Sistema complemento

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Completa a resposta imune (auxilia) 
Proteínas lábeis que complementam a ação do anticorpo 
 É ativado sem ou com a ligação do anticorpo 
Pode ser ativado pela superfície do microrganismo (se adere e é ativado) 
Cascata enzimática 
 Conjunto formado por mais de 30 proteínas que interagem com outras moléculas do sistema imune 
São encontradas solúveis no plasma 
As proteínas do SC são classificadas como de fase aguda pois são mais produzidas pela ação de citocinas inflamatórias (IL- 1, 
TNF-α e IL-6) 
Sintetizadas no fígado, cérebro, pulmão, intestino e TGI 
 A concentração aumenta com o dano tecidual e inflamação 
Citocina INF γ (produzidas pelos linfócitos TCD4) é o maior indutor da expressão gênica das proteínas do SC tanto no fígado 
como nos outros tecidos 
A ativação do SC dá-se de maneira sequencial, em cascata, onde uma primeira proteína participa da ativação de uma segunda, e 
assim por diante 
O SC é ativado onde o patógeno está 
Funções biológicas do SC 
Lise celular (citólise) 
 Mediada pelo MAC nas superfícies celulares 
 MAC (complexo de ataque a membrana) 
 Formam um poro na membrana chamado de MAC que gera a lise celular 
Osponização 
 Mediada pelo fragmento C3b e C4b) 
 Leucócitos possuem na membrana receptores específicos para essas opsoninas (macrófagos e neutrófilos) 
 Gera moléculas opsonoizantes nos microrganismos 
Produção de fatores quimiotáticos 
 C5a: ativam o endotélio vascular, expondo receptores que recrutam para o local de ativação células inflamatórias 
(neutrófilos e monócitos) – quimiotaxia 
 Também induz a vasodilatação 
Solubilização de imunocomplexos circulantes: complexos Ag-Ac 
 Se ligam aos imunocomplexos circulantes aumentando sua osponização 
 O imunocomplexo quando está ligado a proteínas livres no plasma é chamado de imunocomplexo circulante e 
geralmente é eliminado pelo baço 
 Em doenças autoimunes há um aumento grande de imunocomplexos circulantes 
Aumento da ação microbicida 
 C3a, C4a e C5a induzem o aumento da produção de EROS nos macrófagos e neutrófilos aumentando a ação microbicida 
Atuam na ativação da inflamação 
 Induzem a degranulação dos mastócitos: aumenta histamina e serotonina potencializando a inflamação 
Pietra Rosa TXIX 
Lise celular (citólise) 
osponização 
Produção de fatores quimiotáticos 
Solubilização de imunocomplexos circulantes: complexos Ag -AC 
Aumento da ação microbicida 
Atua na ativação da inflamação 
 Ativam os neutrófilos 
 C3, C4 e C5 
 Em casos extremos essa reação relembra o choque anafilático, por isso essas proteínas (C3a, C4a e C5a) são chamadas 
ANAFILOTOXINAS 
 Degranulação de mastócitos: muita histamina -> gera choque anafilático 
Vias de ativação do SC 
O C3 tem papel fundamental na ativação do SC 
 Está presente em maior quantidade na circulação 
 É utilizado em grandes quantidades independente da via utilizada 
 É clivado em C3a e C3b 
A partir da formação de C3 convertase, a via clássica, a via alternativa e a via MBL convergem na mesma sequência terminal de 
eventos: formação do MAC levando a lise celular pela entrada de água no interior da célula 
Alternativa 
 Independente de anticorpo 
 Via mais empregada pelo organismo 
 Não requer participação de moléculas de anticorpo 
 Se inicia pela ligação do C3b a superfície dos patógenos 
 C3b se liga ao radical hidroxila da superfície do patógeno (porção tioéster se liga ao patógeno) 
 Quando C3b está intacto o grupo tioéster está inacessível 
 C3 é clivado em C3a e C3b espontaneamente em baixos níveis na circulação 
 Se não utilizado sofre hidrólise e fica inativo 
 Quando o tecido é lizado C3b (originado espontaneamente pela clivagem de C3 em C3a e C3b) 
 C3b permanece ligado ao fator B e a superfície do patógeno 
 A ligação do fator B permite a ação do fator D que cliva o fator B em Ba e Bb 
 Bb permanece ligado ao C3b formando a C3 CONVERTASE 
 O complexo é estabilizado pela PROPERDINA (estabiliza a C3 convertase) 
 C3 convertase permite amplificação das vias do SC pois cliva vários C3 em C3a e C3b 
 Possibilita uma maior ligação de mais C3b as hidroxilas dos microrganismos formando novas cascatas 
(novas vias do SC) 
 Após a clivagem de vários C em C3b e C3a, mais um C3b permanece aderido ao complexo C3b/Bb/properdina, 
formando o complexo C5 CONVERTASE 
 C5 convertase cliva apenas um C5 em C5a e C5b 
 C5b fica aderido ao complexo (C3b/Bb/pendrina/C3b) 
 A adesão do C5b permite a adesão de C6, C7, C8 e C9 
 C3a e C5a induzem a degranulação dos mastócitos 
 C3b aderido também atua como opsonina 
 Receptor CR1: receptor para C3b 
 Presente nos macrófagos e neutrófilos 
 Facilita a osponização do microrganismo 
Via clássica 
 Se inicia pela ligação de C1 aos domínios CH2 (cadeias pesadas dos anticorpos) dos anticorpos IgG e CH3 dos IgM que 
estão ligadas aos antígenos 
 C1q se liga aos anticorpos IgG ou IgM (se liga entre 2 anticorpos) 
 C1q já existe na corrente sanguínea e adentra o tecido 
 Após C1q se ligar a IgG ou IgM se ligam ao C1q 2 C1r e 2 C1s, formando o complexo C1 
 C1r e C1s se ligam intercalados (primeiro o C1r e depois o C1s) 
 O 2º C1r e o 2º C1s que se ligam a C1q apresentam função proteolítica 
 A formação do complexo C1 permite a ligação do C4 que é clivado em C4a e C4b 
 C4b fica aderido ao complexo C1 e C4a é liberado 
 C4b aderido permite a adesão de C2, que é clivado em C2a e C2b, sendo que C2a fica aderido formando o 
complexo C3 CONVERTASE 
Via alternativa 
Via clássica 
 C3 convertase cliva vários C3 em C3a e C3b 
 Após a clivagem de vários C3 um C3b fica ligado ao C4b/C2a formando a C5 CONVERTASE 
 C5 convertase cliva um C5 em C5a e C5b 
 O C5b fica aderido ao complexo, permitindo a ligação de C6, C7, C8 e C9 (formação do MAC) 
 C4a: ativa a degranulação de mastócitos e ativa neutrófilos 
 C5b: osponização (induz a fagocitose) 
Via da lectina 
 A MBL (Lectina Ligadora de Manose) é semelhante a C1q 
 MBL forma um complexo com 2 serinas proteases: a MASP-1 e MASP-2 
 MASP-2 é similar as proteínas C1r e C1s 
 MBL liga-se a resíduos de manose que recobrem a superfície de muitos patógenos 
 MASP-2 e MASP-1 se ligam ao MBL ligado a lectina (2 de cada) 
 Permite a ligação de C4 ao complexo 
 C4 se liga ao complexo ao complexo e é clivado em C4a e C4b 
 C4a é liberado e C4b fica ligado ao complexo 
 Ligação do C4b permite a adesão de C2 que é clivado em C2a e C2b 
 C2b é liberado e C2a permanece aderido ao complexo 
 C2a fica aderido ao C4b formando a C3 CONVERTASE 
 C3 convertase cliva vários C3 em C3a e C3b 
 Após a clivagem de vários C3 um C3b fica aderido ao complexo formando C5 CONVERTASE 
 C5 convertase cliva C5 em C5a e C5b 
 C5a é liberado e C5b fica aderido ao complexo 
 C5b ligado permite a ligação de C6, C7, C8 e C9, formando o MAC, gerando a lise do microrganismo 
Regulação da ativação do sistema complemento 
Regulada por várias proteínas plasmáticas e de superfície das células humanas 
Essa inativação é necessária, pois os produtos gerados são liberados e acabam atingidos as células adjacentes 
Regulação da atividade de C1 por C1INH 
 C1INH impede que C1r2 e C1s2 se tornem proteoliticamente ativos 
 Se liga a C1r2 e C1s2 quando já estão ligados a C1q 
Inibição da formação de C3 convertase 
 Via clássica 
 Inibe a formação do complexo C4bC2a (C3 convertase da via clássica) 
 Receptores de superfície (de células humanas) DAF, MCP e CR1 deslocam C2a de C4b inibindo a 
formação da C3 convertase 
 Via alternativa 
 Inibe a formação do complexo C3bBb (C3 convertase da via alternativa) 
 Receptores de superfície (de células humanas) DAF, CR1 e fator H deslocam Bb e C3b inibindo a 
formação da C3 convertase 
 DAF: Fator Acelerador de Decaimento 
 MCP: Cofator de Membrana para Proteína 
 CR1: Receptor de Complemento Tipo 1 
Fator – Quebra de C3b 
 Via não utilizada por microrganismos 
 MCP (e CR1) atuam comofatores para a clivagem de C3b mediado pelo Fator 1 
 Produzem IC3b ou C3d que é inativo 
 Cliva o C3b quando está aderido à célula 
Inibição da formação do MAC pelo CD59e pela proteína S 
 CD59 está presente somente nas células 
 CD59 se liga a Cq inibindo a formação do MAC 
Via da lectina 
Regulação da atividade de C1 por C1INH 
Fator - quebra de C3b 
Inibição da formação do MAC pelo CD59 e pela proteína S 
 A proteína S impede a formação do MAC em qualquer situação 
 Proteína S se liga a C7, inibindo a ligação de C8 e C9, impedindo a formação do MAC 
 Deficiências do sistema complemento 
Deficiência na via clássica 
 C1q, C1r, C4 e C2 (mais comuns) 
 Suscetibilidade aumentada a infecção 
Deficiência na via alternativa 
 Deficiência de Properdina e fator D 
 Susceptibilidade aumentada a infecções por bactérias piogênicas 
 Via alternativa é importante para o combate as bactérias 
Deficiências dos componentes das vias terminais 
 C5, C6, C7, C8 e C9 
 Propensão as infecções disseminadas pelas bactérias Neisseria gonorrhoeae e Neisseria meningitidis 
Deficiência de C3 
 Associada as infecções bacterianas piogênicas 
 Frequentemente severas 
Evasão do sistema complemento pelos microrganismos 
Parede espessa 
 Impede a penetração do MAC 
 Gram + e fungos 
Ácido ciálico 
 Microrganismos com ácido siálico recrutam fator H, deslocando Bb de C3b 
Neisseria gonorrhoeae, Esquistossomas e algumas espécies Eltaemophilus retiram ácido siálico das células do hospedeiro e o 
transferem para sua superfície celular 
 Ácido siálico recruta fator H, o qual desloca Bb de C3b, impedindo a continuação da cascata da via alternativa 
Receptor Gp41 do HIV se liga ao fator H inibindo a via alternativa 
HIV incorpora o CD59 das células humanas quando brota de uma célula infectada 
 CD59 se liga a C9 inibindo a formação do MAC 
Há outros exemplos, porém o importante é saber a cascata do sistema complemento para associar a evasão dos 
microrganismos 
 
 
 
 
 
 
Deficiência na via clássica 
Deficiência na via alternativa 
Deficiência dos componentes das vias terminais 
Deficiência de C3