Hipersensibilidade e TRANSPLANTE

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Hipersensibilidade e TRANSPLANTE
INTRODUÇÃO
O sistema imune é vital para a
sobrevivência porque nosso ambiente
transborda de micróbios potencialmente
mortais e o sistema imune nos protege dos
patógenos infecciosos. É previsível que as
imunodeficiências tornem os indivíduos
presa fácil das infecções.
Embora normalmente nos defendamos
contra infecções, um sistema imune
hiperativo pode causar doenças
potencialmente fatais. Exemplos dos
distúrbios causados pelas respostas
imunes incluem as reações de
hipersensibilidade.
- A rejeição de transplantes envolve
várias das reações imunológicas
que estão por trás das doenças
inflamatórias imunomediadas. Uma
grande barreira ao transplante é o
processo de rejeição, no qual o
sistema imune do receptor
reconhece o enxerto como sendo
estranho e o ataca.
1-Mecanismos das Reações de Hipersensibilidade
● Hipersensibilidade Imediata (Tipo I)
● Hipersensibilidade Mediada por
Anticorpos (Tipo II)
● Hipersensibilidade Mediada por
Imunocomplexos (Tipo III)
● Hipersensibilidade Mediada por
Células T (Tipo IV)
Diz-se que os indivíduos que foram
previamente expostos a um antígeno estão
sensibilizados. Algumas vezes, exposições
repetidas ao mesmo antígeno
desencadeiam uma reação patológica; tais
reações são descritas como
hipersensibilidade, implicando uma
resposta excessiva ao antígeno. Há várias
características gerais importantes dos
distúrbios por hipersensibilidade.
Antígenos exógenos e endógenos podem
desencadear reações de hipersensibilidade.
O homem vive em um ambiente com
abundantes substâncias capazes de
desencadear respostas imunes. Antígenos
exógenos incluem aqueles da poeira,
pólens, alimentos, drogas, micróbios,
substâncias químicas e alguns derivados
do sangue usados na prática clínica. As
respostas imunes contra tais antígenos
exógenos podem assumir várias formas,
que vão dos desconfortos irritantes, mas
triviais, como o prurido na pele, a doenças
potencialmente fatais, como a asma
brônquica e a anafilaxia. Reações imunes
prejudiciais também podem ser provocadas
por antígenos do tecido endógeno. As
respostas imunes contra antígenos da
própria pessoa, ou autólogos, causam o
importante grupo de doenças autoimunes
● O desenvolvimento de doenças por
hipersensibilidade (distúrbios
alérgicos e autoimunes) costuma
associar-se à herança de genes de
suscetibilidade em particular. Os
genes HLA e muitos não HLA têm
sido implicados em diferentes
doenças
● Um princípio geral que tem
emergido é que a hipersensibilidade
reflete um desequilíbrio entre os
mecanismos efetores de respostas
imunes e os mecanismos de
controle que servem normalmente
para limitar tais respostas.
As doenças por hipersensibilidade podem
ser classificadas com base no mecanismo
imunológico que medeia a doença. Esta
classificação é valiosa para distinguir a
maneira pela qual a resposta imune causa
lesão tecidual e doença, e as manifestações
patológicas e clínicas acompanhantes.
CLASSIFICAÇÃO
→ Múltiplos mecanismos podem operar em
qualquer doença por hipersensibilidade.
Hipersensibilidade imediata
(hipersensibi. do tipo I)
A resposta imune é mediada por células
TH2, anticorpos IgE e mastócitos e resulta
na liberação de mediadores que atuam
sobre os vasos e o músculo liso e de
citocinas pró inflamatórias que recrutam
células inflamatórias.
- A hipersensibilidade imediata, ou
tipo I, é uma reação imunológica
rápida que ocorre em minutos após
a combinação de um antígeno com
um anticorpo ligado a mastócitos
em indivíduos previamente
sensibilizados ao antígeno. Estas
reações costumam ser chamadas
de alergia, e os antígenos que as
desencadeiam são alérgenos.
A hipersensibilidade imediata pode ocorrer
como distúrbio sistêmico ou como reação
local.
- A reação sistêmica geralmente vem
após a injeção de um antígeno em
um indivíduo sensibilizado. Algumas
vezes, em minutos, o paciente entra
num estado de choque, que pode
ser fatal.
- As reações locais são diversas e
variam, dependendo da porta de
entrada do alérgeno.
MANIFESTAÇÕES
Podem assumir a forma de edemas
cutâneos localizados (alergia de pele,
urticária), secreção nasal e conjuntival
(rinite e conjuntivite alérgicas), febre do
feno, asma brônquica ou gastroenterite
alérgica (alergia alimentar).
DUAS FASES - BEM DEFINIDAS
1- A reação imediata ou inicial
caracteriza-se por vasodilatação,
vazamento vascular e, dependendo da
localização, espasmo muscular ou
secreções glandulares.
- Evidentes em cinco a 30 minutos
depois da exposição a um alérgeno
e tendem a desaparecer em 60
minutos.
2- A fase tardia em duas a 24 horas sem
exposição adicional ao antígeno e que
pode durar vários dias. Esta reação de fase
tardia se caracteriza por infiltração de
tecidos com eosinófilos, neutrófilos,
basófilos, monócitos e linfócitos T CD4+ ,
bem como por destruição tecidual,
tipicamente sob a forma de lesão celular
epitelial da mucosa.
CÉLULAS ENVOLVIDAS
A maioria das reações de
hipersensibilidade imediata é mediada por
ativação dependente de anticorpo IgE dos
mastócitos e outros leucócitos. Como os
mastócitos são o centro do
desenvolvimento de hipersensibilidade
imediata, primeiramente uma revisão sobre
● MASTÓCITOS
Os mastócitos são células derivadas da
medula óssea e amplamente distribuídas
nos tecidos. São abundantes perto dos
vasos e nervos e em tecidos subepiteliais, o
que explica por que as reações de
hipersensibilidade imediata costumam
ocorrer nestes locais.
Os mastócitos têm grânulos ligados à
membrana citoplasmática que contêm
vários mediadores biologicamente ativos.
Os grânulos também contêm
proteoglicanos ácidos que se ligam a
corantes básicos, como o azul de toluidina.
Os mastócitos (e basófilos) são ativados por
ligação cruzada de receptores Fc de alta
afinidade na IgE; além disso, os mastócitos
também podem ser desencadeados por
vários outros estímulos, como os
componentes do complemento C5a e C3a
(chamados anafilatoxinas porque
desencadeiam reações que simulam a
anafilaxia), ambos os quais atuam por
ligação a receptores na membrana dos
mastócitos.
Outros ativadores dos mastócitos incluem
algumas quimiocinas (p. ex., IL-8), drogas
como a codeína e a morfina, adenosina,
melitina (presente no veneno de abelhas) e
estímulos físicos (p. ex., calor, frio, luz do
sol).
● BASÓFILOS
Os basófilos são semelhantes aos
mastócitos em muitos aspectos, inclusive
na presença de receptores Fc IgE da
superfície celular, bem como pelos grânulos
citoplasmáticos. Diferentemente dos
mastócitos, contudo, os basófilos não estão
normalmente presentes nos tecidos, mas
circulam no sangue em número
extremamente pequeno. (A maioria das
reações alérgicas ocorre nos tecidos, e o
papel dos basófilos, nestas reações, ainda
não ficou bem estabelecido como o dos
mastócitos.) Semelhantemente a outros
granulócitos, os basófilos podem ser
recrutados para locais inflamatórios.
● Células TH2
Desempenham um papel central na
iniciação e propagação das reações de
hipersensibilidade imediata,
estimulando a produção de IgE e
promovendo a inflamação.
Células dendríticas apresentam o
antígeno aos linfócitos T. Que irão se
diferenciar em TH2.
Em resposta ao antígeno e a outros
estímulos, inclusive citocinas, como a
IL-4 produzida no local, os linfócitos T
diferenciam-se em células TH2. As
células TH2 recém-produzidas elaboram
algumas citocinas após encontro
subsequente com o antígeno; como já foi
mencionado, a assinatura das citocinas
deste subgrupo são IL-4, IL-5 e IL-13.
- IL-4 atua sobre os linfócitos B,
estimulando mudança de classe para IgE,
e promove o desenvolvimento de células
TH2 adicionais.
- A IL-5 está envolvida no desenvolvimento e
ativação de eosinófilos, que, são efetores
importantes da hipersensibilidade do tipo I.
- A IL-13 aumenta a produção de IgE e atua sobre
as células epiteliais, estimulando a secreção de
muco
Células TH2 (bem como os mastócitos e células epiteliais)
produzem quimiocinas que atraem mais células TH2, bem
como outros leucócitos, para o local da reação.
Os mastócitos expressam um receptor de
alta afinidade, chamado Fcε RI, específicopara a porção Fc da IgE e, portanto,
ligam-se avidamente aos anticorpos IgE.
Quando um mastócito armado com
anticorpos IgE é exposto ao alérgeno
específico, ocorre uma série de reações,
levando finalmente à liberação de um
arsenal de poderosos mediadores
responsáveis pela expressão clínica das
reações de hipersensibilidade imediata.
primeira etapa
O antígeno (alérgeno) liga-se aos
anticorpos IgE previamente fixados aos
mastócitos. Antígenos multivalentes
ligam-se diretamente e de forma cruzada a
anticorpos IgE adjacentes e aos receptores
Fc da IgE subjacentes. A ligação dos
receptores Fcε ativa as vias de transdução
de sinais da parte citoplasmática dos
receptores. Estes sinais levam à
degranulação dos mastócitos com a
descarga de mediadores pré-formados
(primários) que estão armazenados nos
grânulos e à síntese nova e liberação de
mediadores secundários, inclusive
produtos lipídicos e citocinas.
Estes mediadores são responsáveis pelos
sintomas iniciais, algumas vezes explosivos,
da hipersensibilidade imediata e também
colocam em ação os eventos que levam à
reação de fase tardia.
Mediadores Pré-formados- PRIMÁRIOS (FASE IMEDIATA)
Os mediadores contidos nos grânulos dos
mastócitos são os primeiros a ser liberados
e podem ser divididos em três categorias:
● Aminas vasoativas. A amina mais
importante derivada dos mastócitos
é a histamina. Ela causa intensa
contração dos músculos lisos,
aumento da permeabilidade
vascular e aumento da secreção de
muco pelas glândulas nasais,
brônquicas e gástricas.
● Enzimas. Estão contidas na matriz
dos grânulos e incluem proteases
neutras (quimase, triptase) e várias
hidrolases ácidas. As enzimas
causam lesão tecidual e levam à
geração de cininas e componentes
ativados do complemento (p. ex.,
C3a), atuando sobre suas proteínas
precursoras.
● Proteoglicanos. Incluem a heparina,
anticoagulante bem conhecido, e o
sulfato de condroitina. Os
proteoglicanos servem para
acondicionar e armazenar as
aminas nos grânulos.
Mediadores Lipídicos. -SECUNDÁRIOS (FASE TARDIA)
Os principais mediadores lipídicos são
sintetizados por reações sequenciais nas
membranas dos mastócitos e que levam à
ativação da fosfolipase A2, uma enzima que
atua sobre os fosfolipídios da membrana,
produzindo ácido araquidônico. Este é o
composto parental do qual são derivados
leucotrienos e prostaglandinas pelas vias
5-lipoxigenase e ciclo-oxigenase.
Derivados do ác. aracdônico:
● Leucotrienos. Os leucotrienos C4 e
D4 são os mais potentes agentes
vasoativos e espasmogênicos
conhecidos. Em uma base molar,
são milhares de vezes mais ativos
do que a histamina para aumentar
a permeabilidade vascular e causar
contração dos músculos lisos
brônquicos. O leucotrieno B4 é
altamente quimiotático para
neutrófilos, eosinófilos e monócitos.
● Prostaglandina D2. Este é o
mediador mais abundante
produzido nos mastócitos pela via
ciclo-oxigenase. Causa intenso
broncoespasmo, bem como
aumento da secreção de muco.
Fator ativador de plaquetas (PAF).
● O PAF é produzido por algumas
populações de mastócitos. Causa
agregação plaquetária, liberação
de histamina, broncoespasmo,
aumento da permeabilidade
vascular e vasodilatação. Além
disso, é quimiotático para
neutrófilos e eosinófilos e, em altas
concentrações, ativa as células
inflamatórias, fazendo que
degranulem. Embora a produção de
PAF também seja desencadeada
pela ativação de fosfolipase A2, não
é um produto do metabolismo do
ácido araquidônico.
CITOCINAS- SECUNDÁRIO (FASE TARDIA)
Os mastócitos são fonte de muitas
citocinas, as quais podem desempenhar um
papel importante em vários estágios das
reações de hipersensibilidade imediata.
As citocinas incluem: TNF, IL-1 e
quimiocinas, que promovem recrutamento
de leucócitos (típico da reação de fase
tardia); IL-4, que amplifica a resposta TH2; e
numerosas outras.
As células inflamatórias recrutadas por TNF
e quimiocinas derivados dos mastócitos
são fontes adicionais de citocinas e fatores
liberadores de histamina que causam maior
degranulação de mastócitos.
EOSINÓFILOS
Entre as células recrutadas na reação de
fase tardia, os eosinófilos são
particularmente importantes. São
recrutados para locais de reações de
hipersensibilidade imediata pelas
quimiocinas, como a eotaxina e outras, que
possam ser produzidas por células
epiteliais, células TH2 e mastócitos.
- IL-5 é a mais potente citocina
ativadora de eosinófilos conhecida.
Os eosinófilos liberam enzimas
proteolíticas, bem como duas proteínas em
particular, as quais são tóxicas para as
células epiteliais.
Os eosinófilos ativados e outros leucócitos
também produzem leucotrienos C4 e PAF e
ativam diretamente os mastócitos para
liberarem mediadores. Deste modo, as
células recrutadas amplificam e sustentam
a resposta inflamatória sem exposição
adicional ao antígeno desencadeante.
Agora se acredita que esta reação de fase
tardia seja uma causa importante de
sintomas em alguns distúrbios de
hipersensibilidade tipo I, como a asma
alérgica. Portanto, o tratamento destas
doenças exige o uso de anti-inflamatórios
de amplo espectro, como os esteróides.
SUSCETIBILIDADE
A suscetibilidade a reações de
hipersensibilidade imediata é
geneticamente determinada.
O termo atopia refere-se a uma
pré-disposição a desenvolver reações de
hipersensibilidade imediata localizada a
vários alérgenos inalados e ingeridos.
Os indivíduos atópicos tendem a ter níveis
séricos mais altos de IgE e mais células TH2
produtoras de IL-4, em comparação à
população geral. São encontrados
antecedentes familiares positivos de alergia
em 50% dos atópicos.
Os genes candidatos foram mapeados em
5q31, onde se localizam os genes que
codificam as citocinas IL-3, IL-4, IL-5, IL-9,
IL-13 e GM-CSF.
Anafilaxia Sistêmica
A anafilaxia sistêmica caracteriza-se por
choque vascular, edema generalizado e
dificuldade para respirar. Pode ocorrer em
indivíduos sensibilizados em
estabelecimentos hospitalares depois da
administração de proteínas estranhas (p.
ex., anti soros), hormônios, enzimas,
polissacarídeos e drogas (como o
antimicrobiano penicilina) ou no ambiente
da comunidade após a exposição a
alérgenos alimentares (p. ex., amendoins,
frutos do mar) ou toxinas de insetos (p. ex.,
as do veneno de abelha).
Em minutos após a exposição, aparecem
prurido, urticária e eritema da pele,
seguidos logo depois por uma contração
extraordinária dos bronquíolos
respiratórios e angústia respiratória.
Seguem, ainda, vômitos, cólicas
abdominais, diarreia e obstrução laríngea,
e o paciente pode entrar em choque e até
morrer antes de uma hora.
mediados por anticorpos
(hipersensibi. tipo II)
Os anticorpos secretados IgG e IgM
participam diretamente da lesão das
células, promovendo sua fagocitose ou lise,
e da lesão dos tecidos, induzindo
inflamação. Os anticorpos também podem
interferir com funções celulares e causar
doença sem lesão tecidual.
Este tipo de hipersensibilidade é causado
por anticorpos que reagem com antígenos
presentes nas superfícies celulares ou na
matriz extracelular. Os determinantes
antigênicos podem ser intrínsecos à
membrana celular ou à matriz ou podem
assumir a forma de um antígeno exógeno,
como um metabólito de droga, que é
adsorvido a uma superfície celular ou
matriz. Em qualquer caso, a reação de
hipersensibilidade resulta da ligação de
anticorpos a antígenos da superfície
celular normal ou alterada. Os mecanismos
dependentes de anticorpos que causam
lesão tecidual e doença estão ilustrados na
figura e descritos a seguir.
Clinicamente, ocorre destruição de células
mediada por anticorpos e fagocitose nas
seguintes situações:
● reações transfusionais
● doença hemolítica do
recém-nascido (eritroblastose fetal)
● anemia hemolítica autoimune,
agranulocitose e trombocitopenia
● Reações a drogas
Quando anticorpos se depositam em
tecidos fixados, como as membranas
basais e a matriz extracelular, a lesão
resultante deve-se à inflamação. Os
anticorpos depositados ativam o
complemento, gerando subprodutos,
inclusive agente quimiotáticos
(principalmente C5a), que direcionam a
migração de leucócitospolimorfonucleares e monócitos e de
anafilatoxinas (C3a e C5a), que
aumentam a permeabilidade vascular .
Os leucócitos são ativados pelo
envolvimento de seus receptores C3b e
Fc. Isto resulta na liberação ou geração
de várias substâncias pró-inflamatórias,
incluindo as prostaglandinas, peptídeos
vasodilatadores e substâncias
quimiotáticas.
A ativação dos leucócitos leva à
produção de outras substâncias que
lesam os tecidos, como enzimas
lisossômicas, incluindo proteases
capazes de digerir a membrana basal,
colágeno, elastina e cartilagem, além de
espécies reativas de oxigênio.
A inflamação mediada por anticorpo é o
mecanismo responsável por lesão
tecidual em algumas formas de
glomerulonefrite, rejeição vascular em
enxertos de órgãos e outros distúrbios.
Disfunção Celular
Em alguns casos, anticorpos
direcionados contra receptores da
superfície celular comprometem ou
desregulam a função sem causar lesão
celular ou inflamação (Fig. 4C). Por
exemplo, na miastenia graves,
anticorpos reativos com receptores de
acetilcolina nas placas motoras dos
músculos esqueléticos bloqueiam a
transmissão neuromuscular e, portanto,
causam fraqueza muscular. O inverso
(ou seja, estimulação da função celular
mediada por anticorpos) é a base da
doença de Graves. Neste distúrbio,
anticorpos contra o receptor do
hormônio tireoestimulante, nas células
epiteliais da tireoide, estimulam as
células, resultando em hipertireoidismo.
mediados por imunocomplexos
(hipersensibi. tipo III)
Anticorpos IgG e IgM ligam-se a antígenos,
geralmente, na circulação, e os complexos
antígeno-anticorpo depositam-se nos
tecidos e induzem inflamação. Os
leucócitos que são recrutados (neutrófilos e
monócitos) produzem lesão tecidual por
liberação de enzimas lisossômicas e
geração de radicais livres tóxicos.
Complexos antígeno-anticorpo produzem
lesão tecidual principalmente por
desencadearem inflamação nos locais de
deposição.
A reação patológica é iniciada quando o
antígeno se combina com anticorpo dentro
da circulação (imunocomplexos
circulantes), e estes são depositados
tipicamente nas paredes dos vasos.
Algumas vezes, os complexos são formados
em pontos extravasculares, onde o
antígeno pode ter sido “plantado”
previamente (os chamados
imunocomplexos in situ). Os antígenos que
formam imunocomplexos podem ser
exógenos, como uma proteína estranha
injetada ou produzida por um micróbio
infeccioso, ou endógenos, se o indivíduo
produzir anticorpo contra
autocomponentes (autoimunidade).
As doenças mediadas por imunocomplexos
podem ser sistêmicas, se os
imunocomplexos forem formados na
circulação e depositados em muitos
órgãos, ou localizadas em órgãos em
particular, como o rim (glomerulonefrite),
articulações (artrite) ou pequenos vasos da
pele se os complexos forem depositados ou
formados nesses tecidos
Formação de Imunocomplexos
A introdução de um antígeno protéico
desencadeia uma resposta imune que
resulta na formação de anticorpos,
tipicamente cerca de uma semana depois
da injeção da proteína. Estes anticorpos
são secretados no sangue, onde reagem
com o antígeno ainda presente na
circulação e formam complexos de
antígenoanticorpo.
Deposição de imunocomplexoS
Na fase seguinte, os complexos
antígeno-anticorpo circulantes são
depositados em vários tecidos. Ainda não
são bem compreendidos os fatores que
determinam se a formação de
imunocomplexos levará à deposição
tecidual e à doença, mas as principais
influências parecem ser as características
dos complexos e as alterações vasculares
locais. Em geral, os complexos que são de
tamanho médio, formados com discreto
excesso de antígeno, são os mais
patogênicos.
Lesão Tecidual Causada por
Imunocomplexos. Uma vez depositados os
complexos nos tecidos, eles iniciam uma
reação inflamatória aguda (a terceira fase).
Durante esta fase (aproximadamente 10 dias
depois da administração do antígeno),
aparecem as características clínicas, como
febre, urticária, dores articulares
(artralgias), aumento dos linfonodos e
proteinúria. Onde quer que os complexos se
depositem, a lesão tecidual é semelhante. A
lesão inflamatória resultante é denominada
vasculite se ocorrer nos vasos,
glomerulonefrite se ocorrer nos glomérulos
renais, artrite se ocorrer nas articulações e
assim por diante,
Morfologia
A principal manifestação morfológica da
lesão por imunocomplexos é a vasculite
necrosante aguda, com necrose da parede
do vaso e intenso infiltrado de neutrófilos. O
tecido necrótico e os depósitos de
imunocomplexos, complemento e proteínas
plasmáticas produzem um depósito
eosinofílico difuso que obscurece os
detalhes celulares subjacentes, um aspecto
denominado necrose fibrinóide.
Mediados por células
(hipersensibilidade tipo IV)
Linfócitos T sensibilizados (células TH1 e
TH17 e LTCs) são a causa da lesão celular e
tecidual. As células TH2 induzem lesões que
fazem parte das reações de
hipersensibilidade imediata e não são
consideradas uma forma de
hipersensibilidade tipo IV.
O tipo de hipersensibilidade mediado por
células é iniciado por linfócitos T ativados
por antígeno (sensibilizados), incluindo
linfócitos T CD4+ e CD8+ (Fig. 7). A
hipersensibilidade mediada por linfócitos T
CD4+ induzidos por antígenos ambientais e
próprios pode ser causa de doença
inflamatória crônica. Agora se sabe que
muitas doenças autoimunes são causadas
por reações inflamatórias impulsionadas
por linfócitos T CD4+
Em algumas destas doenças autoimunes
mediadas por linfócitos T, as células CD8+
também podem estar envolvidas. De fato,
em certas formas de reações mediadas por
linfócitos T, especialmente aquelas que vêm
após infecções virais, as células CD8+
podem ser as células efetoras dominantes.
As reações inflamatórias causadas por
linfócitos T CD4+ foram inicialmente
caracterizadas com base em
hipersensibilidade do tipo tardio (HTT) a
antígenos administrados exogenamente. Os
mesmos eventos imunológicos são
responsáveis por reações inflamatórias
crônicas contra tecidos próprios. Em razão
do papel central do sistema imune
adaptativo em tal inflamação, algumas
vezes é denominada inflamação imune.
Células TH1 e TH17 contribuem para as
doenças específicas de órgãos nas quais a
inflamação é um aspecto proeminente da
patologia. A reação inflamatória associada
às células TH1 é dominada por macrófagos
ativados, e a desencadeada por células
TH17 tem um componente maior de
neutrófilos.
2-Mec. de Reconhecimento e Rejeição de
Aloenxertos
● Reações Mediadas por Linfócitos T
● Reações Mediadas por Anticorpos
A rejeição é um processo complexo em que a
imunidade celular e os anticorpos
circulantes desempenham seus papéis; além
disso, as contribuições destes dois
mecanismos costumam ser refletidas nas
características histológicas dos órgãos
rejeitados.
Reações Mediadas por Linfócitos T
O papel crítico dos linfócitos T na rejeição de
transplantes tem sido documentado no
homem e em animais de experimentação. A
rejeição de enxertos mediada por linfócitos T
é chamada rejeição celular e envolve
destruição das células do enxerto por LTCs
CD8+ e reações de hipersensibilidade tardia
desencadeadas por linfócitos auxiliares CD4+
ativados.
As principais diferenças antigênicas entre
um doador e o receptor que resultam em
rejeição dos transplantes são diferenças em
alelos HLA altamente polimórficos. Os
linfócitos T do receptor reconhecem
antígenos do doador do enxerto (antígenos
alogênicos ou aloantígenos) por duas vias
chamadas direta e indireta.
• Na via direta, os linfócitos T do receptor
do transplante reconhecem moléculas MHC
alogênicas (do doador) na superfície das
APCs no enxerto. Acredita-se que as células
dendríticas carregadas nos órgãos do
doador são as APCs mais importantes para
iniciar a resposta antienxerto porque não
apenas expressam altos níveis de moléculas
da classe I e II do MHC, mas também são
dotadas de moléculas coestimuladoras (p.
ex., B7-1 e B7-2). Os linfócitos T do
hospedeiro encontram as células
dendríticas do doador no interior do órgão
enxertado ou depois que as células
dendríticas migram para os linfonodos de
drenagem.Os linfócitos T CD8+ reconhecem
as moléculas classe I do MHC e
diferenciam-se em LTCs ativos que podem
matar as células do enxerto. Os linfócitos T
auxiliares CD4+ reconhecem moléculas
alogênicas da classe II e proliferam e
diferenciam-se em células efetoras TH1 (e
possivelmente TH17). Citocinas secretadas
pelos linfócitos T CD4+ ativados
desencadeiam uma reação de
hipersensibilidade tardia no enxerto,
resultando em aumento da permeabilidade
vascular e acúmulo local de células
mononucleares (linfócitos e macrófagos) e
lesão do enxerto, causada pelos
macrófagos ativados. O reconhecimento
direto das moléculas alogênicas do MHC
parece paradoxal às regras da restrição do
MHC próprio: Se os linfócitos T
normalmente ficam restritos a reconhecer
peptídeos estranhos exibidos por moléculas
do MHC próprio, por que estes linfócitos T
devem reconhecer o MHC estranho? A
provável explicação é que as moléculas
alogênicas do MHC, com seus peptídeos
ligados, assemelham-se ou simulam os
complexos MHC próprio-peptídeo estranho
que são reconhecidos por linfócitos T
restritos ao MHC próprio. Deste modo, o
reconhecimento de moléculas alogênicas
do MHC é uma reação cruzada de linfócitos
T selecionados para reconhecer o MHC
próprio mais peptídeos estranhos.
•Na via indireta do alorreconhecimento, os
linfócitos T do receptor reconhecem
antígenos do MHC do doador do enxerto
depois que são apresentados pelas
próprias APCs do receptor. Este processo
envolve a captação e o processamento de
moléculas do MHC e de outras moléculas
estranhas do órgão enxertado pelas APCs
do hospedeiro. Os peptídeos derivados do
tecido doador são apresentados pelas
próprias moléculas do MHC do hospedeiro,
como qualquer outro peptídeo estranho.
Deste modo, a via indireta é semelhante ao
processamento fisiológico e apresentação
de outros antígenos estranhos (p. ex.,
micróbios). A via indireta gera linfócitos T
CD4+ que entram no enxerto e reconhecem
os antígenos do enxerto exibidos por APCs
do hospedeiro que também entraram no
enxerto, e o resultado é um tipo de reação
de hipersensibilidade tardia. No entanto, os
LTCs CD8+ que podem ser gerados pela via
indireta não podem reconhecer
diretamente ou matar as células do enxerto
porque estes LTCs reconhecem antígenos
do enxerto apresentados pelas APCs do
hospedeiro. Portanto, quando os linfócitos
T reagem a um enxerto pela via indireta, o
principal mecanismo de rejeição celular
pode ser a produção de citocinas dos
linfócitos T e hipersensibilidade tardia.
Postula-se que a via direta seja a principal
via na rejeição celular aguda, enquanto que
a via indireta é mais importante na rejeição
crônica. No entanto, está separação não é,
de modo algum, absoluta.