Insulinoterapia e Hipoglicemiantes

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Insulina e Fármacos Hipoglicemiantes orais 
 
PÂNCREAS 
• DESCOBRIMENTO DAS ILHOTAS: 
 En 1869 Paul Langerhans observou que o páncreas contém: 
a) Células acinares : enteropancreático (enzimas digestivas) 
b) Células globulares : existência de sistema Ilhotas de Langerhans 
• 4 tipos de células: 
 
1. A célula , constituída de 60-80% de ilhotas produtoras de INSULINA 
2. A célula  produz GLUCAGON 
3. Acélula  produz SOMATOSTATINA 
4. As células PP ou F produzem POLIPEPTIDO PANCREATICO 
A secreção de insulina é regulada para proporcionar concentrações estáveis de glicose no sangue. 
 
• A REGULAÇÃO se faz por: 
• Hormônios gastrointestinais e pancreáticos 
– Gastrina 
– Secretina 
– hormônio peptídio vasoativo 
– CCK) 
• Neurotransmisores do SNAS 
 2Ca
+ 
 2 Ca
+ 
– SNAP, via M3 Ca+ 
GLUT2
glicose
glicose
glicocinase
glicose 6-fosfato
Via glicolítica  ATP K+
inibição
fechamento
despolarização
Ca++Ca++
Fosfolipase A2
Fosfolipase C
IP3 RE Ca++
Secreção de insulina
Célula 
GLUT2
glicose
glicose
glicocinase
glicose 6-fosfato
Via glicolítica  ATP K+
inibição
fechamento
despolarização
Ca++Ca++
Fosfolipase A2
Fosfolipase C
IP3 RE Ca++
Secreção de insulina
Célula 
SECREÇÃO DA INSULINA 
• Fatores que favorecen a secreção de insulina: 
1. Glicose 
2. Aminoácidos (Leu, arg), ativ. vagal 
3. Os ácidos graxos 
4. Os corpos cetônicos 
Resumo dos efeitos da insulina sobre o metabolismo de carboidratos,
lipídios e proteínas no fígado, músculo e tecido adiposo
Tipo de
metabolismo
Células hepáticas Célula adiposa Músculo
Carboidratos gliconeogênese
glicogenólise
glicólise
glicogênese
captação de
glicose
síntese de
glicerol
captação de
glicose
glicólise
glicogênese
Lipídios lipólise
lipogênese
síntese de
triglicerídeos
síntese de ácidos
graxos
lipólise
Proteínas degradação das
ptns
captação de aas
síntese de ptns
CLASSIFICAÇÃO DO DIABETES MELLITUS 
Diabetes mellitus Tipo I 
(Insulino dependentes (DMID) 
(juvenil 10 – 15 % dos pacientes diabéticos)00 
• Forte componente genético e poligênico. 
• Fatores ambientais modulam a expressão fenotípica. 
• Resistência periférica de Insulina associada a deficiência de secreção 
– nº de receptores de Insulina. 
– Defeitos pós receptores. 
– nº de GLUT-2. 
 
 
Diabetes mellitus Tipo II 
(Insulino não dependientes (DMIND) 
 Açúcar 
Célula 
Insulina 
• Pouca ou nenhuma capacidade de secretar Insulina. 
• Corresponde 5 a 10 % população diabética. 
• Interação de fatores genéticos, ambientais e auto-imunes. 
– Haplotipos específicos nos genes HLA. 
– Vírus Cosackie B4, Caxumba e Rubéola. 
– Ataque auto-imune às células beta do Pâncreas. 
Conceito: Doença caracterizada pela incapacidade do indivíduo em produzir insulina 
 ou absorção de glicose 
 
 
Insulinas bovina  3aa 
 suína  1aa 
 humana  DNA recombinante 
 
 
Ultra-rápida 
•LISPRO: (10-15min)- troca de lisina por prolina 
•ASPART: (10-20mim) – troca da prolina por ácido aspártico 
 
Insulinas de ação curta ou rápida: 
Regular: insulina zíncica cristalina 
Início de ação (I.A.): 10-30min 
Pico de ação (P.A.): 15-30 min 
Duração de ação (D.A.): 30-60 min 
Única forma que pode ser utilizada nas bombas subcutâneas (solúveis) 
 
Insulinas de ação intermediária: 
Dissolução gradual 
*Insulina NPH (protamina neutra de Hagedorn) 
I.A.: 1-3 hs 
P.A.: 8-12 hs 
D.A.: 18-28 hs 
*Insulina lenta (suspensão zíncica) 
I.A.: 3-4 hs 
P.A.: 6-12 hs 
D.A.: 18-28 hs 
 
 
 
INSULINOTERAPIA 
 
 
Insulina Glargina – Insulina de ação longa sem pico de ação significativo 
Acrescentou-se 2 resíduos de arginina na cadeia B e substitui-se a asparagina por glicina na cadeia A. 
 
Esquema terapêutico extremamente individualizado 
 
Indicações Clínicas: 
• DMID, DMNID não controlada 
• Tratamento do coma hiperglicêmico 
• Objetivo: 90-120mg/dL jejum / 150mg/dL pós-prandial 
 
Efeitos Adversos e Tóxicos: 
• hipoglicemia (<45mg/dL) – sudorese, palpitação, tremor, confusão, fraqueza, sonolência, tonteira, 
visão embaçada e perda de consciência. 
• Reações alérgicas (insulina bovina, suína, protamina, zinco) 
• Lipodistrofia: lipo-atrofia (anticorpos IgG) 
 lipo-hipertrofia (aumentam células adiposas) 
 
 
Insulina ultra-lenta: 
I.A.: 4-6 hs 
P.A.: 18-24 hs 
D.A.:36 hs 
Ação prolongada 
Início lento e pico de ação prolongado 
TRATAMENTO: HIPOGLICEMIANTES ORAIS 
Dieta. 
• Exercícios. 
• Agentes Hipoglicemiantes ORAIS 
• Insulinoterapia. 
 
Diabetes Mellitus Tipo II 
I. Sulfoniluréias 
 Classificação: 
 1ª Geração- 2-3 doses ao dia: 
 Baixa afinidade de ligação aos canais de K+ ,(necessitando de altas doses para eficácia desejada) 
 ½ vida plasmática (alta, 5-36h) 
 
 
Adaptado de KATZUNG B G Farmacologia Básica e Clínica 7a. Edição 
SECRETAGOGAS 
I. Sulfoniluréias 
 Classificação: 
 2ª Geração: amplamente usados, (~100-x), ação rápida, baixo tempo de ½ vida 
 
Gliburida Glibenclamida 
(Micronase ®), 
Glipizida Glimepirida 
SECRETAGOGAS 
Glicose
Glicoquinase
Met. glicose
Bios. Pró-insulina Despolização
Pts sens. Ca++
Exocitose
Canais de K+
Canal de Ca++
INSULINAINSULINA
((--))
Células beta 
do pâncreas 
Sufoniluréias 
 Efeitos Colaterais 
 Hipoglicemia (casos de internação em 0,2- 0,4 %o dos pacientes) 
 Início do tratamento com doses 
 Ganho de peso (insulina terapia) 
 Hiponatremia: baixa de sódio no sangue 
 Reação com álcool. 
 Função renal comprometida: ajusta. da dose – risco de hipoglicemia 
 
 
I. Sulfoniuréias 
II. Meglitinidas 
 1998: Derivado do ácido benzóico, Repaglinida 
(Prandin ®) 
 
 2001: Derivados da aa D-Fenilalanina: 
Nateglinida (Starlix®) 
 SECRETAGOGAS 
II.Meglitinidas 
Mecanismo de ação 
 
Estimula a liberação de insulina através do fechamento de canais de K+ dependentes de ATP nas 
células B do pâncreas. 
Também está relacionada à liberação de insulina e supressão de glicose hepática durante a 
alimentação como aumento da utilização de glicose periférica mediada por insulina. 
 
 
 Início de ação muito rápido, com concentração máxima e efeito máximo dentro de ~ 1 hora após a 
sua ingestão – controle de glicose pós-prandial. 
 Eficácia 
 Eficaz em combinação com metformina ou troglitazona (tiazolidinedona) 
 Redução de glicose por 60 mg/dl 
 
 Efeitos Colaterais 
 Hipoglicemia (16%), similar a glib (18%) 
 Infecção no TR (10%), Rinite (7%), bronquite (6%), cefaléia (9). 
 Ganho de peso com repaglinide, mas <<< gliburida 
 Nateglinide bem tolerado (náusea, diarréia, vertigem e escurecimento da visão) 
 Moderada hipoglicemia 
III. Biguanidinas: 
• Análogos sintético da guanidina 
– Tratamento da DM na Europa medieval, propriedades hipoglicêmica (guanidina) 
 
• Suplantou o uso das sulfoniluréias (US) 
 2º mais prescrito no Europa (gliburide) 
 
• Uso em associações com outros secretagogos de insulina 
• Fenformina: derivado sintético, acidose láctica. 
• Buformida: proscrita. 
• Metformina: mais usada 
 
 
 
ANTI-HIPERGLICEMIANTE 
Adaptado de KATZUNG B G Farmacologia Básica e Clínica 9a. Edição 
Galega officinalis 
III. Biguanidinas: 
Mecanismo de ação 
1. Estimulação direta da glicólise nos tecidos; 
2. Redução da gliconeogênese hepática e renal; 
3. Redução da absorção de glicose no trato intestinal, com aumento da 
conversão de glicose em lactato pelos enterócitos. 
 
• APLICAÇÕES TERAPÊUTICAS: 
– Podem substituir as sulfonilureas por intolerância. 
– Pode ser associada a Insulina. 
 
• CONTRA INDICAÇÕES: Não administrar em pacientes com comprometimiento renal, hepatopatia, 
insuficiência cardíaca – produção aumentada de lactato – risco de acidose lática. 
 Eficácia 
 Redução de glicose por 60-70 mg/dl (3,3-3,9- mmol/l) 
 Não associada a ganho de peso como sulfoniluréias, e promove modéstia perda. 
 <<riscos de doenças microvasculares 
 Eficaz em combinação com metformina ou troglitazona (tiazolidinodiona) 
 Efeito sinérgico com sulfoniuréias e outras classes de HO. 
 Efeitos Colaterais e contradições 
 Distúrbios GI ( desconforto abdominais, diarréia), 20-30% dos paciente 
 CI em pacientes com IR e comprometimento hepático 
• Agudos: Ocurre 20% dos pacientes 
 Diarréia 
 Molestias abdominais 
 Náuseas 
 Sabor metálico 
 Anorexia 
 
 Infarto miocárdio, septicemia (SUSPENÇÃO IMEDIATA) 
III. Biguanidinas: 
 
 Troglitazona (1999: hepatotoxicidade idiosincrasis) 
 Pioglitazona: uso combinado com Insulina, metformin, 
sulfoniluréia 
 Rosiglitazona: metformina, sulfoniluréia 
 OBS.: Menos no US 
 Tempo de ação: 4-12 semanas para efeito benéfico, ao 
contrário dos outros, rápido tempo de ação. 
 
 
IV.Tiazolidinodionas:Avandia® 
Rosiglitazone 
Cloridrato de Pioglitazone 
 Eficácia 
 Eficaz em combinação com metformina ou sulfoniluréias 
 Dosagem: 1x ao dia (efeito max. 6-12 hs). 
 Redução de glicose por 45 mg/d 
 Efeitos Colaterais e contradições 
 Edema (diuréticos não revertem o quadro), ganho de peso 
 Diminuição de hematócrito e hemoglobina 
 Combinação com SFU ou INS apresenta moderada Hipog. 
 Distúrbios GI ( desconforto abdominais, diarréia), 20-30% dos paciente 
 
 
Tiazolinediazona Glicose Ác. graxos 
Lipogênese e diferenciação 
de adipócitos 
Lipase 
elipoprteínas 
Acil-CoA-sintase 
Transcrição de gens 
Sensíveis a insulina 
Glicose capturada 
 e utilizada 
Adipócitos 
Mecanismo de ação 
IV. Tiazolidinodionas:Avandia® 
 Expressão de genes 
 Agonista do gama receptores de ativação do peroxisoma (PPARg) 
 ativação de genes responsivos a insulina 
 Efeitos: 
  da resistência a insulina 
  da produção de GLU, TG, LPL e HDL (15%) 
 Translocação e síntese de GLUT 
V.Inibidores de -glicosidase: 
Miglitol 
Arcabose 
Mecanismo de ação 
 Ligam-se a sítios de ligação de oligossacarídeos nas enzimas -glicosidase, impedido a hidrólise 
enzimática 
Acarbose: Precose®, oligosacarídiio de origem microbiana 
Miglitol: Glyset® 
 BLOQUEIO DA DEGRADAÇÂO ENZIMÁTICA DE CARBOIDRATOS, no intestino delgado 
 Absorção de carboidrato, dextrina e dissacarídeo 
 Redução de glicose 20-30 mg/dL, pós-parto 40-50 mg/dL 
 Eficácia 
 <<< 50% efetivo que SFU METF 
 Níveis de glicose Pós-parto, diminui 40-50 mg/d 
 Efeitos adversos 
 Baixa incidência de efeitos adversos 
 Distúrbios GI25-30%, flatulência, diarréia e desconforto abdominal 
 Hepatotoxicidade dose-dependente 
 Acarbose é contra-indicado em pacientes com cirrose, creatinina alta. 
 Elevação de transaminase (reversível com o interrupção do tratamento) 
5.Inibidores de a-glicosidase: 
 Usos em combinação: sinergismo com Sulfonil, Metformina 
 MEGLITINIDA E TIAZOLIDONIDIONA apenas associada com estes agentes (miglitol) 
 Farmacocinética: Ação rápida e pouco absorvida 
 Uso clínico: Em associação com outro HO 
 Efeito adverso: Flatulência, desconforto abdominal, diarréia, da absorção de Ferro