Reações de hipersensibilidade

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Pamela Barbieri – TXXIII 
AULA 18 
DISFUNÇÕES DO SISTEMA IMUNE: 
Reação de hipersensibilidade – tipo I 
As reações de hipersensibilidade foram descritas no século passado, quando se observou que 
um segundo contato com agente infeccioso ou tóxico, poderia levar não só a um aumento da 
resistência, mas também aumento da sensibilidade. 
Esse estado de hipersensibilidade se apresentava no estado lesiva aos tecidos – reação alérgica. 
 
Existem 4 tipos de reações de hipersensibilidade, 3 mediadas por Ac e 1 mediada pro células. 
 TIPO I – ANAFILÁTICA/IMEDIATA (mediada por Ac): 
Ocorre quando a produção excessiva de anticorpos contra antígenos “inofensivos” alérgenos 
causando doença. 
Reações anafiláticas: interação de um Ag com Ac fixos na membrana de células, através de 
receptores para região FC da molécula de Ac, ou mesmo da Ig. 
Essas células são os: mastócitos e basófilos (sangue). 
A ligação de duas moléculas adjacentes de Ac, por uma molécula antigênica, leva a liberação e 
geração de substâncias químicas farmacologicamente ativas: mediadores. 
Esses mediadores atuam na musculatura lisa e no endotélio vascular, causando vasodilatação 
aumento da permeabilidade vascular e contração da musculatura brônquica e visceral. Alguns 
mediadores provocam uma inflamação local, com infiltrado celular rico em eosinófilos após 
algumas horas, caracterizando a fase tardia da hipersensibilidade mediada. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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Sequência de eventos: 
A reação de hipersensibilidade imediata pode ter tanto uma anafilaxia local quanto sistêmica. 
- Sensibilazação 
- Ativação 
- Efetora 
A sensibilização ao antígeno é a primeira etapa para o estabelecimento de uma reação 
anafilática, em consequência da produção de anticorpos anafiláticos. 
Quando o Ag entra na corrente sanguínea pela segunda vez em um indivíduo sensibilizado, 
desenvolve-se uma reação anafilática sistêmica. Se a liberação de mediadores nessa situação 
estiver além da capacidade do organismo em controlar as alterações provocadas e reestabelecer 
a homeostase → choque anafilático. 
Sintomatologia varia de acordo com o órgão e tecido primariamente envolvido. Além da reação 
sistêmica, um indivíduo sensibilizado pode apresentar reações localizadas dependendo da via de 
contato com o Ag, considerado alérgeno. Algumas horas após o segundo contato com o 
alérgeno (4 a 6h), ocorre uma segunda fase de inflamação: acúmulo de leucócitos inflamatórios 
e LTCD4 de padrão Th2 e mais tarde eosinófilos (persistem cerca de 24h). 
Indivíduos atópicos têm elevado número de eosinófilos ativados no sangue e a IL-4, secretada 
por mastócitos ou linfócitos de padrão Th2, recruta seletivamente leucócitos para o tecido → 
reação de fase tardia → faz parte da hipersensibilidade mediada, porque 
também pode ser transferida por Ac IgE. 
A fase de sensibilização é caracterizada por: 
1) Contato com o alérgeno 
2) Apresentação de Ag 
3) Indução de resposta Th2 
4) Produção de IgE 
5) Sensibilização de mastócitos 
Os Ac da classe IgE são os principais responsáveis pelas reações 
anafiláticas, fixando-se em receptores de alta afinidade para sua região FC 
expresso na membrana de mastócitos e basófilos. Assim, quando há o 
contato com o alérgeno e ocorre apresentação desse antígeno para o 
LTCD4, ocorre a indução de resposta de padrão Th2. 
Os alérgenos são proteínas ou grupamentos químicos ligados a proteínas 
que desencadeiam uma forte resposta Th2 e reações alérgicas em 
indivíduos atópicos (que têm pré-disposição) devido a exposição constante 
aos mesmos. 
Outra característica dos alérgenos, é a incapacidade de estimular a capacidade inata e promover 
a ativação de macrófagos e secreção de citocinas indutoras do padrão de resposta Th1. Dessa 
forma, há o padrão Th2 atuante, para que ocorra a produção de IgE. 
 A indução da síntese de IgE em LB depende da ativação de LTCD4 do tipo Th2, células 
que expressam um ligante da molécula CD40 expressas pelo LB, e secretam IL-4 e IL-13, 
promovendo o switch do isótopo da imunoglobulina para IgE. Dessa forma, a IL-4 liga-se 
ao receptor nos LB e induz a transcrição através da região de switch de classe. Uma vez 
que ocorre a formação da IgE, essa IgE sensibiliza membrana de mastócitos. 
 
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Linfócito de padrão Th2 secretam ainda IL-5, que ativa eosinófilos (também recrutados por IL-
4). 
Indivíduos atópicos têm um número elevado de linfócitos Th2 alérgeno-específicas e secretoras 
de IL-4 em circulação e também nos sítios das reações de hipersensibilidade mediada nas 
mucosas. 
O switch para IgE é inibido pela citocina interferon-gama, produzida por LTCD4 do padrão Th1, 
responsável pela imunidade celular. 
Os níveis de IgE produzidos em resposta a Ag proteicos dependem do balanço final de Linfócito 
do padrão Th1 e Th2 ativados. 
 
Vários tipos de linfócitos reguladores (Treg) são capazes de suprimir desenvolvimento e fase 
efetora dos linfócitos Th2 e consequentemente reações alérgicas, através da produção de 
citocinas como IL-10 e TGF-beta e de contato célula-célula direto. 
 
 
 
 
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Após o contato com o alérgeno e apresentação do Ag, tem-se um padrão de resposta Th2, que 
é possível de vido ao aumento da IL-4 e diminuição da resposta mediada por Interferon-
gama. 
 
 
Depois 
das fases 
iniciais 
mencionadas, tem-se a produção da IgE via switch de classe. 
Uma vez que há IgE circulante, essa IgE se liga na superfície de mastócitos e basófilos 
através do seu receptor para porção Fc e tem-se a sensibilização dessas células. 
 
Fase imediata oriunda da 
→Primeira exposição – caracterizada pelo padrão de 
resposta Th2, produção de IgE e essa IgE se ligando à 
superfície de mastócitos e basófilos devido ao receptor 
para porção Fc. 
 
→Segunda exposição – alérgeno se ligando na IgE, que 
está na superfície dessas células; degranulação dessas 
células; liberadores pré-formados; síntese de novos 
mediadores. 
ATIVAÇÃO – basófilo e mastócito 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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EFETORA 
Ocorre liberação dos mediadores das células basófilos e mastócitos, que irão atuar em vários 
outros órgãos, tecidos 
células, causando: 
Vasodilatação 
Aumento da permeabilidade 
vascular 
Contração da musculatura 
brônquica e visceral 
 
Após desenvolvimento do 
padrão Th2, a produção de 
citocinas como IL-4 e IL-10 
atuam em mastócitos e 
basófilos; 
IL-5 em eosinófilos; 
IL-4, IL-5, IL-6 e IL-13 em 
linfócitos B. 
 
 
Após a ativação das células, outros fatores podem ser considerados quimioatraente para elas, 
levando a liberação de mediadores por mastócitos, basófilos e eosinófilos, aumentando o dano 
tecidual, ou então a produção de 
anticorpos. 
Os mediadores químicos 
responsáveis pelas reações 
anafiláticas podem ser divididos em 
dois grupos: 
Pré-formados: sintetizados antes do 
desencadeamento da reação 
armazenados em grânulos de 
mastócitos e basófilos. 
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Neoformados: sintetizados após ativação dessas células. 
 
Conforme há a liberação desses fatores, atuam em diversos locais: 
 
 
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Anotações aula BBB: 
Reação de hipersensibilidade tipo I: esta reação ocorre quando o alérgeno é reconhecido pelas 
células residentes e ocorre produção de Ac (IgE). Essa IgE liga-se ao receptor de mastócitos e 
basófilos principalmente, via porção Fc. No segundo contato com o mesmo alérgeno, ocorre a 
ligação do mesmo ao Ac presente na superfície da célula, induzindo sua ativação e liberação de 
mediadores. 
A fase de sensibilização é marcada pelo reconhecimento do alérgeno, que é o primeiro contato, a 
ativação de um padrão de resposta Th2, ativação de LB e produção de IgE e essa IgE sensibiliza 
mastócito e basófilo principalmente. 
Fase de ativação: alérgeno, no segundo contato com os Ac presentes na superfície dessacélulas 
e a fase efetora é a liberação de mediadores pré-existentes e a produção de novos mediadores e 
sua liberação, dado que esses mediadores irão atuar nas cels vizinhas, por ex, causando a uma 
vasodilatação, aumento da permeabilidade, contração da musculatura 
 
Tem asma dependente de IgE (contato com o alergeno) e independente de IgE começando pela 
resposta th2 (o start pode ser uma fumaça, um exercício) 
Fatores quimiotaticos da fase inicial e da fase mais tardia, todos levam a vasodilatação e 
secreção de muco, e são mediados pela histamina, leucotrieno e prostaglandina e fatores 
quimioatraentes para as demais células 
Utiliza-se no tratamento broncodilatador (agonista beta 2 adrenergico) ou anti-inflamatório pois 
bloqueiam a liberação desses mediadores como leucotrieno ou prostaglandina 
Outro tratamento é a utilização de anticorpos monoclonais como IgE. Usa um Ac que liga-se à igE 
circulante e impede a ligação da IgE no receptor das células para não haver degranulação 
Esse Ac é um anti-anticorpo 
Outros tratamentos: corticoides, imunossupressores e imunomoduladores 
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Imunomodulador converte o padrão de resposta pra Treg, não tendo tanto LB produzindo IgE ou 
converte para padrão th1 pra diminuir liberação de IL-4 
 
Aula 19 
Reação de hipersensibilidade – tipo II 
Ocorre quando há produção excessiva de anticorpos contra antígenos “inofensivos” alérgenos” 
acaba causando doença. 
TIPO II – CITOTÓXICA → mediada 
por IgG, fagócitos e complemento. 
Ocorre quando um Ac, direcionado a 
antígenos da membrana celular, ativa 
o complemento. Isso gera um 
complexo de ataque a membrana, 
danificando a membrana celular. 
O Ac IgG ou IgM, liga-se ao Ag, por 
meio de sua porção FAB e funciona 
como uma ponte para o 
complemento por meio de sua 
região FC. Como resultado, ocorre a 
lise mediada pelo complemento. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
A ligação de Ac na membrana pode levar a lise celular, pela fixação do complemento ou 
fagocitose da célula opsonizada. Quando o Ag se encontra em uma superfície grande, não 
“fagocitável”, há recrutamento e ativação de leucócitos dependentes de receptores para a porção 
FC da Ig, ou do sistema complemento, que libera substâncias tóxicas sobre essa superfície, 
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danificando-a. 
A fagocitose é facilitada pela presença de receptores de FC da imunoglobulina nos fagócitos. 
A ativação do sistema complemento pode acarretar a lise diretamente quando todos os 
componentes são ativados, formando complexos C5b, 7, 8 e 9 que ataca a membrana da 
célula. 
Por outro lado, a ativação do componente C3 aumenta a aderência dos fagócitos e, juntamente 
com o anticorpo, potencializa a atividade fagocítica. O fragmento C5a tem atividade quimiotática e 
atua sobre o endotélio vascular, atraindo neutrófilos para o local da reação, ativando-os. 
Quando a célula alvo é muito grande para ser fagocitada, os neutrófilos ativados liberam enzimas 
hidrolíticas, proteínas, espécies reativas de oxigênio → destrói células alvo e tecidos ao redor. 
Os neutrófilos podem ser ativados através do receptor FC-gama por Ac complexados a Ag, 
mesmo na ausência de complemento, confirmando assim, a importância desses receptores na 
lesão tecidual induzida por Ac. 
 
 
 
Doenças relacionadas a hipersensibilidade citotóxica: 
Doença hemolítica do RN, hipersensibilidade induzida por drogas, transfusão sanguínea, anemia 
hemolítica autoimune, febre reumática, miastenia gravis, doença de Graves, diabetes resistente à 
insulina. 
Anemia hemolítica autoimune: ocorre produção de autoanticorpo (idiopática). 
Grupo incomum de distúrbios que podem ocorrer em qualquer idade. 
Afeta mais mulheres. 
Em cerca de metade dos casos AHAI, não é possível determinar a causa. 
Pode ser causa por outros distúrbios, como lúpus, linfoma, infecção viral, uso de medicamentos. 
 
Há 2 tipos de anemias hemolíticas autoime: 
Anemia hemolítica por anticorpos quentes: os autoanticorpos se ligam aos glóbulos vermelhos 
em temperatura corporal e os destroem. 
Anemia hemolítica por anticorpos frios: os autoanticorpos se tornam mais ativos e atacam os 
glóbulos vermelhos somente em temperaturas muito abaixo da temperatura corporal normal. 
 
 
 
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Teste de Coombs direto: detecta Ac aclopado a Ag insolúveis 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Mecanismos que participam da anemia hemolítica por Ac quentes e frios: 
Quando tem anemia 
hemolítica por anticorpos 
quentes: principalmente 
mediação via fagocitose. 
Dano tecidual causado 
principalmente pela 
fagocitose. Ativação do 
sistema complemento via 
clássica. 
 
AHAI mediada por 
anticorpos frios: principal 
mecanismo do dando 
tecidual é através do 
fragmento a, pois há o 
recrutamento de neutrófilos 
e aumentando o processo 
inflamatório. 
 
 
 
 
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Miastenia grave: 
 
 
Autoanticorpo bloqueiam a ligação da Ach a seus receptores e o músculo torna-se extremamente 
relaxado. 
 
 
 
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Febre reumática: 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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Reação citotóxica: 
Reações dependentes do complemento. 
Citotoxicidade medida por célula dependente de anticorpo (NK). 
Disfunção celular mediada por Ac. 
Diagnóstico: detecção de Ac circulantes contra os tecidos envolvidos e a presença de Ac e 
complemento na lesão (biópsia). 
Tratamento: agentes anti-inflamatórios, imunossupressores, anti-Acs. 
 
 
 
Aula 20 
Reação de hipersensibilidade – tipo III 
Tipo III – IMUNOCOMPLEXOS → mediada por IgG, complexos imunes e fagócitos. 
As doenças de hipersensibilidade tipo III são uma das doenças mais comuns. Nelas, complexos 
de Ac e Ag (endógeno ou exógeno) na circulação depositam nas paredes dos vasos sanguíneos, 
causando inflamação. 
Alternativamente, esses complexos imunes podem se formar em locais onde o Ag ou Ac foi 
inicialmente depositado, como na membrana basal de glomérulos. 
Além disso, é de extrema importância lembrar que esses 
complexos estão solúveis, de modo que o Ag fica solúvel, 
diferente da reação tipo II em que o Ag está aderido na 
superfície (insolúvel). 
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Essa reação pode ser dividida em 3 etapas: 
1) Formação do complexo antígeno-anticorpo: 
O complexo se forma na circulação quando os Ag ligam-se aos Ac. O acumulo ocorre quando sua 
produção aumenta significativamente e rapidamente, e o sistema reticuloendotelial não consegue 
eliminar tudo na mesma proporção e velocidade. 
2) Depósito nos tecidos desses imunocomplexos: 
Algumas variáveis influenciam aonde os imunocomplexos 
irão se depositar. Quanto maior a afinidade da ligação, mais 
chance deles se depositarem no tecido. Os principais locais 
para deposição: rins, articulações e capilares sanguíneos. 
Obs: grandes complexos são mais fáceis de serem 
eliminados do que os médios e pequenos. 
3) Inflamação: 
O sistema complemento é ativado, liberando mediadores 
químicos que aumentam a permeabilidade vascular e atraem 
neutrófilos e monócitos. Essas células ativadas, tentam 
fagocitar os imunocomplexos, liberando substâncias pró-
inflamatórias, enzimas lisossomais, entre outras, 
aumentando o processo inflamatório. 
 
 
Doenças por hipersensibilidade de imunocomplexos: 
 
Diagnóstico: exame de biópsia de tecidos para depósitos de imunoglobulinas e complemento por 
imunoflorescência. A presença dos complexos imunes no soro e diminuição do nível do 
complemento também são diagnosticadores. 
Tratamento: agente anti-inflamatórios. 
 
 
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Anotações BBB: 
 
 
 
 
Essa reação do tipo III começa com o Ag livre e um Ac circulante, gerando um imunocomplexo 
solúvel. Quando o sistema retículo endotelial não consegue eliminar os imunocomplexos na 
mesma proporção em que se forma, ocorrea deposição nos vasos. Ocorrerá, então, a agregação 
e ativação de plaquetas, adesão de leucócitos com receptor para Fc e ativação do complemento. 
 
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Ocorrerá produção de anafilatoxinas e a principal C5a. Essa ativação da C5a culmina na ativação 
de neutrófilos. As outras anafilatoxinas culmina na degranulação dos basófilos, levando ao um 
edema. Esse edema leva a um depósito desse imunocomplexo no tecido, levando a ativação de 
macrófagos, mediadores lipídicos e citocinas e migração e sensibilização (mediadores ficam na 
superfície dos neutrófilos) de neutrófilos. Ocorre novamente ativação por imunocomplexos, 
liberação de reativos tóxicos pelos grânulos, culminando na lesão tecidual. Além disso, a 
migração e ativação de neutrófilos também levam a liberação do conteúdo dos grânulos, também 
lesando o tecido. 
As principais células que medeiam essa inflamação são os macrófagos e neutrófilos. 
 
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Diferença entre uma reação citotóxica e uma reação por imunocomplexo. 
Citotóxica: Ag na MEC liga-se ao Ac, causando depósito no tecido e o lesando. 
Imunocomplexo: depósito formado após interação Ag-Ac, imunocomplexos depositados nos 
vasos, causando vasculite. 
 
Doenças: lúpus, glomerulonefrite pós-estreptocócica, doença do soro. 
Diagnóstico: exame de biópsias de tecido para depósito de Igs e complemento por 
imunoflorescência. A presença de complexos imune no soro e diminuição do nível do 
complemento também são diagnosticadores. 
Tratamento: agentes anti-inflamatórios. 
Vasculite: 
Tem-se antígenos (solúveis) e 
anticorpos, ocorrendo interação e 
formando complexos Ag-Ac 
Ocorre fixação dos 
imunocomplexos que não foram 
fagocitados à parede dos vasos. 
Ativação do sistema 
complemento atrai neutrófilos 
para o local, acontecendo o início 
da resposta inflamatória. 
 
 
 
 
 
 
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Hipersensibilidade a fármacos: 
 
Um fármaco (Ag) e IgG (ou IgM) formando imunocomplexo, que é depositado na parede do vaso 
sanguíneo, ativando o sistema complemento, recrutando leucócitos e causando dano tecidual. 
 
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Semelhança entre tipo II e tipo III: IgG ou IgM; ativação do complemento; inflamação. 
Diferença entre tipo II e tipo III: II expressa no tecido alvo e III não está expresso no tecido alvo 
(formação de imunocomplexos). 
 
 
 
 
Aula 21 
Reação de hipersensibilidade – tipo IV 
Tipo IV – MEDIADA POR CÉLULAS – TARDIA → mediada por linfócitos T (Th1, Th2 ou Tc) 
O termo hipersensibilidade é aplicado quando uma resposta adaptativa ocorre de forma 
exagerada ou inapropriada, causando reações inflamatórias. 
A reação de 
hipersensibilidade tardia 
obtém uma resposta a partir 
de 24 a 72h após a 
sensibilização dos LT. 
Tem-se uma inflamação 
mediada por citocinas, com 
participação de uma APC, 
apresentando um Ag para o 
Linfócito TCD4, via MHC de 
classe II. 
Esse linfócito TCD4 induz um 
padrão de citocinas, que 
geralmente é mediado pelo 
padrão de resposta Th1, 
levando a um processo 
inflamatória e ativação de 
LTCD8, além de outras 
células, como macrófagos → lesão tecidual. 
 
 
Além da participação direta do LTCD4, há também uma citotoxicidade mediada pelo LTCD8, dado 
que pode haver uma lesão tecidual devido a participação de LTCD4 ativando outras células, ou 
diretamente via LTCD8. 
Os mecanismos das doenças mediadas por células T (que pertencem a esse tipo de 
hipersensibilidade tardia), são muito mais prováveis a um padrão de resposta Th1 do que 
ativação direta do LTCD8. 
Existem 2 tipos de hipersensibilidade tipo IV: 
Tipo tardio – mediada por LTCD4, acarretando num padrão de resposta Th1. 
Tipo citólise – mediado por LTCD8. 
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Apresentação de um Ag via APC para o LTCD4. Esse LTCD4 reconhece o epítopo via TCR e há 
a participação de citocinas, principalmente interferon-gama. Essas citocinas irão levar a ativação 
de células pró-inflamatórias (neutrófilos e macrófagos) → lesão tecidual. 
Pode haver também a ativação de LTCD8, aumentando produção de mediadores inflamatórios → 
↑ lesão tecidual. 
Já em relação a hipersensibilidade tipo IV mediada por LTCD8 (citólise): ocorre principalmente 
por infecção viral: ativação exacerbada de LTCD8, levando a lesão tecidual. 
Principais células envolvidas: 
 
Anotações BBB: 
 
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Hipersensibilidade tipo IV - de contato: 
Principalmente fenômenos epidérmicos. 
É caracterizado clinicamente por eczema (dermatite) no local de contato com o alérgeno. Ag 
comuns nessa reação são haptenos (níquel, cromato e substâncias químicas encontradas na 
borracha), o carvalho venenoso. 
Dermatite de contato caracterizado por duas fases: 
Fase de sensibilização 
Fase efetora 
 
 
 
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Os mecanismos de dano na hipersensibilidade tardia incluem linfócitos T e 
monócitos/macrófagos. 
Células T citotóxicas causam danos diretos enquanto Células T auxiliares Th1 secretam citocinas 
que ativam células T citotóxicas e recrutam e ativam monócitos e macrófagos, que causam a 
maioria das lesões 
Linfocinas importantes envolvidas na reação da hipersensibilidade tardia incluem fator 
quimiotático dos monócitos, interleucina-2, interferon-gama, TNF alfa/beta, etc. 
 
Hipersensibilidade tipo IV – tuberculínica 
Injeção de tuberculina (Ag proteico derivado do bacilo da tuberculose). Esta reação é 
caracterizada pelo endurecimento e eritema da pele no local da lesão. PPD 
Testes diagnósticos in vivo incluem reação cutânea tardia (ex teste Mantoux e teste local para 
dermatite de contato). 
Reação de Mantoux: 
Reação intradermica do derivado preoteico do Mycobacterium tuberculosis (PPD), em que a 
infecção prévia induziu a imunidade celular. A reação aparece várias h após (tardio) e atinge o 
máximo 72h depois de administrado o Ag (devido a sensibilização prévia). 
 
 
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Hipersensibilidade tipo IV – granulomatosa 
Trata-se de uma importante variante da hipersensibilidade tardia, pois diversas doenças 
importantes podem manifestar doenças granulomatosas (tuberculose, hanseníase, leishmaniose, 
esquistossomose, etc.). 
As causas da hipersensibilidade tipo IV granulomatosa podem ser: 
A persistência do microrganismo no interior do macrófago 
A contínua presença de complexos imunes 
Granuloma tuberculoide: 
Inflamação crônica em que a célula predominante é o macrófago ativado, 
circundado por um colar de leucócitos, mononucleares, principalmente linfócitos 
e ocasionalmente células do plasma. 
 
 
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Inflamação granulomatosa: 
 
Macrófagos estimulados secretam IL-12, que ativam os linfócitos, que por sua vez secretam IFN-gama. 
Essas citocinas ativam MO que destroem parasitas e se transformam em celulas gigantes. 
 
 
Hipersensibilidade a fármacos: 
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