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IMUNOLOGIA ESTUDO DIRIGIDO 1: PROPRIEDADES E VISÃO GERAL DAS RESPOSTAS IMUNES Discente: Sílvia de Oliveira Miranda 1- Conceitue: a) Imunidade inata Com o nome mesmo sugere, essa imunidade é aquela que já nasce com o indivíduo. Portanto, é a primeira linha de defesa do organismo, com a qual ele já nasce. É uma resposta rápida, não específica e limitada aos estímulos estranhos ao corpo. É representada por barreiras físicas, químicas e biológicas, células e moléculas, presentes em todos os indivíduos. São seus principais componentes: Barreiras físicas e mecânicas Retardam/impedem a entrada de moléculas e agentes infecciosos ex.: pele, trato respiratório, membranas, mucosas, fluidos corporais, tosse, espirro; Barreiras fisiológicas: Inibem/eliminam o crescimento de microrganismos patogênicos devido à temperatura corporal e à acidez do trato gastrointestinal; rompem as paredes celulares e lisam (rompem) células patogênicas através de mediadores químicos (lisozimas, interferon, sistema complemento); Barreiras celulares: Endocitam/fagocitam as partículas e microrganismos estranhos, eliminando-os (linfócitos natural killer e leucócitos fagocíticos – neutrófilos, monócitos e macrófagos); Barreira inflamatória: Reação a infecções com danos tecidulares; induzem células fagocitárias para a área afetada. b) Imunidade adaptativa (ou adaptativa) Essa, ao contrário da inata, o indivíduo adquire com tempo. É ativada pelo contato com agentes infecciosos e sua resposta à infecção aumenta em magnitude a cada exposição sucessiva ao mesmo invasor. Existem dois tipos de imunidade adquirida: a imunidade humoral e a imunidade celular. A imunidade humoral gera uma resposta mediada por moléculas no sangue e nas secreções da mucosa, chamadas de anticorpos, produzidos pelos linfócitos B, sendo o principal mecanismo de defesa contra microrganismos extracelulares e suas toxinas. Por sua vez, a imunidade celular gera resposta mediada pelos linfócitos T, elas promovem a destruição do microrganismo ou a morte das células infectadas, para eliminar a infecção. E são suas propriedades que administram a resposta destes. São elas: Especificidade: o sistema imunológico reconhece os diversos antígenos e produz uma resposta imunológica específica para cada um deles. Diversidade: o sistema imune é capaz de reconhecer milhares de antígenos diferentes e produzir uma resposta adequada para cada um deles. Memória imunológica: a exposição do sistema imunológico a antígenos faz aumentar sua habilidade em responder a esse mesmo antígeno novamente. As respostas subsequentes ao mesmo antígeno são normalmente mais rápidas, maiores e qualitativamente diferentes da primeira. Uma vez produzidas, as células de memória têm vida longa e são capazes de reconhecer esse antígeno por anos. Especialização: o sistema imune responde por vias distintas a diferentes antígenos, maximizando a eficiência dos mecanismos de defesa. Assim, os linfócitos B e T se especializam entre as diferentes classes de microrganismos ou pelos diferentes estágios da infecção do mesmo microrganismo. https://www.infoescola.com/histologia/mucosa/ https://www.infoescola.com/fisiologia/tosse/ https://www.infoescola.com/fisiologia/espirro/ https://www.infoescola.com/fisiologia/temperatura-corporal/ https://www.infoescola.com/bioquimica/mediadores-quimicos/ https://www.infoescola.com/sistema-imunologico/interferon/ https://www.infoescola.com/citologia/endocitose/ https://www.infoescola.com/biologia/fagocitose/ https://www.infoescola.com/citologia/linfocitos/ https://www.infoescola.com/citologia/celulas-natural-killer/ https://www.infoescola.com/citologia/leucocitos/ https://www.infoescola.com/citologia/neutrofilos/ https://www.infoescola.com/citologia/monocitos/ https://www.infoescola.com/citologia/macrofagos/ Discriminação ou Auto-tolerância: capacidade de reagir que os linfócitos B e T apresentam contra moléculas estranhas, mas não apresentam contra suas próprias moléculas. Auto-limitação da resposta: as células B e T ativadas produzem moléculas que auxiliam o término da resposta imune. Para B são as imunoglobulinas G4 (IgG4) e para T são as interleucinas 4 e 10 (IL-4 e IL-10). c) Citocinas São polipeptídeos produzidas por diversos tipos celulares e capazes de modular a resposta celular de diversas células, incluindo dela própria. Podem ser divididas no grupos: interleucinas (IL), fatores estimuladores de colônias (CSF), fator de necrose tumoral (TNF), interferons (IFN) e fatores de crescimento (TGF). No entanto sua classificação pode estar relacionada com sua forma estrutural ou seu papel biológico/função. No geral, são produzidas por células tanto do sistema imune inato quanto o adaptativo, afim de ativar, mediar ou regular a resposta imune total. Elas possuem tempo de vida média, curta e dependem de ligação receptor-substrato específica, ou seja, só ativam células que tenham o receptor específico. Podem ser mediadores e reguladores da resposta inata; quimiocinas; citocinas mediadoras da função de linfócitos T e B e citocinas estimuladoras da hematopoiese. Cada uma dessas funções está relacionada a uma habilidade do sistema imune, desde sinalizar para outras células, a invasão de organismos externos (geralmente feita pelas células do sistema imune inato), como sinalizar adesão rápida de leucócitos para a região necessária, e até a ativação e reestimulação de células efetoras (inatas ou adaptativas). d) Quimiocinas Citocinas quimoatraentes – grupo de citocinas de baixo peso molecular, que circulam nos sítios de inflamação, nos líquidos corporais, como o líquor, no sangue, e atraem as células essenciais para a resposta imune para o local onde está ocorrendo uma inflamação. São conhecidas várias ( mais de 30) diferentes quimiocinas , que atraem linfócitos, monóciots, eosinófilos, neutrófilos e basófilos. Elas agem nestas células através de um receptor na membrana celular. Várias quimiocinas atuam em um mesmo receptor, e uma quimiocina pode se ligar a receptores diferentes. 2- Diferencie os tipos de respostas imunes adaptativas. Como já exposto na questão anterior, são elas: a imunidade humoral e a imunidade celular (ou mediada por células). A humoral gera uma resposta mediada por moléculas no sangue e nas secreções da mucosa, chamadas de anticorpos, produzidos pelos linfócitos B, sendo o principal mecanismo de defesa contra microrganismos extracelulares e suas toxinas. Por sua vez, a imunidade celular gera resposta mediada pelos linfócitos T, elas promovem a destruição do microrganismo ou a morte das células infectadas, para eliminar a infecção. 3- Diferencie imunidade ativa de imunidade passiva. A imunidade passiva é a imunização por meio da transferência de anticorpos específicos de um indivíduo imunizado para um não-imunizado, é natural quando há transferência de anticorpos da mãe para o filho via placenta ou pela amamentação, e artificial quando há a passagem de anticorpos prontos em soros. A imunidade ativa é aquela produzida pelo corpo após exposição a um antígeno. Assim, o indivíduo imunizado tem um papel ativo na geração da resposta imunológica. A imunidade ativa pode ser natural, quando adquirida através de doença, ou passiva, quando adquirida por meio de vacinas. 4- Cite e explique as características principais das respostas imunes adaptativa. São propriedades principais: Especificidade: garante que antígenos distintos produzam respostas específicas; Diversidade: Permite que o sistema imune responda a uma grande variedade de antígenos; Memória: Leva a respostas reforçadas em exposições repetidas aos mesmos antígenos; Expansão clonal: Aumenta o número de linfócitos antígeno específico a partir de um pequeno número de linfócitos imaturos; Especialização: Gera respostas ideias para a defesa contra diferentes tipos de microrganismos; Contração e homeostase: permite queo sistema imune responda aos antígenos recém- encontrados; Não reatividade ao próprio: Evita lesões ao hospedeiro durante respostas a antígenos estranhos. 5- Cite e comente sobre os componentes do sistema imune adaptativo. Principais componentes da resposta imune adaptativa: Linfócitos B: células que produzem anticorpos. Expressam os anticorpos de membrana que reconhecem os antígenos, e a progênie das células B ativadas, chamadas de células plasmáticas, secretam os anticorpos que neutralizam e eliminam o antígeno; Linfócitos T: (TCD4 ou Helper e TCD8 ou citotóxico): Reconhecem os fragmentos peptídicos de antígenos proteicos apresentados em outras células. Os linfócitos T auxiliares produzem citocinas que ativam os fagócitos para destruir os microrganismos ingeridos recrutar os leucócitos e ativar os linfócitos B para a produção de anticorpos. Os linfócitos T citotóxicos (CTL) matam as células infectadas portadoras de microrganismo no citoplasma. APCs: Células apresentadoras de antígenos (Célula dendrítica, macrófago e linfócito B): Capturas os antígenos dos microrganismos que entram através do epitélio, concentram esses antígenos em órgãos linfoides e apresentam os antígenos para o reconhecimento pelas células T; Citocinas: São produzidas por células afim de ativar, mediar ou regular a resposta imune total. Possuem tempo de vida média, curta e dependem de ligação receptor-substrato específica, ou seja, só ativam células que tenham o receptor específico. 6- O que é MHC? É o Complexo Principal de Histocompatibilidade (do inglês: Major Hystocompatibility complex). Que é um locus gênico cujos produtos proteicos funcionam como moléculas apresentadoras de peptídeos do sistema imunológico. 7- Comente sobre os tipos de linfócitos T. Linfócito T auxiliar (TCD4+): tem a função de coordenar a função de defesa imunológica contra vírus, bactérias e fungos, principalmente através da produção e liberação de citocinas e interleucinas. São capazes de estimular a resposta imune humoral através de ligação direta com linfócitos B, ativados através da expressão de MHC de classe II carregado com antígeno, que interagem com o TCR. Linfócito T citotóxico (TCD8+): tem como função principal a eliminação de células infectadas por parasitas intracelulares, nominalmente os vírus. Dentro dessas células, a produção de proteínas não pertencentes ao indivíduo é em parte processada pelo proteassoma, produzindo peptídeos exógenos, que, após envio ao Retículo Endoplasmático Rugoso com auxílio da proteína TAP, são expostos na parte de fora da célula. Ao reconhecer um antígeno como não próprio, o linfócito T citotóxico libera grânulos contendo perforinas e granzimas que causam danos direto às células adjacentes, além de fatores como o ligante de Fas e TNFα que induzem apoptose na célula alvo, prevenindo o espalhamento da infecção. Células T de memória: são derivadas de outros linfócitos T que aprenderam a responder a um invasor específico. Passam a viver por muitos anos, e podem ser reativados para uma resposta mais rápida a um invasor similar ao que combateu no passado. Células T reguladoras (Treg): são uma subpopulação de células T com desenvolvimento e função distintas, que expressam o fator de transcrição forkhead box P3 (FOXP3) e são indispensáveis para a manutenção da tolerância imunitária ao próprio e da homeostasia. Disfunções nestas células podem levar a problemas graves como doenças auto-imunes fatais, imunopatologias e alergias. As células T reguladoras FOXP3+ podem suprimir a ativação, proliferação e as funções efetoras (ex. produção de citocinas) de uma vasta gama de células imunitárias, tais como células CD4+ e CD8+, células natural killer (NK), células B e células apresentadoras de antigénios (APCs). As células Treg FOXP3+ podem também suprimir respostas imunes anti-tumorais e favorecer assim a progressão do tumor. 8- Como se dão o começo e o desenvolvimento das respostas imunes adaptativas? As respostas imunes adaptativas, muitas vezes em conjunto com respostas imunes inatas, iniciam mediante a atividade de um sistema especializado para capturar e apresentar esses antígenos às células T imaturas específicas para qualquer antígeno. Os antígenos entram pelo epitélio e são capturados pelas células dendríticas (localizadas nele) e transportados pala os linfonodos regionais ou capturados pelas células dendríticas dos nódulos linfáticos e do baço. Os antígenos de proteínas dos microrganismos são apresentados pelas células apresentadoras de antígenos (APC) para os linfócitos T imaturos que circulam pelos órgãos linfoides. As moléculas codificadas no Complexo Principal de Histocompatibilidade (ou MHC ,de classe I e II) executam a função de apresentar os peptídeos derivados de antígenos proteicos (ligando aos correceptores de CD4+ e CD8+) ao seu tipo correto de célula T. As proteínas ingeridas pelas APC são degradas dentro de suas vesículas e os peptídeos gerados ligam-se às fendas das moléculas do MHC classe II recentemente sintetizadas. CD4 liga-se a uma parte invariante do MHC classe II. As proteínas produzidas no citosol de células infectadas, ou que entram no citosol de fagossomos, são degradas pro proteassomas, transportadas para o retículo endoplasmático pela TAP e ligam-se às fendas das moléculas de classe I do MHC recém- sintetizadas. CD8 ligam-se à molécula de classe I. Os microrganismos ativam as APC para expressar proteínas de membrana e secretar citocinas que fornecem sinais que funcionam em conjunto com antígenos para estimular células T específicas os requisitos para estes segundos sinais asseguram que as células T respondam aos antígenos microbianos e não a substâncias inofensivas não microbianas. 9- Comente sobre a resposta imune inata inicial aos micro-organismos. Na imunidade inata primeira linha de defesa é fornecida por barreiras epiteliais, tecidos das mucosas, células e antibióticos naturais presentes no epitélio, os quais funcionam para bloquear a entrada de microrganismos. Caso passar por essas barreiras e alcançarem a circulação e ou os tecidos são então ativadas como respostas os fagócitos, células linfoides (NK) e proteínas plasmáticas incluindo aquelas do sistema complemento. Além de fornecer defesa precoce, esses mecanismos de resposta amplificam as respostas imunes adaptativas. 10- Quais são as estratégias do sistema imune adaptativo para combater a maioria dos microrganismos? A imunidade Humoral, que é mediada por proteínas, os anticorpos, produzidos por linfócitos B. Como explicado na questão 2. Os anticorpos secretados entram na circulação e nos fluidos das mucosas neutralizando e eliminando microrganismos e toxinas microbianas que estão presentes fora da célula do hospedeiro impedindo que tenham acesso e colonizem células do hospedeiro, impedindo que se estabeleçam. 11- Como é feita a captura e apresentação de antígenos? A indução de respostas imunes aos antígenos proteicos de microrganismos depende de um sistema especializado para capturar e apresentar esses antígenos às células T imaturas específicas para qualquer antígeno. Os antígenos entram pelo epitélio e são capturados pelas células dendríticas (localizadas nele) e transportados pala os linfonodos regionais ou capturados pelas células dendríticas dos nódulos linfáticos e do baço. Os antígenos de proteínas dos microrganismos são apresentados pelas APC para os linfócitos T imaturos que circulam pelos órgãos linfoides. As moléculas codificadas no MHC (de classe I e II) executam a função de apresentar os peptídeos derivados de antígenos proteicos (ligando aos correceptores de CD4+ e CD8+) ao seu tipo correto de célula T. As proteínas ingeridas pelas APC são degradas dentro de suas vesículas e os peptídeos gerados ligam- se às fendas das moléculas do MHC classe II recentemente sintetizadas. CD4 liga-se a uma parte invariantedo MHC classe II, uma vez que linfócitos T auxiliares CD4+ podem ser sintetizadas apenas pelos peptídeos associados ao MHC de classe II principalmente de proteínas degradadas em vesículas, que são normalmente proteínas extracelulares ingeridas. As proteínas produzidas no citosol de células infectadas, ou que entram no citosol de fagossomos, são degradas pro proteassomas, transportadas para o retículo endoplasmático pela TAP e ligam-se às fendas das moléculas de classe I do MHC recém- sintetizadas. CD8 ligam-se à molécula de classe I de modo que os linfócitos T cototóxicos CD8+ podem ser ativados apenas por MHC de classe I associado à peptídeos derivados da degradação de proteassoma de proteínas citosólicas. Os microrganismos ativam as APC para expressar proteínas de membrana e secretar citocinas que fornecem sinais que funcionam em conjunto com antígenos para estimular células T específicas os requisitos para estes segundos sinais asseguram que as células T respondam aos antígenos microbianos e não a substâncias inofensivas não microbianas. Os linfócitos B reconhecem proteínas, bem como antígenos não proteicos, mesmo em suas conformações nativas. As células dendríticas foliculares apresentam os antígenos para as células B do centro germinal e selecionam as células B de alta afinidade durante as respostas imunes humorais. 12- Como ocorre o reconhecimento de antígenos pelos linfócitos? Os linfócitos B e T se diferem nos tipos de antígenos que eles reconhecem. Os receptores de antígenos dos linfócitos B (ou seja, anticorpos ligados à membrana) podem reconhecer uma variedade de macromoléculas (proteínas, polissacarídeos, lipídeos e ácidos nucleicos) em forma solúvel ou associados à superfície celular, assim como pequenos produtos químicos. Por isso, as respostas imunes humorais mediadas por células B podem ser geradas contra muitos tipos de parede celular microbiana e antígenos solúveis. Já os receptores de antígenos da maioria dos linfócitos T podem “ver” apenas fragmentos de peptídeos de antígenos proteicos e apenas quando esses são apresentados por moléculas especializadas (APC e MHC) que se ligam a peptídeos gerados dentro de uma célula hospedeira e, em seguida, os apresenta na superfície celular. Portanto as respostas imunes mediadas por células T pode ser gerada apenas contra antígenos proteicos que são produzidos ou absorvidos pela célula hospedeira. 13- Como ocorre a ativação dos linfócitos T e a eliminação de micro-organismos intracelulares? Basicamente, sobre a ativação dos linfócitos T, vê-se nas questões 8, 11 e 12 como são feitas a captura e a apresentação dos antígenos proteicos para eles, ou seja, a forma como são ativados, depois de ativados os linfócitos T se proliferam, se diferenciam e ativam fagócitos matando as células infectadas, também promovendo inflamação e após isso, suprimem a resposta imune. 14- Comente sobre a imunidade humoral. Como dito anteriormente na questão 2, é um tipo de imunidade adaptativa que é mediada por anticorpos. Esses anticorpos previnem infecções através do bloqueio da capacidade dos microrganismos de invadir as células hospedeiras, ativando vários mecanismos efetores. Eles são produzidos em tecidos linfoides e medula óssea e, quando na circulação são capazes de atingir qualquer local de infecção, neutralizando a infecciosidade de um microrganismo bem como a patogenicidade de suas toxinas. Há dois tipos de imunidade humoral a ativa e a passiva que ainda se subdividem. São elas: Ativa natural: adquirida através de alguma patologia; Ativa artificial: adquirida por meio de vacinas; Passiva natural: congênita; Passiva artificial: passagem de anticorpos prontos (Ex.: por meio de soro). E ainda, é importante citar as classes de anticorpos que participam dessa imunidade, as imunoglobulinas IgM (que tem a resposta imune primária, restrita ao espaço intra-vascular e faz a defesa no sangue), IgD (que é o BCR, proteína envolvida na ativação do Linfócito B), IgG (que possui 4 subclasses, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4 e estão presentes no sangue, linfa, líquido periotonial, opsonização, ativa sistema do complemento, neutraliza toxinas e vírus), IgG (que é o único transplacentário), IgA (que é encontrada na superfície de mucosas) e IgE (que está relacionada a alergias e infecções parasitarias, baixo nível no soro, alta afinidade para receptoras de mastócitos e basófilos, estes liberam a heparina, leucotrienos e histamina, que tem alto fluxo e permeabilidade capilar)
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