos o antagonista do receptor e o agonista volta a funcionar (ganha a briga quem estiver em maior dosagem). A droga Z, por mais que aumente a dose da droga X, o efeito de X na presença de Z não volta a subir. Logo, significa que a droga Z é antagonista não competitivo. Onde vimos a ação do antagonista? Na curva do agonista! É necessário ver o efeito do agonista sendo modificado para saber que ali há presença de um antagonista. O agonista parcial estará produzindo efeito sozinho, não colocaria ele na curva. Agonista parcial não depende da curva do agonista. Ele é agonista! Logo, o efeito de Y e Z só é evidenciado na curva de X, pode-se concluir que os 2 são antagonistas. Porque para o efeito ser evidenciado sozinho, ele seria agonista ou agonista parcial, diferente do antagonista que precisa do agonista para produzir efeito. 
A = agonista x (efeito máximo)
B = agonista x após 10 mg de y
C = agonista x após 10 mg de z
No sexto gráfico: 
1) Só A e B = Gráfico de inverso da dose e inverso do efeito. Esse gráfico dá a afinidade. Analisando a potência, pois o é efeito é igual. O que tem de diferente entre a droga A e B? A dose, o efeito é o mesmo. Então, como a eficácia é a mesma, esse gráfico nos dá a potência (permite comprar a potência). Qual é mais potente: A ou B? A, porque tem menor dose que B. 
2) Só C e D = Mesma dose, porém o efeito é diferente. Qual delas tem a maior eficácia/efeito? D. 
OBS: Droga que se liga em vários receptores = droga promíscua (produz efeito colateral, porque ela é não seletiva), tendo efeito terapêutico e efeito indesejado (no primeiro exemplo: é efeito adverso porque qualquer efeito não desejado é adverso, mas também é efeito colateral porque ocorre com qualquer pessoa que tomar esse remédio). Não é mais nem menos específica! A especificidade para todos os receptores é a mesma!
OBS: Efeito colateral é previsível e ocorre com todos que tomam o remédio. Ex: Todos que tomam antialérgico ficam com sono = é uma reação adversa (porque não é um efeito desejado), mas também é efeito colateral, porque é previsível e ocorre com todos que tomam antialérgico. 
OBS: Baixa seletividade = muitos efeitos colaterais. 
OBS: Antiinflamatórios (Voltaren, AAS, dipirona), de uma forma geral, causam úlceras, pois tem como mecanismo de ação inibição da enzima ciclooxigenase que é responsável pela produção do muco no estômago. Logo, reduzem a produção de muco, levando a alta incidência de úlceras. Não interferem na acidez, mas sim na proteção gástrica.
OBS: Paciente se coçando, todo cheio de manchas vermelhas, por causa da histamina. Assim, ele deve tomar o anti histamínico, que irá bloquear a histamina e o individuo irá parar de se coçar. Não há efeito do anti histamínico, porque ele é um antagonista (eficácia=0)! Na verdade, ela apenas impede a histamina de fazer seu efeito que é o que causa coceira. Quando seu efeito acabar, acabam as coceiras. 
Sétimo gráfico: Qual tem maior eficácia, potência e segurança (mais importante)? 
Eficácia de A = baixa eficácia (50 %)
Eficácia de B = 100 % Potência de B = 5mg
Eficácia de C = 100% Potência de C = 10mg
Logo, a droga que iríamos usar em um doente seria B e C, porqueA tem baixa eficácia e não resolveria o problema, ainda podendo causar reação adversa (por isso A não está indicada na tabela). B é a mais potente, porque precisa de uma dose menor para alcançar o mesmo efeito que C. A droga B tem letalidade para 50% com 20mg. E a droga C, 2560mg. Então, para calcular a segurança de uma droga se usa o IT (índice terapêutico). Esse IT nos dá uma margem de segurança (dose letal para 50% sobre a dose eficaz para 50%). Por que será sempre 50%? Pois quando estamos criando uma droga em laboratório e vamos colocar essa droga no mercado, usamos um gráfico com número de indivíduos e dose. Então, existe um grupo pequeno de pessoas que precisam de uma dose baixa do remédio, temos um número pequeno de pessoas que precisa de uma dose muito alta e temos a maioria das pessoas respondendo a dose mediana. Então, qual a dose que damos de remédio para ter a probabilidade de alcançar o número máximo de indivíduos? 5 mg, no caso da droga B, e 10 mg, no caso da droga C. 
Dose Letal de B = 4x (usando a fórmula). Significa que se tomarmos 4x essa dose, morreremos. “Um comprimido cura, 4 mata”. Como o IT é menor que 10, ela não irá para o mercado, a não ser que só tenha ela. Caso ela seja usada, será dentro de um hospital. Nunca o paciente pode levar para casa, pois o IT é baixo. 
Dose Letal de C = 256x (usando a fórmula). São necessários 256 comprimidos para se matar, ou seja, é uma droga que não tem risco de matar alguém. Por isso, é importante procurarmos drogas seguras. Como a dose letal é muito alta, a margem de segurança/ o IT é enorme. 
OBS: Sempre dar preferência a drogas com maior índice terapêutico. O IT do álcool é 27-26, o do tabaco é baixo: 42mg de nicotina. Quando o IT é muito alto, é impossível morrer por overdose. 
OBS: Nós só não olhamos para 50% quando estivermos comparando eficácia! Fora isso, trabalhamos com o valor 50%. 
OBS: Quantos índices terapêuticos uma droga pode ter? Um índice terapêutico para cada efeito, ou seja, pode ter vários índices terapêuticos se tiver várias indicações, porque a dose eficaz vai variar, somente a dose letal não irá variar. Assim, um mesmo medicamento pode ter um índice terapêutico para antiplaquetário (100mg/dia de AAS) e outro para analgésico/antipirético (2g/6 em 6 horas de AAS) (exemplo do AAS). Suponhamos que a dose letal seja de 20g. IT do AAS como analgésico/antipirético = 20000/500 = 40x. O IT do AAS como antiplaquetário = 20000/100 = 200x. Então, quando usamos o AAS como antiplaquetário ele é mais seguro do que quando usamos como analgésico. Por isso, quando alguém tem risco de infarto, um AAS por dia será bem seguro, porque nessa dose o IT é bem alto. 
Reações Adversas: efeitos não desejados produzidos por fármacos usados na dose terapêutica. Se o indivíduo toma um monte de remédio por conta própria, tendo suicídio, não são efeitos adversos! Assim como se o enfermeiro errar na administração, se o médico errar na prescrição. Reação adversa é responsabilidade do medicamento e laboratório, podendo processar o mesmo. 
· Efeitos colaterais: efeito previsível que ocorre por ação promíscua do fármaco. Acontece com todos que tomarem aquele medicamento.
· Efeitos teratogênicos: causa má formação fetal quando administrado a grávidas; efeito esperado, pois já se sabe quais os medicamentos causam esses efeitos e eles são divididos em: A- provavelmente não causará, pois já foi muito testado, B- pode causar, C- grande probabilidade de causar, D- causará teratogenia. Ex: Talidomida que causa focomelia no feto.
· Efeito paradoxal: efeito inesperado; ao contrário; efeito imprevisível e ao contrário. Não é raro! Não se sabe quem virá a sofrer esse efeito. Ex: Dar um remédio para alguém dormir e ele despertar. Ou dar um remédio para dor e a dor aumentar. O ideal é esperar passar o efeito, pois administrar outra droga pode piorar.
· Hipersensibilidade = alergia: não é possível fazer teste (o indivíduo morreria no teste); não é previsível; é algo que você aparece/que você fica, a alergia pode aparecer do nada. Não se sabe ao certo a quantidade de contato que leva a alergia. Logo, todo paciente deve ser tratado como se tivesse alergia = administra o medicamento e deixa o paciente em observação por uma hora, mais ou menos. 
· Idiossincrasia: geneticamente determinada. Existe vários tipos de Idiossincrasia. Quem toma AAS tem a enzima glicose-6-fosfato-desidrogenase, caso contrário a pessoa morreria com a dose do AAS. Então, quando nasce uma criança, é necessário fazer o teste do pezinho para saber se ela tem essa enzima. Ex: Plasil (remédios para vômito, em geral) vai até a região extra-piramidal (bulbo, etc) e bloqueia receptores da dopamina, e a pessoa faz um quadro extra-piramidal que envolve agonia, pânico, vontade de tirar a roupa, de gritar = Síndrome extra-piramidal. 
· Tolerância: quando um indivíduo usa um medicamento por um longo tempo e ele para de fazer efeitos por ser metabolizado muito rápido. 
· Dependência: o indivíduo usar uma droga e não conseguir mais se livrar dela. Pode ser uma dependência psicológica (indivíduo tem súplica pela droga, etc) ou física (tomar corticoide para uma reação inflamatória, e agora se parar de tomar corticoide surgem problemas no corpo). 
OBS: Reação adversa NÃO é efeito colateral! Efeito colateral é um tipo de reação adversa!