FARMACOLOGIA- FARMACOCINÉTICA

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Farmacologia 1- Cap 60(Rang e Dale) e 1 (medicamentos na pratica clínica)
· Estágios do desenvolvimento de um fármaco
· Fase I: Descoberta do fármaco
· Seleção das células alvo proteínas funcionais
· Atingíveis e válidos grande desafio
· Mecanismos da doença, fatores genético e vias de sinalização química fundamentais na escolha de alvos
· Limitantes da inovação efeitos adversos não previstos, custo e a complexidade para descobrir novos fármacos, aumento de obstáculos regulatórios e relação com a economia dos cuidados de saúde 
· Procura pelo composto-guia
· Análise profunda da proteína alvo cristalografia, química, conhecimento tridimensional compostos guia mais eficientes são desenvolvidos 
· Vários ciclos de síntese e análise são necessários para identificar 1 ou mais compostos-guias
· Existe uma preferência por utilização de produtos naturais como compostos-guias (Ex.: penicilina)
· Fungos e microrganismos: ubíquos, diversificados e fáceis de coletar e cultivar em laboratório
· Plantas, animais e organismos marinhos: trabalhosos
· Dificuldade: moléculas difíceis de sintetizar ou modificar, tornando a otimização complicada
· Otimização do guia
· Aumentar potência do composto em seu alvo
· Otimizar seletividade e propriedades farmacocinéticas 
· Verificação em modelos in vivo
· Fase II: Desenvolvimento pré-clínico
· Satisfazer todas as exigências experimentais antes de ser utilizado em humanos
· Adotar GLP (Boa prática Laboratorial): análise de dados, treinamento...
· 1. Testes farmacológicos para verificar possíveis efeitos adversos: constrição brônquica, disritmias cardíacas, alteração da PA e ataxia 
· 2. Testes toxicológicos para verificar dose tóxica e efeito em animais (Ex.: perda de peso e lesões teciduais)
· 3. Testes farmacocinéticos: absorção, metabolismo, distribuição e eliminação em animais/ concentração no plasma e efeitos pela exposição ao fármaco 
· 4. Desenvolvimento químico e farmacêutico para verificar:
· Viabilidade da síntese 
· Viabilidade da purificação 
· Estabilidade do composto
· Desenvolver formulação adequada
· Aprovação da FDA (Food and Drug Administration) para prosseguir com testes em humanos
· Desenvolvimento clínico
· Estudos de fase I: grupo pequeno de voluntários saudáveis para verificar:
· Efeitos perigosos
· Tolerância 
· Propriedades farmacocinéticas (absorção, distribuição, metabolismo e eliminação)
· Propriedades farmacodinâmicas (mecanismos de ação)
· Estudos de fase II: grupo maior (100 a 300) de doentes para verificar se o fármaco tem efeito e dose deve ser usada 
· Estudos de fase III: milhares de pacientes submetidos aleatoriamente a placebo ou medicamento alternativo para verificar sob condições mais rigorosas a eficiência dos fármacos 
· Autoridade reguladora para licenciamento
· Estudos de fase IV: acompanhamento pós-comercialização para detectar efeitos adversos a longo prazo 
· Com o desenvolvimento de biofármacos ficou mais difícil fiscalizar produção e controle de qualidade, imunogenicidade e oferta
Farmacologia- cap 8,9,10
Absorção e distribuição de fármacos 
· Difusão, passagem pelas membranas, ligação a proteínas plasmáticas e partição entre o tecido adiposo e outros tecidos base da absorção e distribuição de fármacos 
· Vias de administração e interação medicamentosa influem na distribuição e ação do medicamento
· A disponibilização do fármaco para o organismo é dividida em 4 estágios:
· Absorção a partir do local de administração
· Distribuição pelo organismo
· Metabolização
· Eliminação
· Processos físicos envolvidos na translocação das moléculas do fármaco
· Fluxo de massa (sangue, linfático ou liquor)
· Natureza química não importa
· Rápido a longa distância
· Difusão (cel a cel para distâncias curtas)
· Difusão aquosa mecanismo geral de distribuição dos fármacos 
· Natureza química influencia 
· Tamanho influencia na velocidade (o coeficiente de difusão é inversamente proporcional à raiz quadrada do peso molecular) 
· Capacidade de atravessar as barreiras hidrofóbicas é influenciada pela lipossolubilidade 
· Variação na velocidade interfere pouco na farmacocinética 
· Movimento das moléculas de fármacos através das barreiras celulares
· Existem diversos tipos de barreiras entre os compartimentos aquosos do organismo:
· Célula1 camada
· Epitélio de estomago e rim 1 camada 2 membranas celulares 
· Endotelio vascular varia de acordo com os órgãos: água é transferida rapidamente, enquanto moléculas de 80.000 a 100.00 Da são transferidas mais lentamente 
· SNC e placentas junções oclusivas e células periendoteliais 
· Fígado e baço possuem endotélio descontinuo hepatócitos (barreira e outras funções endoteliais)
· Glândulas endócrinas endotélio fenestrado 
· Endotélio de vênula pós-capilar funções especializadas e junção intercelular 
· Moléculas pequenas atravessam as membranas celulares por:
· Difusão direta através dos lipídeos
· Passagem de molecular apolares dissolvidas pela membrana
· O número de moléculas que atravessam a membrana por unidade de área na unidade de tempo é determinado pelo:
· Coeficiente de permeabilidade determinada pela:
· Solubilidade na membrana (coeficiente de partição) mais importante para a permeabilidade membranar para fármacos de baixo peso molecular prevê muitas características da farmacocinética 
· Difusibilidade (coeficiente de difusão): varia muito pouco entre os fármacos convencionais, biofarmacos macromoleculares são uma exceção 
· Diferença de concentração nos dois lados da membrana
· Difusão através do canal aquoso (aquaporinas)
· Podem ser bloqueadas por reagentes mercuriais, como o sulfonato de para-cloromercurobenzeno
· Importante na passagem de gases 
· Combinando com transportador de soluto ou transportador de membrana
· Proteína transmembrana que liga uma ou mais moléculas ou íons, muda de conformação e os libera do outro lado da membrana
· Transportadores carreadores solúveis facilitam a movimentação passiva de solutos a favor de seu gradiente eletroquímico 
· Como o transporte mediado por transportadores envolve uma etapa de ligação, ele apresenta características de saturação
· Importantes: barreira hematoencefálica, trato gastrointestinal, túbulo renal, trato biliar e placenta
· T. de cátions orgânicos uniportadores, fármacos ou íons, acoplado ao gradiente eletroquímico (transporte pode ser contra gradiente) 
· T. de ânions orgânicos secreção renal de uratos, prostaglandinas, algumas vitaminas e p-amino hipurato, e de fármacos
· Transportadores cassetes de ligação ao ATP bombas ativas movidas por ATP
· Transportadores P-glicoproteína: responsáveis pela resistência a múltiplos fármacos em células cancerosas.
· Membranas ciliadas dos túbulos renais, no canalículo biliar, nos processos basais de astrócitos nos microvasos cerebrais e no trato gastrointestinal
· Junto com os transportadores SLC
· Transporte de substâncias endógenas e exógenas 
· Pinocitose
· Importante para o transporte da insulina na barreira hematoencefálica 
· 
· Ph e ionização
· Permeabilidade é influenciada pela ionização da molécula
· Ácidos ou bases fracas existem tanto na forma ionizada quanto na não ionizada, razão que varia com o pH
· Base fraca: BH+ B + H+ 
· pKa= pH + log (BH+/B)
· Ácido fraco: AH A- + H+
· pKa= pH + log (AH/A-)
· Em ambos os casos a espécie ionizada tem solubilidade lipídica reduzida incapaz de difundir-se através das membranas
· A solubilidade de fármaco em sua forma molecular depende de sua natureza química em alguns casos devido à presença de grupos ligantes de hidrogênio algumas moléculas sem carga podem se tornar hidrofílicas e possuírem menor solubilidade
· A ionização afeta na velocidade com a qual os fármacos atravessam a membrana como também na distribuição de equilíbrio das moléculas dos fármacos entre compartimentos aquosos, se houver diferença de pH entre eles
· O mecanismo de partição (solubilidade/ionização na membrana) pelo pH explica corretamente alguns dos efeitos qualitativos das alterações de pH em diferentes compartimentos do organismo sobre a farmacocinética
·A partição pelo pH não é o principal determinante do local de absorção de fármacos no trato gastrointestinal. Isso ocorre em razão da enorme área de absorção das vilosidades e microvilosidades do íleo, comparada com a área de absorção do estômago, que é muito menor, diminuindo, assim, sua importância. Desse modo, a absorção de um fármaco ácido, como a aspirina, é aumentada por fármacos que aceleram o esvaziamento gástrico (p. ex., metoclopramida) e retardada por fármacos que o reduzem (p. ex., a propantelina), apesar de o pH ácido do estômago favorecer a absorção de ácidos fracos.
· Pka<ph maior ionização no ácido e menor ionização na base
· Pka>ph maior ionização na base e menor ionização no ácido 
· A partição pelo Ph tem várias consequências:
· Interrompe a via de digestão da hemoglobina no parasita da malária (pelo aprisionamento de base no vacúolo ácido)
· Acidificação da urina elimina bases fracas
· Alcalinização da urina elimina ácidos fracos
· O aumento do pH do plasma (p. ex., pela administração de bicarbonato de sódio) faz com que ácidos fracos sejam extraídos do SNC para o plasma. O oposto é verdadeiro, ou seja, a redução do pH do plasma (p. ex., pela administração de um inibidor da anidrase carbônica, como a acetazolamida) faz com que ácidos fracos sejam concentrados no SNC, aumentando sua neurotoxicidade. 
· Fatores que influenciam na distribuição e eliminação
· Ligação a proteínas plasmáticas. 
· Maior parte do medicamento se liga a proteínas plasmáticas 
· Porção livre constitui a forma ativa influem na eficácia e dose do medicamento
· Mais importante é a albumina
· Outros exemplos: β-globulina e uma glicoproteína ácida 
· Depende de: concentração do fármaco livre, sua afinidade pelos locais de ligação, a concentração de proteínas 
· Competição entre os fármacos só é evidente quando um dos fármacos ocupa grande parte dos sítios de ligação (maior que 50%) 
· Partição na gordura corporal e outros tecidos
· Existem fármacos que apresentam um coeficiente de partição óleo: água significativo e por isso acumulam-se no tecido adiposo e têm sua utilidade limitada
· Baixo suprimento sanguíneo também limita o acúmulo de fármacos 
· Consequentemente, os fármacos são levados lentamente para a gordura corporal, e o equilíbrio teórico da distribuição entre gordura e água corporal é retardado.
· Exceções: fármacos lipossolúveis são administrados cronicamente, alguns fármacos e contaminantes ambientais (como os inseticidas), se ingeridos regularmente
· Fármacos podem se acumular em outros tecidos também
· Cloroquininamelanina
· Tetraciclinas ossos e dentes
· Amiodarona fígado e pulmões 
Absorção e Vias de administração
· Absorção é definida como a passagem de um fármaco de seu local de administração para o plasma importante para vias de adm. exceto endovenosa
· Via pulmonar e tópica: não é necessária para que o fármaco atue 
· A biodisponibilidade de um medicamento depende da via de administração e da formulação farmacêutica disponível, que são associadas entre si, com também das variações na atividade enzimática da parede intestinal ou do fígado, no pH gástrico ou na motilidade intestinal
· É a fração (F) de uma dose oral que chega à circulação sistêmica na forma de fármaco intacto, levando em consideração tanto a absorção quanto a degradação metabólica local.
· Enterais: oral, sublingual, retal ou vaginal
· Parenterais: intravascular, intramuscular, subcutânea, intradérmica e intracardíaca
· Suplantando barreiras para a absorção; a absorção é geralmente mais rápida e mais previsível. 
· Nas emergências, são muito úteis. Em pacientes inconscientes, incapacitados de deglutir ou com vômitos, é uma necessidade. 
· As desvantagens apresentadas por essa via são inúmeras, entre elas, dor, hematomas e infecções. A terapia parenteral é também mais cara e menos segura do que a VO.
· Tópicas: dérmica e conjuntival
· Outras: inalatória, intratecal (peri e sub), intraperitoneal e intra-articular
· Oral 
· Fármacos polares pouca absorção antes do intestino delgado
· Absorção no intestino (difusão ou necessita de transportador)
· Fatores que alteram a absorção:
· Conteúdo intestinal (p. ex., alimentado ou em jejum)
· Diversos fármacos (p. ex., propranolol) alcançam uma concentração plasmática mais alta se tomados após uma refeição, provavelmente porque o alimento aumenta o fluxo sanguíneo esplâncnico. Por outro lado, esse fluxo é acentuadamente reduzido por hipovolemia ou insuficiência cardíaca, com consequente redução na absorção de fármacos.
· Motilidade gastrointestinal
· Fluxo sanguíneo esplâncnico
· Tamanho da partícula e formulação
· Fatores físico-químicos, incluindo algumas interações entre fármacos
· Medicamentos em sua maioria causam efeitos sistemics, mas existem as exceções: vancomicina, mesalazina, olsalazina 
· Vantagens: 
· Segura
· Conveniente
· Econômica
· Desvantagens: 
· Se o esvaziamento gástrico for retardado a absorção dos medicamentos é reduzida (se for instável no líquido gastrointestinal ou se houver ligação ao alimento ou ao líquido), ou seja, a absorção do medicamento é variável devido:
· Alterações no pH
· Alterações na permeabilidade da membrana intestinal
· Flutuações na motilidade do TGI
· Flutuações no fluxo sanguíneo do TGI
· Interação com alimentos e outros medicamentos no TGI
· Substâncias irritantes das mucosas não devem ser administradas por VO, por causa de seu efeito emético
· Metabolismo de primeira passagem (metabolização pelo fígado) pode inativar o medicamento, sendo necessário aumentar a dose
· Pacientes com disfagia ou possuem nível de consciência alterado, precisam de outras formas de adm. (intestino e estômago) perigo de aspiração 
· Em emergências não podem ser administrados devido à absorção imprevisível e lenta
· Irritação do TGI
· Descoloração dos dentes
· Contraindicado: pacientes com vômitos, síndrome de má absorção ou inconsciência. 
· Intravenosa 
· Vantagens:
· Permite a administração de: drogas em solução aquosa que não precipitam e não hemolisam eritrócitos/ Soluções irritantes e hipertônicas/ mal absorvidos pelo TGI ou dolorosos pela IM e SC/ 
· Manifestação rápida 
· Evita incerteza de absorção por outras vias
· Desvantagens:
· Não é apropriada para medicamentos de depósito ou oleosos
· Medicamentos apenas isotônicos, isentos de pirogênios e pH neutro
· Hipertônica até 100 mL 
· Necessita de profissionais qualificados e experientes
· Não tem como retirar o medicamento após administração
· Diferentes medicamentos devem ser administrados em veias diferentes, com exceção dos compatíveis (compatibilidade física; estabilidade dos componentes por, pelo menos, 24 horas em solução EV e estabilidade dos componentes durante todo o período do uso (quando < 24 horas). 
· Sempre será considerado incompatível quando ocorrer turvação, precipitados e alteração de cor (incompatibilidade física) ou decomposição maior do que 10% de um ou mais componentes da formulação dentro de 24 horas.
· Intramuscular 
· Vantagens:
· Entrada rápida de medicamentos na circulação sanguínea
· As drogas em solução aquosa são absorvidas mais rapidamente 
· Permite aplicação de substancias levemente irritantes que não poderiam ser administradas por VSC
· Desvantagens:
· Volume injetado é limitado: 3 ml ou menos, mas pode ser administrado até 5 ml em um músculo de grande porte. As crianças, os idosos e as pessoas magras podem tolerar menos de 2 ml. 
· Medicamentos dissolvidos em óleo e com baixa solubilidade apresentam absorção lentificada 
· Subcutânea 
· Vantagens:
· É indicada para drogas que necessitem de absorção contínua, como a heparina e a insulina.
· Pouco trauma tecidual
· Pouco risco de atingir vasos e nervos
· Desvantagens:
· 0,5 a 2 mL
· Absorção lentificada 
· Essa via é contraindicada para áreas que estejam inflamadas, edemaciadas, cicatrizadas ou cobertas por uma mancha, por marca de nascença ou por outra lesão.
· Contraindicada para pacientes com coagulação comprometida
· Drogas irritantes não podem ser administradas, que que poderiam causar formação de escaras 
· Tecidoe fluxo sanguíneo interferem 
· Intradérmica 
· Vantagens:
· A substância sofre pouca absorção sistêmica, o que facilita para uso em testes de alergia e prova tuberculínica 
· Boa via para anestesia local de pequenos procedimentos
· Desvantagens:
· Necessitam de áreas sem pelos e pouco queratinizadas 
· Podem ocorrem: dor, hematomas e infecções
· Sublingual 
· Vantagens: 
· Absorção rápida (Fármacos apolares) especialmente quando o fármaco é instável no pH gástrico ou rapidamente metabolizado pelo fígado
· Não sofre metabolização primária
· Nem passam pelo estômago
· Pacientes com disfagia e entubados
· Desvantagens: 
· Medicamentos lipossolúveis que podem irritar a mucosa oral
· Apenas medicamentos com sabor agradável podem ser administrados 
· Não mastigar, não engolir saliva ou medicamento 
· Fumantes devem esperar absorção total para fumar 
· Retal 
· Vantagens: 
· Evita que os medicamentos sejam destruídos por enzimas digestivas,
· Evita parcialmente metabolismo de primeira passagem
· Pacientes em quadro emético ou incapazes de tomar medicamentos por via oral
· Desvantagens: 
· Absorção frequentemente irregular e incompleta
· Irritação da mucosa retal
· Pulmonar (inalatória)
· Vantagens:
· Substâncias voláteis que atingem circulação rapidamente 
· Quando presente uma doença pulmonar, a aplicação local da droga no sítio patológico.
· Glicocorticoides e broncodilatadores atingem altas concentrações locais, minimizando os efeitos colaterais sistêmicos 
· Desvantagens:
· Pouca capacidade de regulação da dose,
· Métodos de aplicação incômodos 
· Muitas substâncias gasosas e voláteis provocam irritação do epitélio pulmonar
· Tópica- transdérmica/ dérmica 
· Vantagens: 
· Cômoda 
· Adesivos: produzem uma taxa estável de liberação do fármaco, evitando o metabolismo pré-sistêmico
· Desvantagens:
· Difícil penetração das drogas através da pele intacta e coberta por queratina 
· Necessitam de fricção, substancias queratolíticas ou oclusão
· Velocidade é variável e dependente das características físicas da pele
· Estética é discutida
· Tópica- conjuntival
· Vantagens:
· Efeitos locais desejáveis sem efeitos colaterais sistêmicos 
· Desvantagens:
· Não absorve muito devido a área de absorção ser muito pequena
· Há riscos de irritação, de contaminação e de ulceração de córnea por vasoconstrição ou pela perda de reflexos
· Via intratecal 
· Quando são desejados efeitos locais rápidos de drogas na região das meninges ou no eixo cerebrospinal, como nas infecções agudas do sistema nervoso central (SNC), os medicamentos são injetados diretamente no espaço subaracnóideo. Nos bloqueios centroneuroaxiais (anestesia raquidiana), o anestésico pode ser injetado tanto pela via subaracnóidea como pela peridural, dependendo da necessidade, resultando em bloqueio simpático e motor e analgesia sensitiva no plano desejado. A anestesia peridural necessita de volume maior de anestésico, que produz efeitos sistêmicos. A anestesia subaracnóidea requer volume pequeno de anestesia local, sem efeito sistêmico, mas pode ocasionar cefaleia pós-punção.
· Via intraperitoneal 
· A cavidade peritoneal oferece grande superfície de absorção a partir da qual as substâncias entram rapidamente na circulação. A absorção se faz melhor através do peritônio visceral; parte da droga passa pelo fígado e sofre metabolização antes de atingir a circulação sistêmica. A injeção intraperitoneal é comumente utilizada em experimentação animal, mas raramente usada na clínica. Há perigos de infecção e de formação de aderências. Essa via pode ser usada em pacientes com insuficiência renal que necessitam de diálise peritoneal para a retirada de volumes de água e eletrólitos.
· Via intravítrea 
· O ranibizumabe (fragmento de anticorpo monoclonal que se liga ao fator de crescimento vascular endotelial) é administrado pelo oftalmologista no tratamento de pacientes com degeneração macular associada à idade através de injeção intravítrea.
Distribuição dos fármacos no organismo
· Compartimentos líquidos do organismo
· Quatro compartimentos principais 
· A água total do organismo varia de 50 a 70% do peso corporal 
· Menor em mulheres do que em homens.
· 
· Liquido extracelular plasma e linfa
· Liquido intersticial liquido das células
· Liquido transcelular inclui os líquidos cefalorraquidiano, intraocular, peritoneal, pleural e sinovial e as secreções digestivas.
· Além disso, os fármacos que são ácidos ou bases fracas existem como uma mistura em equilíbrio das formas com carga e sem carga, e a posição do equilíbrio depende do pH
· O padrão do equilíbrio de distribuição entre os diversos compartimentos depende, portanto, da: permeabilidade através das barreiras teciduais, ligação dentro dos compartimentos, partição pelo pH, partição óleo: água
· Uma das barreiras que o fármaco precisa atravessar para entrar em meio transcelular é:
· Barreira hematoencefálica 
· Camada contínua de células endoteliais unidas por junções de oclusão e cercadas por periquitos
· Permite a passagem de fármacos com alta lipossolubilidade ou em caso de inflamação de substâncias como a penicilina 
· Zona quimiorreceptora do gatilho confere acesso a determinadas substâncias 
· Diversos peptídeos, incluindo a bradicinina e as encefalinas, aumentam a permeabilidade da barreira hematoencefálica. Existe interesse em explorar esse efeito para melhorar a penetração dos fármacos anticâncer no tratamento de tumores cerebrais.
· O estresse tbm aumenta a permeabilidade à fármacos como a piridostigmina
· Volume de distribuição 
· O volume necessário para conter a quantidade total do fármaco (Q) no organismo, na mesma concentração presente no plasma (Cp)
· Vd= Q/Cp
· É importante evitar a identificação, de modo muito rígido, de uma determinada faixa de Vd com um determinado compartimento anatômico
· Ex.: insulina que tem vd semelhante ao da agua plasmática, mas atua em órgãos por meio de receptores que são expostos ao líquido intersticial e não ao plasma
· Fármacos em grande parte confinados ao compartimento plasmático 
· Heparina molécula é grande para atravessar a parede dos capilares
· Forte ligação às proteínas plasmáticas, tendo vd aumentado após doses repetidas 
· Fármacos distribuídos no compartimento extracelular 
· Fármacos não conseguem entrar com facilidade nas células por sua baixa lipossolubilidade, não atravessando livremente a barreira hematoencefálica nem a placenta 
· Biofármacos macromoleculares não entram na célula, apesar de alcançar os receptores dela
· Biofármacos com base em ácidos nucleicos, que atuam no DNA e RNA intracelulares conseguem acessar a célula em pequenas quantidades
· Distribuição na água do organismo
· Esse valor aproxima-se da distribuição de muitos fármacos que atravessam as membranas celulares facilmente (fenitoína e etanol)
· A ligação dos fármacos fora do compartimento plasmático, ou sua partição na gordura, aumenta o Vd acima do conteúdo total de água corporal (morfina, haloperidol)
· Interações farmacológicas causadas por alteração da absorção
· De modo alternativo, o fármaco A pode interagir física ou quimicamente com o fármaco B no intestino e inibir a sua absorção se algum deles ao alterar a motilidade intestinal
· Ex.: tetraciclina associada com cálcio e ferro
· Ex.: colestiramina inibe a absorção de diversos fármacos como a varfarina e digoxina, inibindo a sua absorção se for administrada simultaneamente 
· Interações farmacológicas causadas por alteração da distribuição
· Um fármaco pode alterar a distribuição de outro por competição por um local de ligação comum na albumina plasmática ou na proteína tecidual aumento do fármaco livre que é seguidamente eliminado 
· Os fármacos ligados a proteínas, que são administrados em doses suficientemente elevadas para agir como agente de deslocamento, incluem diversas sulfonamidas e o hidrato de cloral; o ácido tricloroacético, um metabólito do hidrato de cloral
· Consequências são: 
· Toxicidade devido ao aumento temporário na concentração de fármaco livre antes ser alcançado o novo estado de equilíbrio.· Se a dose for ajustada de acordo com os valores da concentração plasmática total, deverá ser considerado que a faixa de concentração terapêutica desejada será alterada pela coadministração de um fármaco deslocador. 
· Quando o fármaco deslocador reduz também a eliminação do primeiro, de tal modo que a concentração livre seja aumentada não somente de maneira aguda, mas também de forma crônica ao novo estado de equilíbrio, pode seguir-se toxicidade grave. 
· (A quinidina e vários outros fármacos antiarrítmicos, incluindo o verapamil e a amiodarona, deslocam a digoxina do seu local de ligação no tecido enquanto reduzem, ao mesmo tempo, a sua eliminação renal)
· Sistemas especiais de liberação de fármacos
· Diversas estratégias estão sendo exploradas na tentativa de melhorar o fornecimento de fármacos ao sistema biológico e direcionar o fármaco para seu tecido-alvo:
· Pró-fármacos 
· Precursores inativos metabolizados em metabólitos ativos
· Por exemplo, o fármaco citotóxico ciclofosfamida (Cap. 56) só se torna ativo depois de metabolizado no fígado; por isso, ele pode ser administrado por via oral sem causar danos graves ao epitélio gastrointestinal.
· A levodopa é absorvida do trato gastrointestinal e atravessa a barreira hematoencefálica através de um mecanismo de transporte de aminoácidos antes de ser convertida em dopamina ativa nas terminações nervosas dos gânglios da base
· Teorias do uso dos pró-fármacos para outros benefícios: a instabilidade de fármacos no pH gástrico; a irritação gástrica direta; a incapacidade do fármaco de atravessar a barreira hematoencefálica
· Microesferas biologicamente erosíveis
· Aderir ao epitélio da mucosa do trato digestivo aumentar a absorção
· Conjugados anticorpo-fármaco
· Ex.: Quimioterapia antineoplásica é melhorar a seletividade dos fármacos citotóxicos
· Uma possibilidade interessante é ligar o fármaco a um anticorpo direcionado contra um antígeno específico do tumor, que se ligará seletivamente às células tumorais.
· Acondicionamento em lipossomas
· Tais vesículas podem ser preenchidas com fármacos insolúveis em lipídeos, que ficam retidos até que o lipossoma se rompa
· Dispositivos revestidos implantáveis
· Revestimentos impregnados foram desenvolvidos a fim de possibilitar a aplicação localizada de fármacos a partir de implantes.
· Ex.: dispositivos intrauterinos e stents
Metabolismo e eliminação dos fármacos
· Rins, trato gastrintestinal, pulmões, pele e outros órgãos contribuem para o metabolismo de fármacos sistêmicospor reações enzimáticas
· Fígado contém diversidade e quantidade de enzimas metabólicas em larga escala, de modo que a maior parte do metabolismo dos fármacos ocorre nesse órgão, além de localização estratégica na circulação portal
· Metaboliza preferencialmente os hidrofóbicos, mas possui numerosos transportadores da superfamília de carreadores humanos ligados a solutos (CLS), que também possibilitam a entrada de alguns fármacos hidrofílicos
· Enzimas torna os fármacos inativos ou facilita sua eliminação = biotransformação
· Pode gerar metabólitos: ativos, de mesma atividade ou menos ativos e mais ionizados (hidrossolúveis) 
· Composta por 2 reações: reações de oxidação/redução (fase I) e reações de conjugação/hidrólise (fase II)
· Fase I:
· As reações de oxidação/redução modificam a estrutura química de um fármaco; tipicamente, um grupo polarizado é adicionado ou encoberto. 
· O fígado contém enzimas que facilitam cada uma dessas reações. O sistema enzimático do citocromo P450 microssomal a via mais comum no fígado, medeia um grande número de reações oxidativas. 
· Alguns fármacos podem ser administrados em forma inativa (profármacos) e alterados metabolicamente para a forma ativa mediante reações de oxidação/redução no fígado. 
· Essa estratégia pode facilitar a biodisponibilidade oral, diminuir a toxicidade gastrintestinal e/ou prolongar a meia-vida de eliminação de um fármaco.
· Fase II: 
· As reações de conjugação/hidrólise hidrolisam um fármaco ou conjugam-no com uma molécula grande e polar, a fim de inativá-lo ou, normalmente, aumentar sua solubilidade e excreção na urina ou na bile. 
· Em certas ocasiões, a hidrólise ou a conjugação podem resultar em ativação metabólica de profármacos. Em geral, os grupos mais adicionados incluem glicuronato, sulfato, glutationa e acetato.
· Os efeitos das reações de oxidação/redução e de conjugação/hidrólise sobre determinado fármaco também dependem da presença de outros fármacos tomados concomitantemente pelo paciente 
· Excreção
· As reações de oxidação/redução e de conjugação/hidrólise aumentam a afinidade aquosa de um fármaco hidrofóbico e seus metabólitos, possibilitando-lhes serem excretados por uma via comum final com fármacos intrinsecamente hidrofílicos
· Principais: excreção renal (comum, forma hidrofílica) e biliar
· Outras: respiratórias ou dérmicas 
· Fármaco residual, que não foi metabolizado, é eliminado pela excreção fecal 
· Excreção renal 
· A taxa de eliminação dos fármacos pelos rins depende do equilíbrio das taxas de filtração, secreção e reabsorção
· A arteríola aferente introduz no glomérulo tanto o fármaco livre (não ligado) quanto o ligado às proteínas plasmáticas. Entretanto, apenas a forma livre do fármaco é filtrada no túbulo renal
· Logo, o fluxo sanguíneo renal, a taxa de filtração glomerular e a ligação do fármaco às proteínas plasmáticas afetam a quantidade de fármaco que penetra nos túbulos, no nível do glomérulo.
· Papel notável na depuração de fármacos, como: vancomicina, atenolol e ampicilina que em caso de comprometimento da função renal e em idosos, podem acumular-se até níveis tóxicos
· A concentração urinária do fármaco aumenta no túbulo proximal devido à difusão passiva das moléculas de fármaco sem carga elétrica, à difusão facilitada de moléculas com carga ou sem carga e à secreção ativa de moléculas aniônicas e catiônicas do sangue para o espaço urinário fármacos são excretados conjuntamente a compostos naturais
· 
· A reabsorção de fármacos no túbulo pode ser intensificada ou inibida por um ajuste químico do pH urinário
· Excreção biliar
· Alguns necessitam de ação biliar como hormônios esteroides, digoxina e alguns agentes quimioterápicos para o câncer
· Enviados pelo fígado por intermédio de transportadores (ABC- ATP binding cassette)
· Eliminação nas fezes 
· Aplicações clínicas da farmacocinética
· Com frequência, a duração desejada da terapia farmacológica é maior do que a que pode ser obtida por dose única, tornando necessário o uso de múltiplas doses para proporcionar concentrações plasmáticas relativamente constantes do fármaco dentro dos limites de sua eficácia e toxicidade
· A farmacocinética e outras diferenças entre pacientes (como doença instaurada e metabolismo) também devem ser consideradas no planejamento do esquema posológico de um fármaco ou associação de fármacos para determinado paciente.
· Depuração 
· Parâmetro farmacocinético que limita de modo mais significativo o tempo de ação do medicamento nos alvos moleculares, celulares e orgânicos.
· A taxa de eliminação de um fármaco do corpo em relação à concentração plasmática dele
· A taxa do fármaco da qual o plasma teria de ser depurado para justificar a cinética da mudança observada na quantidade total do fármaco no corpo
· Mecanismos de depuração: metabolismo e a excreção 
· Cinética do metabolismo e da excreção
· A maioria cinética de primeira ordem quando utilizada em doses terapêuticas padrões, isto é, a quantidade de fármaco metabolizada ou excretada em certa unidade de tempo é diretamente proporcional à concentração do fármaco na circulação sistêmica nesse exato momento
· Os aumentos na concentração plasmática de um fármaco são contrabalançados por aumentos na taxa de metabolismo e excreção
· Cinética de saturação: mecanismos de depuração tornam-se saturados na concentração terapêutica da substância ou em concentração próxima a ela a taxa de depuração não consegue aumentar com concentrações plasmáticas crescentes do fármaco ou da substância (cinética de ordem zero) issopode causar efeitos tóxicos (ou até mesmo letais)
· Meia-vida
· Tempo durante o qual sua concentração no plasma diminui para a metade de seu valor original
· A diminuição em sua depuração ou o aumento em seu volume de distribuição tendem a prolongar a meia-vida de eliminação, potencializando, portanto, o efeito do fármaco sobre o órgão-alvo
· Fatores que alteram a meia vida
· Alterações fisiológicas e patológicas do volume de distribuição
· Idade
· Obesidade
· Ascite ou derrame pleural 
· As enzimas do citocromo P450 responsáveis pelo metabolismo dos fármacos no fígado podem ser induzidas, aumentando a taxa de inativação dos fármacos, ou inibidas, diminuindo-a
· Insuficiência hepática pode alterar a função das enzimas hepáticas e também diminuir a excreção biliar
· A redução do débito cardíaco diminui a quantidade de sangue que alcança os órgãos de depuração
· A insuficiência renal diminui a excreção dos fármacos, devido à redução da filtração e secreção deles nos túbulos renais
· 
· Dosagem terapêutica e intervalo entre doses
· Um fármaco de alta distribuição – evidenciada por grande volume de distribuição – necessita de uma dose maior
· Eliminação influencia a meia-vida do medicamento, portanto determina a frequência de doses necessária para manter níveis plasmáticos terapêuticos do fármaco
· A dosagem terapêutica de um fármaco procura manter seu pico plasmático abaixo da concentração tóxica, e a concentração mínima acima de seu nível minimamente efetivo
· Devem ocorrer pelo menos quatro a cinco meias-vidas de eliminação para que seja alcançado o novo estado de equilíbrio dinâmico.
· A concentração plasmática no estado de equilíbrio dinâmico também pode ser alterada pela adição de outro fármaco ao esquema de tratamento de um paciente
· Em geral, as primeiras doses são subterapêuticas até haver equilíbrio do fármaco em sua concentração de estado de equilíbrio dinâmico (são necessárias aproximadamente quatro meias-vidas de eliminação para atingir esse estado de equilíbrio)
· Se a dose inicial (de ataque) for maior do que a dose de manutenção, o fármaco atingirá concentrações terapêuticas mais rapidamente. A magnitude da dose de ataque é determinada pelo volume de distribuição do fármaco
· Doses de manutenção ou frequência de doses insuficientes ocasionam concentrações subterapêuticas do fármaco no estado de equilíbrio dinâmico
· Dose de ataque
· Doses inicias maiores para compensar sua distribuição nos tecidos 
· Essas doses podem ser muito mais altas do que as necessárias se o medicamento fosse retido no compartimento intravascular 
· Atingem níveis terapêuticos com apenas 1 ou 2 doses 
· Dose de manutenção
· Repõem a quantidade de substância perdida por metabolismo e excreção
· Em um pequeno número de fármacos, a capacidade do corpo de eliminá-los (p. ex., mediante metabolismo hepático) pode tornar-se saturada em níveis plasmáticos terapêuticos ou apenas ligeiramente supraterapêutico, nesses casos, a cinética de eliminação pode mudar de primeira ordem para ordem zero. Assim, A administração contínua do fármaco resulta em seu acúmulo, e sua concentração plasmática pode atingir níveis tóxicos
Definições que ela pediu sobre farmacodinâmica: 
· Agonista: “ativam” os receptores
· Antagonista: que se combinam com o mesmo ponto sem causar ativação e bloqueiam o efeito dos agonistas sobre aquele receptor
· Agonista total: composto capaz de proporcionar uma resposta máxima após a ocupação e ativação do receptor
· Antagonista competitivo: liga-se reversivelmente ao sítio de um receptor e não estabiliza a conformação necessária para a ativação do receptor
· Potência: concentração em que o fármaco produz 50% de sua resposta máxima 
· Eficácia: refere-se à resposta máxima produzida pelo fármaco 
· Afinidade: interação fármaco–receptor mais firme