Aula 3- PATOLOGIAS DOS ERITRÓCITOS

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PATOLOGIAS DOS ERITRÓCITOS
Aula 3
HEMOGRAMA
Começa avaliação pelo hemograma é muito pedido só que é o exame que menos dá diagnostico na rotina clínica. 
“NÃO DÁ O DIAGNÓSTICO DE QUASE NADA, MAS FORNECE PISTAS PARA COLABORAR COM O DIAGNÓSTICO DE VÁRIAS ENFERMIDADES”.
O grande problema da avaliação da série vermelha é que temos que pedir vários exames complementares e muita das vezes pede exame sem necessidade
Hemograma não avalia só serie vermelha, tem também avaliação de serie plaquetária e serie branca. Maior importância do esfregaço em relação a série branca é saber se a plaqueta é gigante ou não. Para eritrócitos o formato, o aspecto a característica morfológica do eritrócito é importante. E aí teremos vários poiquilocitos que são células sanguíneas alteradas tanto da série branca quando da série vermelha, então quando tem poiquilocito tem que investiga. Por isso esfregaço de sangue periférico tem muita importância em serie vermelha
Complementação com outros exames (série vermelha):
- Reticulócitos, mielograma e biópsia de medula óssea.
- Perfil bioquímico (DHL, bilirrubinas, vitaminas e perfil férrico).
- Perfil sorológico.
- Eletroforese de hemoglobina e biologia molecular.
FISIOLOGIA DOS ERITRÓCITOS
Eritropoiese:
- Estímulo pela eritropoietina (estimulada pelo HIF-1α).
- Proliferação de células eritrocitárias.
- Síntese de hemoglobina.
- Liberação no sangue periférico.
Processo de formação e destruição das hemácias: a eritropoiese que é a síntese, começo de tudo, é basicamente estimulada pela eritropoietina que é um hormônio e essa eritropoietina é estimulada por esse fator induzido pela hipóxia HIF-1α. Depois do estimulo pela a eritropoetina, tem a multiplicação das células eritrocitárias. Depois tem a síntese de hemoglobina e depois a hemácia cai no sangue periférico. São 4 etapas distintas e essas etapas podem causar anemia. Cada etapa tem que ser bem-feita, tem que ocorrer no seu tempo para que consiga gerar hemácias em qualidade e quantidade. Então não é síntese de hemoglobina desde o começo, a primeira coisa que acontece é multiplicação das células eritrocitárias, depois é que tem a síntese de hemoglobina.
Hemocaterese:
- Perda da capacidade contrátil das membranas eritrocitárias.
- Fagocitose por macrófagos (principalmente esplênicos)
Essa célula depois de produzida é liberada no sangue e essa célula vai circulando e quando chega em média 120 dias, essa hemácia vai ser destruída pelo baço, principalmente, em um processo chamado hemocaterese.com o decorrer dos dias o eritrócito vai perdendo a capacidade contrátil (isso gera algumas anemias) aí como perde a capacidade contrátil na hora de passar pelos buraquinhos do baço ele não consegue e aí o macrófago pressente que a hemácia esta velha e está na hora de destruí-la. Isso é um processo fisiológico que acontece ao longo de 120 dias. Hemácia vai perdendo a capacidade contrátil, fica presa nos sinusoides esplênicos e aí os macrófagos vão lá e destroem a hemácia. 
Ciclo de vida do eritrócito:
1- Hipóxia que induz a síntese de eritropoietina eritropoietina vai para a medula 
2- Eritropoietina estimula a mitose, proliferação dos precursores eritropoieticos 
3- Síntese de hemoglobina 
4- Hemácia fica madura e cai no sangue periférico 
5- Final: hemácia circula, circula perde a capacidade contrátil fica presa nos sinusoides esplênicos e aí os macrófagos vão lá e destroem a hemácia. 
ERITROPOIETINA
Hormônio glicoproteico:
- Produção no córtex renal (90%), fígado, encéfalo e útero.
- Estímulo para produção de eritropoietina: principalmente, Hipoxemia em artérias renais, hipovolemia e aumento de testosterona sérica. O sangue vai circulando por todo corpo, mas todo sangue obrigatoriamente tem que passar por 3 órgãos que são: coração, pulmão e rim, um para bombear, outro para oxigenar e outro para filtrar. O melhor lugar para ter detecção de hipoxemia é o rim, por isso o rim é o detector de hipoxemia e quando tem uma hipoxemia detectada as células renais produzem eritropoietina, para aumentar a síntese de eritrócitos (hemácias)
Útero tem capacidade de produção de eritropoietina, porque quando o útero distende provavelmente é secundário a gravidez e se vai ter uma gestação é preciso ter mais hemácias, porque precisa de mais oxigenação.
Cérebro pode produzir eritropoietina, porque o cérebro é o órgão que mais consome oxigênio. Se ele está consumindo muito oxigênio tem que ter estimulo para sintetizar mais hemácias. Mas sem dúvida a grande produção é renal. Então uma causa possível de anemia é doença renal crônica, devido à baixa produção de eritropoietina pode levar a anemia, já lá na primeira etapa da eritropoiese. 
Eritropoietina é produzida em situações de hipoxemia, mas situações simples como a hipovolemia e a testosterona, estimulam também a eritropoietina, por isso que homem tem hematócrito maior que mulher, porque homem tem mais testosterona e acaba desencadeando a síntese maior de hematócrito no homem 
Funções:
- Indução da eritropoiese (estímulo em precursores eritrocíticos).
- Cicatrização de feridas e resposta neuronal à hipóxia.
- Valor de referência: 1,5 – 31,9 mUI/mL.
Só pede eritropoietina em 2 doenças especificas: doença renal crônica, porque esse paciente está tendo anemia e ele tem DRC, quero saber se a DRC está comprometendo a função eritrocitária aí dosa a eritropoietina e a outra doença é policitemia absoluta secundaria. 
FISIOLOGIA DOS ERITRÓCITOS
Recebido o estimulo da eritropoietina. Os precursores que vão desencadear as células vermelhas estão na medula, então a eritropoietina cai no sistema circulatório e chega na medula. Quando a eritropoietina chega a medula, ela vai estimular a célula progenitora a se transformar em pró-eritroblasto e esse pró-eritroblasto vai começar a fazer mitose, porque se 1 célula precursora virasse 1 hemácia, ia precisar de muitas células para gerar hemácia. Então primeiro multiplica, porque assim gera muitas células com potencial e esse tanto de células com potencial tudo vira hemácia. Então primeira coisa que acontece é multiplicação, é mitose. Quando chega em uma quantidade de célula suficiente isso é pressentido pela medula, a medula tem receptores de crescimento, de volume, então quando começa a encher muito de célula a medula percebe aí ela para proliferação, porque se continuar os vasos apertam e as células morrem de isquemia. Quando para de multiplicar a célula começa a sintetizar a proteína principal da hemacia, que é a hemoglobina. Então para produzir globina, que é uma proteína, precisar ter RNA e aminoácido. O eritroblasto começa a produzir RNA, RNA com as cadeias de globina e aí precisa do aminoácido para que esse RNA seja transcrito e paulatinamente vai produzindo hemoglobina. Por isso o eritroblasto sai de uma condição basofilica (roxa) para uma condição eosinofilica passando para policromática. Porque quando tem muito RNA fica roxo, mas aí ele vai trocando RNA por proteína e a proteína é mais rosa. Então ele sai de basofilico para policromático para ortocromatico ossitofilico, isso mostra que esta sintetizando proteínas 
Como a função única e exclusiva dessa célula é transporte de oxigênio, quanto mais superfície tiver para transporte de O2 melhor, por isso a hemácia tem formato biconvexo. Mas para essa célula ter esse formato biconvexo o núcleo deve ser arrancado dessa célula, não tem problema arrancar o núcleo porque a célula já produziu toda hemoglobina que ela precisa. Então o núcleo é expelido, ainda resta um pouquinho de RNA, esse RNA vai ser terminado de ser traduzido, mas o núcleo já caiu fora e com isso o reticulocito começa a alterar a sua forma e ganha a forma clássica da hemácia. Ai quando ela ganha essa forma é a célula com maior superfície, com maior quantidade de hemoglobina e é a célula que pode agora sair da medula e fazer sua função. Nesse último estágio temos a liberação das hemácias para a corrente sanguínea. 
Processos que podem gerar anemia:
· Pode não ter uma medula viável, MO pode estar infiltrada por CA, por infecção (leishmaniose visceral, paracoccidioidomicos,etc) aí essa medula não funciona e não consegue produzir eritroblastos 
· Falta de ácido nucleico, porque aí não tem mitose e não produz a quantidade de eritroblastos necessário 
· Para produzir hemoglobina precisa de aminoácido, se não tem aminoácido tem anemia 
· Precisa de ferro para produzir hemoglobina, se não tiver ferro não produz hemoglobina 
· Depois que a hemácia expulsa o núcleo ela tem que adquirir a sua forma e sair. Se ela não muda sua forma ou demora para sair causa anemia também
Tem várias possibilidades de causar anemia só nessa função de maturação, só nesse processo de geração dos eritrócitos. Tudo isso ocorre na MO quando te distúrbio no processo de formação da MO tem que pedir biopsia (pedacinho de osso) o mielograma (citologia)
 
Medula óssea sob estimulo da eritropoietina. Vemos megacariocitos, que é a célula produtora de plaquetas, mieloblastos que dão origem as células brancas e ninhos de eritroblastos, que são as células mais escuras, porque são células que estão em mitose, se proliferando. Habitualmente observa-se maior quantidade de eritroblastos do que de outras series. Eritroblasto é uma célula com núcleo bastante escuro. 
Síntese de hemoglobina:
- Síntese do grupo heme.
- Síntese da globina.
Saída da medula óssea e circulação.
Hemocaterese
SÍNTESE DA HEMOGLOBINA
Para síntese de hemoglobina precisa de vários elementos participando, tem que ter ferro, osso funcionando adequadamente, tem que ter aminoácido, no TGI o fígado deve estar funcionando muito bem se não não consigo mobilizar aminoácidos para a região. Vários órgãos entram em associação, fora os órgãos que estimulam, o rim produz eritropoietina, pulmão gera hipoxemia. Tem vários elementos intervindo no processo da anemia 
2 elementos fazem parte da hemoglobina: o heme e a globina:
1- O heme tem 2 componentes, que são o ferro e as porfirinas (proteínas mitocondriais, que se ligam ao ferro para gerar grupo heme). Único jeito de ter anemia associada a portoporfirina é uma anemia genética, individuo nasce com a deficiência dessas porfirinas e aí desde criança esse paciente tem anemia, anemia grave, sendo uma das mais graves. Se não for porfirina a outra fonte de problema do grupo heme é o ferro, gerando as anemias ferroprivas
2- As globinas são proteínas, portanto precisa de aminoácido, sendo outra causa de anemia carencial, o Koashcor, que é pela deficiência de aminoácidos, tem desnutrição calórica proteica associada a deficiência de proteínas. Se não tem aminoácidos não produz globina e se não tem globina não forma hemoglobina. Outro problema, a globina pode ser formada porque tem aminoácidos, mas é uma globina com mutação, com defeito sendo do grupo das anemias genéticas. Quando tem mutação que afeta a síntese da globina, pode ter 2 tipos de mutação: pode ser mutação quantitativa ou seja produz menos globina ou pode ter mutação qualitativa a hemoglobina que produz está na quantidade certa, mas é defeituosa, é diferente do que deveria ser no normal. As hemoglobinopatias quantitativas, ou seja, que altera a quantidade de hemoglobina são conhecidas como talassemias (α e β) e as hemoglobinopatias de mutação variante, ou seja, que faz mutação em um aminoácido e a hemoglobina fica diferente são as hemoglobinopatias de mutação variante ex: anemia falciforme. Então geneticamente pode afetar as globinas de 2 maneiras quantitativo (talassemias) e qualitativo (anemia falciforme)
		
As globinas são 4 cadeias proteicas sendo que 2 delas vem do cromossomo16 e 2 delas vem do cromossomo 11. Então temos as cadeias α e as cadeias β
· Cadeias α globinicas: são cadeias codificadas no cromossomo 16 e são cadeias que precisa de 2 locus gênicos em cada cromossomo, tem 2 do pai e 2 da mãe. 
· Já as cadeias β globinicas: são cadeias sintetizadas no cromossomo 11 e são cadeias que precisam de apenas 1 locus gênico no cromossomo. Tem um locus do pai e um locus da mãe. Chama de α e β, porque soa as mais comuns. No cromossomo 16 tem a α e zeta e no cromossomo 11 tem a β, delta, gama, e Epson, que são as principais 
Quando quero criar uma hemoglobina ativa tanto cromossomo 11 como o cromossomo 16. Aí produz 2 proteínas do cromossomo 11 e 2 proteínas do cromossomo 16 isso gera a hemoglobina. Dependendo de qual α e qual β gera proteínas especificas, por exemplo: a hemoglobina mais comum do adulto que é a hemoglobina A1 corresponde quase a 99% das hemoglobinas é composta por 2 α e 2 β. Mas por exemplo a hemoglobina do feto muito comum em RN é composta por α + gama. Na fase de embrião tem as hemoglobinas de Gower que são epsylon, mas podem ser α ou zeta. Tem vários tipos de hemoglobina, a mais comum é a que é composta por 2 cadeias α e 2 cadeias β.
Talassemias é quando não tem um desses locus gênicos, ou da cadeia α ou da cadeia β. Quando tem uma perda de um desses quadradinhos do cromossomo 16 tem as α talassemias. E quando tem a perda de um dos quadradinhos do cromossomo 11 chama-se β talassemias. Devido ao fato de arrancar um quadradinho deixa de produzir hemoglobina, se deixar de produzir hemoglobina, é um defeito quantitativo, deixa de ter quantidade, deixa de ter número de hemoglobina por isso as talassemias são hemoglobinopatias quantitativas, perde/deleta um locus gênico. 
Na anemia falciforme os 2 cromossomos têm os locus todos certinhos, tem todos quadradinhos, so que troca um aminoácido e com isso a hemoglobina pode ter menos função por isso é um defeito qualitativo, sendo hemoglobinopatias qualitativas. Essa é a diferença entre talassemia e hemoglobinopatia variante uma é de quantidade e a outra de qualidade 
FISIOLOGIA DOS ERITRÓCITOS
Última etapa da fisiologia eritrocitária é a destruição, então quando o macrófago percebe que a hemácia esta velha, o macrófago destrói a hemoglobina, destrói a hemácia para poder recuperar o que for possível. Da para recuperar tudo, posso recuperar globina e desencadear a formação de aminoácidos, posso arrancar o ferro e quando arranca o ferro do grupo heme ganha biliverdina aí a biliverdina pode ser metabolizada para recuperar as protoporfirinas. E o ferro pode ser recuperado também.
Existe um grupo especifico de anemias chamado de anemias hemolíticas, essas anemias destroem a hemácia antes dos 120 dias, destroem as hemácias antes do tempo. Se tem aumento da destruição da hemácia o ferro vai aumentar, porque está destruindo muita hemácia e está gerando um tanto de ferro livre a biliverdina e a bilirrubina aumentam, por isso as anemias hemolíticas geralmente, são anemias ictéricas porque tem aumento de bilirrubina.
POLICITEMIAS
Como suspeita de policitemia no paciente? Se é o aumento da hemácia e a hemácia dá a cor vermelha, observa (1) pletora (coloração mais avermelhada) no paciente (2) esse tanto de hemácia circulando vai começar a dar problema na hiperviscosidade sanguínea, então paciente começa a ter fenômenos isquêmicos, porque tem tanto sangue lá dentro que esse sangue não anda, esse sangue para e se o sangue para trombosa e se trombosa gera isquemia. Então nas policitemias vemos pletora associada a fenômenos isquêmicos. 
Exame que pede para confirmar a policitemia é o hemograma, que mostra aumento de eritrócitos, aumento do hematócrito e consequentemente o aumento da hemoglobina, hemograma confirma a policitemia e agora tem que descobrir a causa para fazer o tratamento. Existem as policitemias relativas e as absolutas, primeiro afasta as relativas (desidratação e estresse), porque elas são decorrentes de uma condição secundaria e depois de excluir as relativas dosa a eritropoietina, se estiver aumentada é uma policitemia absoluta secundaria, se eritropoietina baixa ou normal primaria, ai faz biopsia de medula. 
Aumento quantitativo de eritrócitos periféricos (e consequente aumento de hemoglobina):
· Relativa:
- Desidratação levando a Hemoconcentração: pode ser por Privação hídrica, vômitos ou diarreia prolongados, abuso de diuréticos. É fácil de detectar e tratar, fazendo a hidratação do paciente que pode ser oral ou parenteral 
- Síndrome de Gaisböck (policitemia de estresse): São mutaçõesobservadas em pacientes e esses pacientes tem essa clínica são pacientes: indivíduos hipertensos, obesos e ansiosos. Se paciente sair da fase de estresse essa policitemia desaparece, porque quando estamos estressados o baço comprime e quando o baço comprime aumenta a quantidade de hemácias circulantes, mas se tira o estresse o baço não comprime mais, volta a quantidade normal 
Essas duas condições são reversíveis, se tirar o elemento causador (desidratação ou estresse) elas não surgem mais, mas elas podem gerar crises 
· Absoluta: são patológicas e precisam de tratamento eficaz
- Primária (a doença é no órgão que produz a hemácia). São doenças da medula (eritropoietina baixa ou normal, anormalidade dos precursores hematopoiéticos). Confirma através de biopsia de medula que aí vê Policitemia vera ou mutações nos receptores de eritropoietina
- Secundária (a doença é em no que estimula a produção da hemácia). Doença é na eritropoietina, que vai estar elevada e assim estimulando a síntese de hemácias, gerando a policitemia: investiga policitemia compensatória como altas altitudes, doenças hipoxêmicas(DPOC), ou patológica (CA renal porque célula renal que produz eritropoietina, carcinoma de células renais pode fazer policitemia absoluta secundaria por síndrome paraneoplasica e doenças genéticas que mutaciona o HIF- 1α, que é uma proteína que é produzida em hipóxia e é rapidamente destruída os pacientes com síndrome de Chuvash, eles produzem o HIF- 1α e ele não é destruído, ele fica continuo e aumentando no sangue do paciente ai como tem aumento de HIF- 1α aumenta a quantidade de eritropoietina. O HIF- 1α estimula a síntese de eritropoietina.)
ANEMIAS
Síndrome anêmica: (1) palidez cutaneomucosa muito exacerbada em alguns casos, (2) icterícia, principalmente se for anemia hemolítica, mas nem todas são hemolíticas, palidez tem em todas, icterícia em nem todas (3) fadiga (devido hipoxemia), taquipneia, taquicardia e taquisfigmia (no exame físico) devido a redução das hemácias circulantes, então paciente aumenta frequência cardíaco, frequência respiratória, pulso e pressão para poder circular mais. Pede hemograma para confirmar, no hemograma detecta diminuição do hematócrito e diminuição da hemoglobina 
Redução da massa eritrocitária circulante (e consequente diminuição de hemoglobina), podendo ser classificada por:
- Índices hematimétricos (VCM e RDW). Padrão de emergência, usa no pronto-atendimento
Ex: todo paciente com anemia macrocitica e anisocitose tenho a obrigação de investigar anemia megaloblástica 
Paciente com anemia microcitica e anisocitose, principal causa é anemia ferropriva 
Pacientes normociticos sem anisocitose pensa em talassemia 
- Etiopatogênese
Pensa a etapa que está alterada para saber qual anemia esse paciente tem, é usada na investigação em consultório 
ÍNDICES HEMATIMÉTRICOS
POIQUILÓCITOS ERITROCITÁRIOS
Alterações de volume:
- Microcitose.
- Macrocitose
	
Alterações de cor:
- Hipocromia.
- Policromasia.
Apesar da avaliação VCM e RDW não ser a ideal ela já ajuda em algumas coisas., porque os primeiros poiquilocitos que temos são os poiquilocitos de volume e os poiquilocitos de cor. Volume é basicamente maior ou menor que o normal, macro ou microcitose. Esses poiquilocitos são conhecidos como anisocitoticos, então se tem um esfregaço que tem muitas células de tamanhos diferentes é um esfregaço que tem RDW alto, é um esfregaço que tem anisocitose. Condições que geram anisocitose no esfregaço: os esfregaços com anisocitose são os esfregaços carenciais, porque quando tem o elemento as hemácias saem do tamanho normal, quando não tenho o elemento as hemácias mudam de tamanho. Então anemia ferropriva descompensada faz anisocitose, anemia megaloblástica descompensada faz anisocitose, Kwashiorkor (desnutrição) faz anisocitose. Toda anemia carencial tem padrão anisocitico. Quando tem material produz hemoglobina, hemácia sai grande, quando não tem material a hemácia sai pequena e tem pouca hemoglobina. Então anisocitose é fruto, geralmente de anemias carenciais 
Isso reflete também na alteração de cor, se tem hemácia hipocromica significa que essa hemácia tem pouca hemoglobina e se tem pouca hemoglobina, geralmente é devido a um defeito carencial. Já quando é uma hemácia policromática, ela é policromática no momento em que ela está sintetizando RNA, então quando tem policromasia, geralmente indica reticulocitos, indica que a célula tem muito RNA e muita hemoglobina junto isso nas colorações clássicas, esses poiquilocitos são chamados de poiquilocitos discromicos, que tem cor alterada. Toda vez que vai observar um poiquilocito, tem que comparar ele com um normal
Coloração dos esfregaços:
- Romanosky modificado (principais: Leishman e Giemsa).
Hemácia macrocitica 
Hemácia com tamanho maior que o normal é chamada e hemácia macrocitica. Se no mesmo esfregaço tem uma normo, uma micro e uma macro tem uma anisocitose nesse esfregaço, tem varação de tamanho das células do sangue. A cor da hemácia menor está diferente porque ela concentrou hemoglobina, mas na periferia está quase a mesma cor, isso não é problema de síntese de hemoglobina, isso é problema de síntese na multiplicação celular. Não tem quantidade de células para gerar hemoglobina, mas a hemoglobina está normal em todas elas. Esfregaço com macrocitose, anisocitose, sem discromia e neutrófilo com 6 segmentos (neutrófilo hipersegmentado) isso é anemia megaloblástica 
Alteração clássica é a microcitose, hemácias pequenas, só que são hemácias com tamanhos diferentes, então também tem anisocitose. Tem déficit na produção de hemoglobina. Cor mais roxa é reticulocito, é uma policromasia. Esfregaço anisotico com microcitose, policromasia, hipocromia e raros eritroblastos é característico de anemia ferropriva em tratamento. Tem anemia ferropriva por isso que a hemácia esta pequena e hipocromica, não tem hemoglobina, mas como deu ferro começou a produzir hemoglobina de novo, tem reticulocito, por isso é uma anemia em tratamento 
Hipocromia severa, não tem hemoglobina. Comparando hemácia normal com as pequenas tem microcitose. Então é um esfregaço com microcitose, anisocitose (células de tamanhos diferentes) e tem muita hipocromia anemia ferropriva sintomática. Porque não está produzindo nada de hemoglobina, a hemácia está sem hemoglobina, está vazia por isso ficou pequena e por isso ficou sem cor. É só lembrar que hemácia é um balão de hemoglobina, se não tem hemoglobina a hemácia não cresce 
Na hemácia de coloração mais roxa é o reticulocito, significa que tem RNA no meio e esse RNA vai ser para síntese de hemoglobina. Policromasia não é o melhor jeito de identificar o reticulocito, porque a diferença de cor é pouca. Toda vez que tem um esfregaço com policromasia, tem que pedir a coloração Vital, porque a coloração Vital ressalta o RNA então tudo que está em azul é RNA. Então se todas essas células têm RNA, são reticulocitos. Se tem esfregaço com policromasia, faz coloração vital e a coloração vital confirma o RNA, confirma os reticulocitos significa que o paciente está produzindo hemácias, ele tem por algum motivo estimulo e síntese das hemácias. Esse é o exame mais negligenciado e é o melhor exame para começar o diagnóstico das anemias, porque se eu peço os reticulocitos em um paciente com anemia dependendo do resultado dos reticulocitos, se forem baixo já consigo nortear qual anemia o paciente tem. Porque se o paciente tem anemia e os reticulocitos dele estão baixos significa que a anemia está acontecendo porque não está tendo produção, não está produzindo hemácias. Posso ter problemas na falta de produção por exemplo na ausência da eritropoietina, pode não ter eritropoietina, não tendo eritropoietina não tem produção de hemácias a doença clássica é a DRC, aí pede os exames para confirmar DRC (eritropoietina, creatinina e USG de rim, que mostra o rim pequeno, não funcionante. Aí fecha o diagnóstico de anemia por DRC, tem baixa de eritropoietina, aumento de creatinina, rins pequenos e anemia sem reticulocitos). Eritropoietina podeestar normal aí exclui essa causa. Pode ser problema na medula, pode ter doença na medula, ou seja uma invasão seja por infecção, seja por neoplasia ou a medula tem algum problema e não está funcionando intoxicação, medicamentos, etc, se o problema é na fábrica tenho que pedir biopsia ou mielograma, antes de pedir a biopsia por ser um exame invasivo, o elemento que justifica para o hemato a necessidade de fazer uma biopsia para confirmar uma anemia de origem medular é a pancitopenia laboratorial ou clinico, porque se o problema é na medula atinge as 3 tipos de células (hemácias, plaquetas e leucócitos) e o paciente vai ter plaquetopenia (predisposição a sangramentos), leucopenia (predisposição a infecções). Hemato pode justificar que paciente pode ter esplenomegalia, estar com baço aumentado, assim ele está sequestrando hemácias, plaquetas e leucócitos por isso faz pancitopenia, então outra coisa que tem que mandar para o hemato é que o paciente está pancitopenico e não tem hiperesplenismo, não tem esplemegalia. Porque se já exclui o baço da história e paciente está pancitopenico so tem a possibilidade de ser problema na medula. Se não for DRC e medula normal pensar nas anemias carenciais, mas as anemias carenciais já são vistas na anisocitose e no hemograma. Então pega hemograma tem anemia excluiu DRC, tem anisocitose antes de pedir a biopsia de medula, pede a carencial, as 3 possibilidades de anemias carenciais são: ferropriva, megaloblástica e Kwashiorkor, então pede perfil férrico, vitamina B12 e B5, folato e proteinograma e se isso já for avaliado e excluído o que vai sobrar é problema de medula aí faz a biopsia de MO.
RETICULÓCITOS
Se tem paciente com anemia e os reticulocitos estão aumentados não é problema na produção e sim na destruição das hemácias perifericamente e aí tem que produzir mais hemácias para compensar essas que foram destruídas. Portanto quando tem paciente anêmico com reticulocitos aumentados é o grupo das anemias hemolíticas. O elemento clinico que ajuda a pensar nessa anemia é icterícia. Pode destruir hemácias por agressão, dentro da agressão tem parasitas, toxinas, traumas, ter anticorpos que aumentam a destruição das hemácias ou pode ter defeito no eritrócito e aí o defeito do eritrócito não permite que ele passe no baço, se ele não passa pelo baço ele não é destruído. Então pode ter distúrbios nas enzimas, distúrbios na proteína de membrana, distúrbios nas hemoglobinas e distúrbio em doença que protege o eritrócito contra agressão. 
Resumindo: tem as anemias hemolíticas genéticas e as anemias hemolíticas secundarias (ambientais).
OBS: Única anemia que não está aqui, mas que já retira ela logo no começo são as anemias de hemorragias. Tem hemorragias agudas e crônicas, as crônicas são um misto para os dois, ela perde hemácia então pode aumentar reticulocitos, mas também pode fazer carência e levar a reticulocitopenia. Na hemorragia crônica tem que investigar o paciente onde ele está sangrando, porque ela geralmente dá um padrão misto e a hemorragia aguda antes de chegar nisso aqui o paciente está chocado. Então paciente com choque vai ter anemia porque está perdendo sangue, mas preocupa-se mais com choque do que com a hemorragia, então é uma causa de anemia, mas o choque é muito mais importante do que a anemia.
ETIOPATOGÊNESE DAS ANEMIAS
Principais mecanismos:
- Déficit na produção eritrocitária. Que estão com reticulocitos baixos 
- Perda de sangue (hemorragias agudas ou crônicas).Entram no diagnóstico em momentos específicos 
- Sequestro eritrocitário (esplenomegalia).
- Hemólise. Destrói as hemácias, então está com reticulocitos altos 
Na pratica vai ficar entre a anemia por déficit na produção eritrocitária e na pôr hemólise baseado no exame de reticulocitos. 
Sintomas de síndrome anêmica: peço hemograma, se for na emergência VCM, RDW já norteam, se for no ambulatório olha o reticulocito. Se reticulocito está baixo tem déficit na produção e se reticulocito está alto é hemólise. 
ANEMIA POR DEFICIÊNCIA ERITROCITÁRIA
Reticulocitos baixos. Primeira coisa que investigo é deficiência de eritropoietina, podendo ser doenças genéticas raras que causa deficiência na eritropoietina, mas a principal hipótese é DRC, então pede eritropoietina para ver se está baixa, pede creatinina para ver se está alta e pede USG para ver se o rim esta diminuído esse é o primeiro grupo. Segundo grupo tem deficiência eritrocitária, reticulocito esta baixo, vê se tem anisocitose, se tiver investiga as carenciais, porque se for reticulopenia com pancitopenia vai ter que pedir biopsia de medula 
Principais mecanismos:
- Deficiência de eritropoietina (insuficiência renal crônica, doenças genéticas).
- Alterações nutricionais:
- Megaloblástica (deficiência de folato e/ou vitamina B12).
- Ferropriva (carência dietética, doença crônica).
- Lesões medulares (aplasia, insuficiência medular, neoplasias, infecções).
- Outros. (hemorragia crônica e sequestro esplênico)
ANEMIA MEGALOBLÁSTICA
Anemia megaloblástica é anemia carencial porque é uma deficiência de vitamina B12 e/ou deficiência de folato. As causas de deficiência de vitamina B12 são diferentes das causas de deficiência de folato. B12 e folato são importantes porque para sintetizar DNA precisa de ácido nucleico, mas para sintetizar ácido nucleioco precisa de metilcobalamina que é vitamina B12 e metil folato que é folato. Então se não tem folato ou vitamina B12 não tem ácido nucleico e se não tem ácido nucleico não tem DNA, então prejudica a mitose.
É chamada de anemia megaloblástica porque a eritropoietina faz o estimulo para a célula crescer, a célula cresce para poder dividir, mas como não tem material genético a célula para no tamanho gigante. E parando no tamanho gigante é o que se chama de megaloblástica, um blasto gigante, aumenta porque parou a síntese de material genético, para o processo de proliferação celular. Chamada de megaloblástica porque gera blastos de tamanho volumoso (gigante). 
Tem que saber a diferença entre folato e B12 porque algumas doenças são mais comuns em folato e outras em B12 (ele não vai cobrar isso em prova, mas tem que saber). Por exemplo do ponto de vista de alcoolismo é muito mais associado ao ácido fólico enquanto que vegetarianismo é muito mais associado a deficiência de vitamina B12. Uma das mais cobradas são as alterações no TGI, devido a absorção de vitamina B12. 
Como absorve B12 no corpo? B12 é ingerida se liga ao fator intrínseco, que é um fator produzido pelo estomago e depois ele é absorvido no jejuno e íleo, então pacientes com doenças gástricas podem fazer anemia por deficiência de B12, no caso gastrite autoimune e pacientes com problemas no TGI podem fazer deficiência de B12 por falta de absorção, exemplo doença celíaca. Então doenças do TGI dão mais problema de B12, porque o folato é produzido pela ação da microbiota então geralmente folato é mais difícil de acontecer.
Da B5 a principal é o alcoolismo, alcoolistas são os indivíduos que mais tem problema de ácido fólico e gestante também precisa de suplementação de acido fólico 
ANEMIA FERROPRIVA
O ferro é absorvido da dieta, nem todo ele, nossa absorção de ferro é muito variada porque depende de o que estamos comendo, se tem mais carne geralmente, absorve mais ferro, se toma leite junto com a carne diminui a quantidade de ferro absorvida porque o fosfato do leite se liga ao ferro. Então a quantidade de ferro que é absorvida é muito variada. 
O enterocito absorve o ferro, uma vez que o ferro é absorvido ele vai passar para o sangue pela proteína chamada de ferroportina, é uma porta para o ferro. Portanto se quer diminuir a absorção de ferro tenho que fechar essa porta então quando se liga à ferroportina o ferro deixa de entrar. 
Quando o ferro entra no sangue, o ferro não pode circular livre, porque se ele circular livre ele se junta com agua e oxigênio e faz radical livre. No sangue tem muita agua e muito oxigênio então não posso deixar ferro livre se não faz reação de Fenton e essa reação gera radicais livres e destrói, machuca ou lesionao tecido, por isso que o ferro não pode ser livre. 
Transferrina é a proteína que transporta o ferro no sangue. Quando tem a transferrina ela leva o ferro para os órgãos de maneira geral, a transferrina leva o ferro para medula óssea para fazer hemoglobina, isso vai ser consumido. Se paciente está consumindo muito ferro e está suprindo a necessidade da medula óssea, vai começar a armazenar o ferro, porque nem todo ferro é absorvido. Então ferro vai para os órgãos principalmente, para o fígado e aí a transferrina pega o ferro e coloca entro do armazém (guarda roupa) que é a ferritina, portanto no nosso corpo temos ferritina de tamanhos diferentes, cada um tem uma ferritina diferente. 
Quando quero saber se paciente está com anemia ferropriva, ou seja, está com déficit de ferro, não é importante saber o tamanho da ferritina, se for grande ou pequeno vai estar faltando ferro de todo jeito, então não vai pedir dosagem de ferritina, porque nao faz diferença nenhuma. Pede dosagem de transferrina indiretamente para saber se todas transferrinas estão ligadas ao ferro, porque se todas estiverem ligadas ao ferro não está faltando ferro ao corpo, então na verdade avalia o índice de saturação da transferrina (IST). Outra coisa que pode medir é a capacidade de ligação total do ferro (TIBIC), o TIBIC vai estar aumentado na anemia ferropriva porque tem pouco ferro, se tem pouco ferro todo ferro quer se ligar a transferrina por isso capacidade de ligação total. Então quando quero identificar anemia ferropriva vejo IST e TIBIC, o IST está baixo porque tem muita transferrina livre, então tem poucas ligadas ao ferro por isso que o IST cai. E o TIBIC está alto porque o pouco ferro que está lá está louco para se ligar por isso que a capacidade dele está aumentada e a ferritina não serve para nada, a única função da dosagem de ferritina é na anemia ferropriva inicial, porque quando começa a aumentar a ferritina significa que está arrancando ferro de lá aí no começo a ferritina é legal só que vai dosar ferritina quando o paciente está assintomático, então dificilmente dosa a ferritina porque é difícil pegar um paciente com anemia ferropriva assintomático. Por isso a regra para diagnostico de anemia ferropriva em paciente sintomático é IST e TIBIC.
A transferrina leva o ferro para o fígado e vai enchendo a ferritina, chega um determinado momento que não cabe mais ferro na ferritina, aí não pode deixar ferro livre no fígado se não lesiona o fígado, então para o fígado não lesionar ele produz hepcidina e essa hepcidina fecha a ferroportina, se fecha a ferroportina não absorve mais ferro, aí consome até ter necessidade de ferro de novo. O problema é que hepcidina é uma proteína hepática de fase aguda, a hepcidina é um marcador inflamatório e sua outra função é fechar a ferroportina. Quando paciente tem doença inflamatória crônica, como por exemplo uma doença autoimune esse paciente produz hepcidina em excesso aí gera anemia crônica nessa doença crônica, que é um tipo de anemia ferropriva. Então paciente com doença inflamatória crônica devido a síntese continua de hepcidina desencadeia anemia ferropriva porque fecha a ferroportina 
Última causa nossa de deficiência eritrocitária são os problemas de medula, mas eles fazer pancitopenia com uma exceção, que precisa de biopsia de medula que é a parvovirose. 
PARVOVIROSE
É uma infecção especifica dos eritroblastos, precisa de biopsia porque ela vai mostrar eritroblastos com parvovirus. O núcleo do eritroblasto é escuro, quando ele tem parvovirose fica com núcleo vasado pela inclusão do vírus, por isso precisa da biopsia de medula.
Parvovirus é um vírus que tem tropismo especifico pelo eritroblasto, então quando paciente tem parvovirose ele não vai ter pancitopenia ele vai ter só anemia, porque o parvovirus só destrói a linhagem eritrocítica. E para confirmar o diagnóstico precisa de biopsia, a sorologia é péssima, não pede sorologia para parvovirus porque é uma das piores sorologias que existe. Então tem que fazer biopsia de medula, aí vem o problema, é um paciente que tem anemia porque está infectando o eritroblasto, reticulocitos vai estar baixo porque não está produzindo, perfil férrico, vitamina B vai estar tudo normal. Doença mais da faixa etária infantil. E aí perdeu o único argumento de convencer o hemato a fazer biopsia de medula porque o paciente não vai ter pancitopenia e nem esplenomegalia. Então como suspeita de parvovirose? O parvovirus B19 causa uma das doenças exantemáticas da infância, então a clínica clássica é criança com exantema, é comum porque não é imunoprevinivel, não tem vacina. Parvovirus B19 faz eritema característico que é eritema de bochechas que é chamado de face da criança esbofeteada. Criança fica com edema + exantema bem característico na região maxilar. Clinica clássica: criança com exantema febril de face, exantema de criança esbofeteada que apresenta anemia com reticulocitos baixo só tem uma hipótese para isso que é parvovirose. Se chegar esse parecer para o hemato ele vai fazer biopsia. 
OBS: Doenças exantemáticas da infância: sarampo, rubéola, meningococo, doença de Kawasaki
ANEMIAS HEMOLÍTICAS
Características clínicas:
- Destruição prematura dos eritrócitos (anemia, esplenomegalia, aumento de DHL e acidose metabólica).
- Elevação compensatória dos níveis de eritropoietina.
- Acúmulo de produtos da degradação de eritrócitos e derivados da hemoglobina (diminuição da haptoglobina, icterícia e hemossiderose)
Tem comemorativos para se pensar em anemia hemolítica. Se é anemia hemolítica está destruindo hemácia, se está destruindo hemácias os produtos da destruição da hemácia são: heme, então aumenta o ferro e vai aumentar a icterícia fazer bilirrubina, temos a bilirrubina direta e indireta, a insolúvel é a indireta tanto que ela se gruda na gordura da pele faz icterícia, gordura do cérebro e faz kernicterus, para a bilirrubina indireta circular no sangue ela se liga à haptoglobina, portanto quando quero falar que o paciente está tendo hiperbilirrubinemia e não quero falar especificamente desse jeito fala que está tendo diminuição da haptoglobina, porque haptoglobina é a proteína que se liga a bilirrubina indireta então se tem menos haptoglobina é que ela está se ligando a bilirrubina. Só dosa haptoglobina livre. Então aumenta ferro, aumenta bilirrubina e faz icterícia e consome haptoglobina. 
Hemácia colocou núcleo para fora então ela não produz enzimas todo dia, ela consegue energia por fermentação e quando ela começa a fazer fermentação ela produz ácido lático dentro da célula, principalmente H+. Então se tem uma anemia hemolítica sai da hemácia H+ se sai H+ faz acidose metabólica no paciente. Esse H+ produzido pelo lactato se junta as proteínas da hemácia e faz ela perder a contração do dia-a dia, porque a cada dia aumenta mais H+ quando aumenta mais H+ mais proteínas são inutilizadas, a hemácia vai perdendo a contratibilidade. Principal íon intracelular das células é o potássio, então se faz hemólise excessiva também joga potássio em grande quantidade, pode fazer hipercalemia. Então esses são os comemorativos associados perde a enzima DHL, que é a enzima que fermenta dentro do eritrócito, joga acidose metabólica pelo excesso de H+ e pode fazer hipercalemia e altera os metabolitos da hemoglobina aumenta a quantidade de ferro, aumenta quantidade de bilirrubina e diminui a haptoglobina livre esse é o conjunto de alterações que vemos na anemia hemolítica. 
Devido a destruição elevada começa a produzir eritropoietina, mas não dosa eritropoietina, é obvio que vai acontecer isso já que o rim está preservado, então a eritropoietina vai aumentar só que os reticulocitos aumentam e os eritroblastos também podem sair do sangue periférico. Em um paciente com anemia hemolítica grave começa a ter reticulocitos no sangue periférico, começa a ter policromasia, mas também pode ter blasto no sangue periférico e blasto se for da série vermelha nem sempre é leucemia. Se for blasto da série branca sempre penso em leucemia. Agora blasto da série vermelha podeser racional, pode ser fisiológico por exemplo existe eritroblastose fetal e existe eritroblastose da hemólise excessiva. Então blastos periféricos da série vermelha nem sempre é leucemia.
Quadro clinico: anemia ictérica, aumento de reticulocito, aumento de DHL, aumento de bilirrubinas, aumento de ferro, diminuição de haptoglobina, eritroblastos no sangue periférico faz pensar em anemia hemolítica. Pensando em anemia hemolítica ou tem anemia hemolítica por defeito genético, mutações ou tem anemia hemolítica por lesões ambientais.
Principais mecanismos:
· Defeitos genéticos / Mutações em: 4 proteínas que são mutadas
- Enzimas.
- Proteínas relacionadas ao PIGA.
- Hemoglobina.
- Proteínas de membrana
· Lesão eritrocitária: 4 causas de doenças 
- Imunomediada.
- Traumas.
- Infecções.
- Intoxicações
Como sei qual grupo é? Para defeitos genéticos tem que ter o elemento idade e história familiar, porque se for genético é mais comum em crianças e pacientes na família com quadro parecido. As lesões geralmente, ocorrem mais no adulto e sem histórico familiar seja doença autoimune, traumas, infecções ou intoxicações. Assim que separa as anemias hemolíticas de causas genéticas das anemias hemolíticas por lesões
Quando esta frente a uma anemia hemolítica tem que ver se ela é de origem genética ou ambiental por lesão eritrocitária. A genética que é por mutações em proteínas tem idade precoce, pacientes, geralmente, são mais jovens e até pediátricos. E pelo fato de ser uma doença hereditária tem familiares com manifestações clinicas parecidas, tem pacientes na família que também tem quadro de hemólise. 
Principais causas:
Quando a doença é de padrão genético essas são as 4 proteínas que podem estar mutadas
- Enzimas (deficiência de glicose 6-fosfato desidrogenase).
- Proteínas relacionadas ao PIGA (hemoglobinúria paroxística noturna).
- Hemoglobina (doença falciforme, talassemias).
- Proteínas de membrana (esferocitose hereditária).
Caso paciente seja de qualquer idade e habitualmente, esse paciente tem alguma doença associada, seja doença autoimune seja histórico de traumatismo, seja infecção de eritrócitos, seja histórico de intoxicação e não tem na família gente parecida então geralmente tem lesão eritrocitária, lesão ambiental.
Distúrbio eritrocitário: policitemia X anemia. Se tiver anemia, anemia hemolítica ou não hemolítica 
Dentre as anemias hemolíticas genéticas 4 classes de proteínas podem estar mutadas, portanto essas são as principais doenças que temos:
- Enzimas (deficiência de glicose 6-fosfato desidrogenase).
- Proteínas relacionadas ao PIGA (hemoglobinúria paroxística noturna).
- Hemoglobina (doença falciforme, talassemias).
- Proteínas de membrana (esferocitose hereditária).
Deficiência de G6PD (glicose 6 fosfato desidrogenase) G6PD é uma enzima, que é crucial, porque faz parte do metabolismo da glutationa. E essa enzima é responsável por recuperar a glutationa celular. A glutationa celular serve para converter peroxido de hidrogênio em agua. O peroxido de hidrogênio em excesso é toxico para célula, porque gera formação de radicais livres. Então precisa de glutationa em todas as células, justamente porque a glutationa é uma enzima antioxidante, é uma enzima que impede a formação de radicais livres. Na hemácia isso é mais importante ainda porque a hemácia perde o núcleo e como a hemácia perde o núcleo ela não tem como recuperar as enzimas, não tem como fazer novas enzimas, então o único jeito de a hemácia ter enzima antioxidante é tendo a G6PD, porque a G6PD vai converter a glutationa em glutationa peroxidase e a glutationa peroxidase consegue impedir a formação de radicais livres. Com o tempo isso vai se acumulando e chega um tempo que essa enzima não existe mais, mas aí já está na hora da hemácia morrer, isso é normal, fisiológico. 
Existe pacientes que nascem sem essa enzima, e devido ao fato de eles nascerem sem essa enzima, devido a mutação. Ela não recupera a glutationa e aí a hemácia que deveria ser resistente ela começa a morrer devido a presença de radicais livres no seu interior. Esse é o elemento característico levando a hemólise. A deficiência de G6PD leva a hemólise por excesso de radicais livres, devido ao fato de não ter G6PD não recupera glutationa. 
A deficiência de G6PD é uma doença autossômica recessiva, então ela só vai acontecer em pacientes homozigotos, só que o heterozigoto pode ter um evento característico, o heterozigoto pode comer alguns alimentos que fazem com que a G6PD seja inativa, como ele é heterozigoto ele tem menos G6PD que o normal e aí ele faz uma alimentação que destrói as enzimas que existem aí ele faz hemólise.
Elementos que tem nutrientes que inibem a G6P, principalmente feijão, dentre todos os feijões o mais entrado é o feijão tipo fava, são feijões maiores de cor verde. Fava é um alimente muito comum na região do mediterrâneo e é onde tem mais mutações. Isso é muito característico, paciente que viaja para região do mediterrâneo que faz consumo de fava observa-se hemólise decorrente da inativação de G6PD.
G6PD é inativação enzimática associada a comida. 
Mutações associadas ao PIGA: PIGA é uma proteína que temos na membrana de algumas células e essas proteínas se ligam ao PIGA de maneira que quando se ligam ao PIGA passam a ter mais função, ou seja, são ativadas quando são ligadas ao PIGA. Quando paciente tem mutação no PIGA, não existe essa proteína de ancoragem e como não existe essa proteína de ancoragem a proteína ativa não consegue se ligar não consegue ter função. Então paciente perde algumas funções proteicas devido ao fato que ele não tem esse PIGA.
Proteínas que se ligam ao PIGA para fazer suas funções: CD55 e CD59. A CD55 é uma proteína que inibe a C3 convertase, independente da via que a C3 convertase é formada. C3 convertase é a enzima que ativa o sistema complemento, ativa a função do complemento. Seja pela via típica, não típica ou das leptinas tem a formação da C3 convertase, a C3 convertase pode ser típica ou não típica. Independente disso a C3 convertase quebra o C3 em C3A e C3B e a C3 convertase é inibida pela CD55. Então CD55 inibe a formação da C3 convertase. C3 convertase tem como função converter C3 em C3A e C3B, porque C3B se liga a C3 convertase e forma C5 convertase e quando tem a formação de C5 convertase, a C5 convertase quebra o C5 em C5A e C5B e C5B se junta C6, C7, C8 e C9 e forma o MAC (componente de ataque a membrana) que é o segundo jeito que o complemento pode destruir as células. 
Complemento pode destruir as células por opsonização, porque C3A é opsonina, funciona como se fosse anticorpos, sinaliza que a célula deve ser destruída e outra forma do complemento destruir a célula é formando MAC, formando complexo de ataque a membrana.
CD59, lembrar que 5 e 9 são componentes do MAC a CD59 inibe a formação do MAC, então se inibe a formação do MAC o complemento não destrói a célula. 
A função das proteínas que se ligam ao PIGA é basicamente inibir o complemento tanto a C3 convertase quanto a formação do MAC. A diferença disso para nós é que as hemácias não apresentam MHC, se as hemácias não apresentam MHC o jeito que o corpo tem de destruir hemácias é via complemento, porque é o jeito que temos de destruir células que não tem MHC próprio. Isso é natural, se tem complemento no sangue e tem hemácia no sangue a todo momento o complemento está tentando destruir a hemácia porque a hemácia não tem MHC, mas o que impede que as hemácias sejam destruídas são as proteínas ligadas ao PIGA CD55 e CD59, mas o paciente que não tem PIGA, que tem a proteína mutada não tem CD55, CD59 ligado e então o complemento chega e destrói as hemácias, faz hemólise. 
O complemento atua em uma hora mais especifica do dia. O complemento é mais ativo no corpo durante a noite, porque como a noite está diminuindo o polo adrenérgico, estamos mais propensos a infecções e pelo fato de estarmos mais propensos a infecções que o complemento se ativa mais a noite, para evitar que as infecções aconteçam. Portanto a hemólise ocorre mais nos pacientes que tem deficiênciade PIGA durante a noite por isso que o paciente faz hemoglobinúria paroxística noturna. A noite o paciente acorda para urinar e ele nota que tem sangue na urina porque está tendo hemólise, isso é chamado de hemoglobinúria paroxística noturna, uma doença de mutações relacionadas ao PIGA, porque as proteínas principais que se ligam ao PIGA são proteínas que inibem a ação do complemento.
Clínica: jovem, história familiar positiva, queixa de hemoglobinúria paroxística noturna. Para diagnostico faz citometria de fluxo das hemácias e essa citometria mostra que as hemácias não têm CD55	 /ou CD59, porque não tem PIGA, não enzimas que inativam o complemento ligado a elas. 
Gráfico de citometria de fluxo citometria é medir as células, vai ver quantas células tem através de um fluxo, cada célula tem um marcador diferente, baseado nesses marcadores consegue-se identificar cada célula do corpo. Pega célula do paciente joga vários anticorpos cada anticorpo se liga a célula de acordo com a positividade e faz as células passarem em fila indiana para ver quais anticorpos marcaram aquela célula. Nas células normais, nas hemácias normais tem PIGA, se tem PIGA tem CD55 e CD59. As hemácias vão passando uma a uma e vê quais tem CD59 e CD55 e quantifica cada uma dessas hemácias. Cada pontinho no gráfico é uma hemácia. 
A- Em relação ao CD55 a maioria das células estão positivas então tem CD55. Em relação ao CD59 a maioria das células estão acima então são positivas para CD59. Ou seja, a grande maioria das hemácias dos pacientes são CD55 e CD59 positivas, ou seja, tem essas duas proteínas. Se as hemácias têm as duas proteínas o complemento não vai destruir elas, então não tem hemoglobinúria paroxística noturna. 
B- Tem um grupo de hemácias que parece estar normal e tem um grupo que está em vermelho que é CD55 e CD59 negativas, então essas hemácias vão ser destruídas pelo complemento, isso ostra que o paciente tem hemoglobinúria paroxística noturna, porque tem hemácias que não tem as proteínas que protegem contra o complemento, são hemácias negativas para os dois marcadores. Por isso o diagnóstico é dado por citometria de fluxo 
HEMOGLOBINAS VARIANTES
Hemoglobinopatias quantitativas é quando não tem o locus de codificação, paciente nasce sem esse locus, se paciente nasce sem o locus não produzo a cadeia de hemoglobina por isso é quantitativa, deixa de produzir hemoglobina na quantidade necessária. 
Hemoglobinopatias qualitativas: são substituições de aminoácidos, então troca uma base nitrogenada e trocando uma base nitrogenada continua produzindo a hemoglobina, mas hemoglobina variante, deferente da que está acostumado a ter, por isso é qualitativa, não interfere na quantidade e sim na função, qualidade da hemoglobina. 
Variantes na cadeia alfa: são mais raras
- HbM: Substituição de histidina por tirosina (posição 58).
- HbO: Substituição de ácido glutâmico por lisina (posição 116).
- HbG (Philadelphia): Substituição de asparagina por lisina (posição 68)
Variantes na cadeia beta:
- HbS: Substituição de ácido glutâmico por valina (posição 6). Principal hemoglobinopatia variante. Quando tem essa substituição sai de uma hemoglobina A habitual para uma hemoglobina S, hemoglobina de foice, hemoglobina falciforme. 
- HbC: Substituição de ácido glutâmico por lisina (posição 6).
- HbD: Substituição de ácido glutâmico por glutamina (posição 121).
- HbE: Substituição de ácido glutâmico por lisina (posição 26).	
Na anemia falciforme o paciente tem hemoglobina, só que menos funcional sendo um distúrbio qualitativo. Na talassemia o paciente não tem hemoglobina, por isso é um distúrbio quantitativo. Essa é a diferença entra as hemoglobinopatias varie=antes e as talassemias. A falciforme é um tipo de variante. 
ELETROFORESE DE HEMOGLOBINA 
Exame padrão-ouro (mais específico) para diagnóstico de:
- Talassemias (quantificação de hemoglobinas normais).
- Hemoglobinopatias por hemoglobinas variantes (detecção de hemoglobina variante)
Diagnostico das hemoglobinopatias para diagnostico das hemoglobinopatias vamos fazer eletroforese de hemoglobina (padrão ouro). Mas o exame para diagnostico de hemoglobinopatia depende do tipo de hemoglobinopatia, se for quantitativa para talassemia alfa ou beta faz eletroforese habitual, porque a eletroforese identifica quanto de hemoglobina o paciente tem então é para diagnosticar distúrbio de quantidade e distúrbio de quantidade é talassemia. Se tem paciente com anemia falciforme a eletroforese habitual nem sempre dará o diagnóstico, porque está vendo quantidade. Para saber se há uma hemoglobina variante tem que fazer exame chamado de HPLC (cromatografia liquida de alto diagnostico), então quando quero fazer diagnostico de hemoglobinopatias variantes não adianta fazer eletroforese convencional tem que fazer a eletroforese tipo HPLC. Isso é a diferença do diagnóstico das hemoglobinopatias. Talassemia serve para diagnostico a eletroforese habitual. 
TALASSEMIAS BETA
Tem duas talassemias, as quantitativas do cromossomo 11 ou as talassemias do cromossomo 16. Se tem problema no cromossomo 11, o 11 faz as betas, então tem uma talassemia beta. As talassemias beta são classificadas de acordo com a sintomatologia que o paciente apresenta. Tem as talassemias maiores, as menores e as intermediarias. As maiores são graves e devido a gravidade o paciente precisa de transfusão de recorrência, inclusive isso pode gerar problemas. Na minor o paciente quase não tem clínica, se tiver é uma anemia e uma hemólise bem discretas e ocasional, não é continua. E a intermediaria está no meio, ela é grave, mas não é continua então não precisa de transfusões de recorrência. Então classifica as talassemias de acordo com a clínica. Essa classificação clinica tem uma certa relação com a classificação genética, porque as talassemias mais graves são as talassemias homozigotas naqueles pacientes que não tem o gene completamente, se não tem o gene completamente não forma nenhuma cadeia beta se não forma nenhuma cadeia beta é grave, essa hemoglobina não presta, por isso tem que fazer transfusões recorrentes. Paciente que tem variante heterozigota simples, as vezes nem tem contração de quantidade de hemoglobina esse paciente muita das vezes não tem clinica ou tem clinica ocasional discreta, por isso a classificação é mais sintomática, pode ter correlação genética. 
BETA TALASSEMIA MAJOR
É a cobrada porque tem sintomas, é a grave
Na talassemia beta major, o paciente tem uma mutação no cromossomo 11 e ele não produz cadeia beta, como ele não produz cadeias beta a hemácia começa a formar hemácias anômalas, hemácias que não tem função adequada, porque só tem cadeia alfa não tem cadeia beta, daí forma 4 cadeias alfa e essas 4 cadeias alfa tentam fazer função, mas não consegue ai parte desses eritrócitos já são destruídos na medula mesmo, alguns eritrócitos caem na corrente sanguínea e são destruídos logo que caem na corrente sanguínea, esses eritrócitos não tem função então se eles não tem função e são destruídos paciente gera uma anemia severa, esse é o primeiro quadro clinico clássico. E como na anemia hemolítica, além da anemia o paciente tem icterícia. Como é uma anemia grave, muita das vezes muito sintomática tem que fazer transfusão, só que quando transfunde esse paciente em excesso, o paciente começa a reter ferro no corpo e essa retenção de ferro é extremamente prejudicial para vários órgãos, principalmente para o fígado e o coração o que faz a chamada hemosiderose, que é o excesso de ferro na circulação sanguínea. Então paciente com transfusão de repetição pode ter insuficiência cardíaca e hepática, por causa da intoxicação pelo ferro. Esse é o primeiro elemento clinico que pode levar o paciente a morte, o fato de que ele pode ter hemocromatose (hemosiderose). Essa hemosiderose é piorada, porque devido a hemólise constante o paciente vai ter maior absorção de ferro, então além de ter excesso de ferro pela transfusão o próprio corpo tenta absorver mais ferro o que piora a hemocromatose/ hemosiderose. 
Se é uma doença genética acontecena faixa etária pediátrica, na criança o osso ainda não terminou de ossificar, o osso não terminou de fazer a matriz óssea dura e aí os eritroblastos começam a se multiplicar para tentar da conta dessa anemia, mas não dão conta. Daí a medular óssea dos ossos do paciente começa a expandir, isso gera um aspecto característico chamado de aspecto de capacete de soldado (parece agulhas saindo da cabeça do paciente, cabelo espetado), isso ocorre porque a medular se expandiu na tentativa de produzir mais células sanguíneas.
Paciente com beta talassemia morre de hemosiderose, sobrecarga férrica que faz insuficiência cardíaca e hepática 
Capacete de soldado/ cabelo de soltado: achado característico em pacientes com talassemia beta major 
TALASSEMIA ALFA
Quando tem mutação do cromossomo 16 tem as talassemias alfa. Tem uma diferença entre alfa e beta que é a quantidade de cadeias que codificam hemoglobina, no caso da beta são duas uma da mãe e outra do pai. Na alfa são duas da mãe e duas do pai. Esse é o espectro de mutações genéticas que podemos ter, pode ter paciente que tem mutação em 1 dos 4, em 2 dos 4, em 3 dos 4 ou em todos os 4 locus.
Mais grave é a que tem 4 mutações, portanto ela é conhecida como talassemia hidrópica é a mais grave e inclusive é incompatível com a vida, a criança morre dentro do útero. Talassemia alfa hidrópica é a mais grave de todas, pacientes tem 4 mutações e é letal, paciente morre dentro do útero. 
Quando tem 3 mutações, paciente produz talassemia gravíssima, que lembra a beta, mas lembra a beta major quase intermedia. Então quando tem 3 mutações é u quadro clinico que sobrevive, a criança nasce, mas é grave parece o quadro de beta talassemia major intermedia. Quando tem 3 mutações a eletroforese de proteínas aparece uma hemoglobina muito característica, chamada de hemoglobina H. hemoglobina H é patognomonica da alfa talassemia de 3 mutações, tanto que ela é conhecida como doença da hemoglobina H. então se tenho a eletroforese e nela mostra que paciente tem hemoglobina H, o diagnóstico já está fechado, paciente tem talassemia que parece a beta, tem que fazer transfusões e ele vai morrer de insuficiência cardíaca e insuficiência hepática.
As outras duas que é quando tem 2 mutações ou 1 mutação elas vão se assemelhar a talassemia beta minor ou a talassemia beta intermedia, clinicamente geralmente observa quadros mais brandos, mais discretos. 
Quando tem 2 mutações, as 2 mutações podem ser no mesmo cromossomo ou pode ser em cromossomos diferentes. Quando as 2 mutações estão no mesmo cromossomo é um padrão asiático e quando elas estão em cromossomos diferentes é um padrão africano. 
ALFA TALASSEMIA HIDROPICA
É a mais grave, que tem 4 mutaçoes. 
Na talassemia alfa hidrópica o paciente produz hemoglobina que só tem cadeia beta. Hemoglobina que só tem cadeia beta não presta para nada, é pior ainda do que só tem alfa. Paciente produz uma hemoglobina com 4 cadeias beta, hemoglobina com 4 cadeias beta é conhecida como hemoglobina de Bart. Essa hemoglobina de Bart é patognomonica da alfa hidrópica, quando tem hemoglobina de Bart é certeza que tem uma alfa hidrópica, é certeza que a criança vai morrer dentro do útero. Morre dentro do útero porque essa hemácia não serve para nada, paciente não consegue oxigênio nem para desenvolver a criança não consegue amadurecer os seus órgãos, porque não tem capacidade de oxigênio suficiente. E a anemia vem desde do ambiente intrautero, então desde o nascimento o sistema cardiovascular da criança está sob sobrecarga, está precisando trabalhar mais por causa dessa anemia ferrada, então paciente tem insuficiência cardíaca dentro do útero, não é nem depois que ele nasce. Essa sobrecarga cardíaca faz edema difuso por isso que é hidrópica, por isso que a criança incha e faz insuficiência cardíaca que mata a criança e para piorar o excesso de hemoglobina que vai sendo destruído pode acumular no cérebro e fazer kernicterus e a partir do momento que a criança tem kernicterus ela tem o desenvolvimento neupsicomotor prejudicado. Então tudo se junta para fazer com que essa criança não desenvolva adequadamente e por isso ela acaba indo a óbito intrautero 
Esse é o padrão observado em pacientes alfa hidrópicos: são pacientes que morrem no útero, tem retardo do desenvolvimento e tem padrão de ascite e edema por causa da hidropisia que essas crianças sofrem. Quando observa as vísceras nota uma hepatomegalia por causa da hematopoiese extramedular excessiva, fígado é o órgão que mais produz célula fetal e cardiomegalia e esse paciente morreu de insuficiência cardíaca. Esses são os achados da alta talassemia hidrópica: hidropisia do feto + cardio e hepatomegalia 
Esse padrão de feto hidrópico, ascite, palidez e as vezes até icterícia e cardio e hepatomegalia também é visto na isoimunização Rh (eritroblastose fetal) quando a mãe é Rh negativo e o feto Rh positivo só que na talassemia o paciente desenvolve esse padrão porque a hemácia tem hemoglobina que não presta, é uma doença genética. No caso da isoimunização Rh o que causa anemia grave no feto são anticorpos da mãe. Então para saber se a criança morreu de alfa talassemia ou de isoimunização Rh tem que fazer o Coombs e se Coombs for positivo mostra que é uma doença autoimune que é isoimunização. Se Coombs for negativo pede eletroforese de hemoglobina para fechar o diagnostico que vai ver a hemoglobina de Bart. 
Quando tem morte intrautero com feto hidrópico primeira coisa que pede é Coombs, porque a grande causa é isoimunização Rh, se for Coombs negativo aí sim pede a investigação de alfa talassemia por causa da situação hidrópica, aí na eletroforese vê a hemoglobina de Bart. 
Doenças que afetam as proteínas de membrana do eritrócito: temos várias proteínas que faz com que a hemácia fique no formato biconvexo, quem mantem a hemácia nesse formato são essas proteínas. Tem a anquinina, tem a proteína 4.1 e 4.2, tem espectrina e assim por diante. Então são várias proteínas que mantem a hemácia naquele formato ideal. 
Quando tem mutação nessas proteínas a hemácia vai deixar de ter o formato e se a hemácia deixa de ter o formato, quando ela chega lá no baço ela vai ser destruída porque ela não consegue passar pelos sinusoides esplênico. Então por isso que tem que ter proteínas adequadas na membrana, porque se as proteínas não forem adequadas a hemácia perde sua forma e é destruída no baço. 
Como são várias proteínas, vai ter várias mudanças de forma dependendo basicamente disso de qual proteína está sendo afetada. Mas tem outras alterações que podem ser decorrentes de outros estados 
POIQUILÓCITOS ERITROCITÁRIOS
Alterações de formato:
- Por comprometimento da saída da medula: Dacriócito.
- Alterações osmóticas: Equinócito.
- Alteração de proteínas de membrana: Esferócito, estomatócito e acantócito.
- Hemoglobinopatias: Leptócito, eliptócito / ovalócito e drepanócito.
Quando a medula não solta a hemácia de maneira adequada. A medula fica segurando a hemácia para si, a hemácia tenta sair e quando ela escapa ela sai deixando rastro, deixa uma caudinha, isso é o que chamamos de dacriocito. Dácrios é lagrima, então é uma célula que parece uma gota de lagrima. Isso é a medula segurando a hemácia e a hemácia sendo puxada e quando ela escapa sai a caudinha mostrando que a medula estava segurando ela. Os dacriocitos acontecem em qualquer situação de retardo da saída da medula por exemplo anemia megaloblástica com retardo de saída, por exemplo fibrose na medula quando a medula está com fibrose é mais difícil de a célula sair. 
Hemácia está no meio de liquido, se faz alteração osmóticas a hemácia vai trocar liquido com meio intravascular e isso pode gerar alterações decorrentes disso. Isso é o que chamamos de equinocito, é chamado assim porque na miroscopia eletrônica a célula tem prolongamentos que parece a distribuição dos feixes dos campos magnéticos da Terra. Principal causa de equinocito é artefatual, é decorrente de alterações osmóticas ou condições que levam a alterações osmóticas com uremia, cirrose, hepatopatias,cetoacidose diabética toda vez que tem distúrbio osmótico pode ter equinocito. 
FORMAS MODIFICADAS PELAS MUTAÇÕES DE PROTEÍNAS DE MEMBRANAS:
Esferócitos:
· A hemácia deixa de ficar convexa e adquire a forma de esfera. 
· São hemácias redondas e pequenas sem alo claro no centro porque não tem o aspecto biconvexo.
· Principal doença é a esferocitose hereditária (paciente que herda essa proteína mutável e a hemácia fica com essa forma redonda)
Estomatócito:
· A hemácia não é biconvexa, mas uniconvexa e fica com o aspecto de cunha. 
· No esfregaço gera uma hemácia com fenda no meio (lembra uma célula com boca querendo beijar alguém)
· Tem como principal causa a estomatocitose hereditária 
Acantócito:
· Altera os filamentos citopasmáticos que fazem pontas nas células 
· Aparece em uma doença que afeta a hemácia e células que precisam desse filamento para poder transportar moléculas intracelulares (neurônios), isso é chamado de neuroacantocitose. Uma doença que tem prejuízo no trafego de neurotransmissores, como tem os acantócitos presentes no esfregaço periférico. 
· É um problema nos filamentos intermediários de actina, nos filamentos intracitoplasmáticos
DOENÇAS QUE PODEM SER DE PROTEÍNAS DE MEMBRANA, MAS SÃO DOENÇAS QUE PODEM SER DA HEMOGLOBINA = HEMOGLOBINOPATIAS:
Leptócitos:
· Hemoglobinas alteradas na talassemia se acumulam no centro da hemácia gerando alteração de forma 
· Por exemplo, quando o paciente tem uma hemogolbinopatia e a hemoglobina se acumula no centro da hemácia gera uma hemácia com centro escuro, anel claro e outro anel escuro que é chamada de hemácia em algo conhecida como leptócito 
· Poiquilocito é uma das doenças que mais aparecem em hemoglobinopatias porque quando tem acumulo de hemoglobina faz o aspecto de hemácia em alvo
Eliptócito:
· A hemoglobina pode cristalizar formando cristais cilíndricos. Esses cristais se acumulam na célula e fazem ela ficar com o aspecto ovalado/elíptico 
· É chamado de ovalócito ou eliptócito 
· São de aspecto mais cumprido pela presença de cristais de hemoglobina 
Drepanócito:
· Drepanos = foice 
· A célula fica no aspecto de foice
· É clássico da anemia falciforme 
· É outro tipo de poiquilocito em que a hemoglobina se polimeriza e forma o aspecto de foice
ANEMIA FALCIFORME (FISIOPATOLOGIA):
A hemácia falciza em condição de:
· Desoxigenação: todo lugar que tem menor quantidade de O2, naturalmente a hemácia falciza. Só que ela falciza e para sofrendo hemólise. Isso gera infarto e crise hemolítica clássica da anemia falciforme. 
· Desidratação: a hemácia perde agua e pode falcizar. Mas, como ela falciza em locais que geralmente são de menor calibre isso gera oclusão e faz isquemia diminuindo a oxigenação gerando hemólise 
CAUSAS EXTERNAS DE ANEMIA HEMOLÍTICA:
· Lesão eritrocitária: 4 causas de doenças 
· Imunomediada (anticorpos quentes, frios ou mista). Doenças autoimunes produzem anticorpos que opsonizam a hemácia e a destrói. 
· Traumas (prótese, como valva cardíaca, microangiopatias trombicas, queimaduras, CIVD, PTT e SHU essas ultimas 3 doenças formam fibrina hemácia passa e a fibrina age como se fosse um cerol arrancando um pedaço da hemácia. Isso é a chamada anemia microangiopática, ou seja, são anemias que fragmentam a hemácia devido a formação de fibrina nos pequenos vasos)
· Infecções (malária e babesiose = pegam o eritrócito) *parvovirus pega eritroblasto (MO) e não eritrócito.
· Intoxicações (chumbo, veneno de cobra, toxinas bacterianas) chumbo é uma das principais causas que geram hemólise, ele é eritrotóxico (vai na hemácia e a destrói)
POIQUILÓCITOS ERITROCITÁRIOS:
· Fragmentação eritrocitária:
· Esquizócitos: são pedaços de hemácias que ocorrem devido ao trauma. São vistos em próteses, queimaduras, anemia microangiopática, PTT, SHU e CIVD.
· Queratócitos: Pode ser chamada de hemácia mordida. É como se o macrófago mordesse a hemácia arrancando um pedaço. A hemácia foi mordida porque produziu um corpúsculo de hemoglobina que é o corpo de Heinz (que aparece quando a hemoglobina entra em contato com o radical livre). 
O corpúsculo de Heinz só é visto em coloração vital e vê esse corpúsculo de hemoglobina decorrente da ação de radicais livres (radicais livres é porque não tenho uma enzima que evita a formação desses radicais, a doença correspondente é a deficiência de G6-PD). Portanto, a deficiência de G6-PD está associada a fava-feijão, gero o corpúsculo de Heinz e gera a hemácia mordida. Essas são as características clássicas da deficiência de G6-PD 
ALTERAÇÕES ERITROCITARIAS QUE PODEM SER ENCONTRADAS DENTRO DAS HEMACIAS:
· Inclusões ribossomais:
· Pontilhado basofílico.
· Corpúsculo de Papenheimer.
· Inclusões mitóticas:
· Anéis de Cabot.
· Corpúsculo de Howell Jolly.
· Inclusões de hemoglobina:
· Corpos de Heinz.
· Outros:
· Eritroblastos.
· Cristais de hemoglobina.
· Parasitas.
· Rouleaux.
· Aglutinação
Pontilhado Basofílico:
· São pontinhos roxos no interior da hemácia associados, principalmente com anéis de Cabot
· É causada por intoxicação por chumbo
· Portanto, pontilhado basofílico + anéis de cabot = investigar saturnismo 
Corpúsculo de Papenheimer: é um corpúsculo de excesso de ferro, ele aparece quando tem muito ferro dentro da hemácia que se junta ao ribossomo. É um achado muito comum da síndrome mielodisplasica sideroblastica (é uma pré-leucemia) NÃO VAI COBRAR
Corpúsculo de Howell-Jolly: indica que o paciente não está passando por monitorização esplênica porque o corpúsculo tem que ser retirado e é o baço que retira ele. Esse corpúsculo aparece muito em paciente esplenectomizado. Por exemplo, paciente com PTI primeiro adm corticoide, mas se o paciente não responde a esse medicamento faz esplenectomia e após tratamento cirúrgico de PTI aparece esse poiquilócito. OBS: paciente com anemia falciforme crônica faz destruição do baço (autoesplenectomia aos poucos) e depois de um tempo o paciente também faz esse corpúsculo. Portanto, o corpúsculo de Howell-Jolly é geralmente indicativo de paciente esplenectomizado sendo um poiquilócito bastante encontrado nessa condição.
Eritroblastos: é o blasto da célula eritroide. Pode ser leucemia (não é obrigatório ter). Encontra eritroblastos no feto e na anemia hemolítica grave (são condições fisiológicas).
Cristal de hemoglobina: tem o formato cumprido, e os poiquilocitos que aparecem junto a ele são o leptocito (hemácia em alvo) e o ovalócito (hemácia em aspecto oval/elíptico). É um esfregaço muito típico de hemoglobinopatia. É muito comum nas talassemias. 
Existem vários patógenos e na imagem as formas evolutivas de plasmódio. No brasil vivax, falciparum e malariae são os principais. No esfregaço pode observar trofozoitos, gametócito ou babese que é o aspecto da cruz de malta (x formando uma cruz característico de babesiose). São 2 patógenos que existem e que tem tropismo por eritrócitos. 
A última causa de anemia hemolítica são as causas imunes: ANEMIA IMUNO-HEMOLÍTICA:
· O exame padrão ouro para detectar anemia imuno-hemolítica é o Coombs
· Faz no paciente Coombs indireto porque no direto eu procuro o antígeno (achar a proteína que causa o problema, portanto, é direto), nos testes indiretos quer procurar o anticorpo (se tem anticorpo é indicativo indireto que tem o antígeno).
· Se o objetivo é identificar uma anemia imuno-hemolítica tem que identificar o anticorpo que se liga na hemácia e a destrói. Portanto, faz o teste de coombs indireto.
· Mulher que deu origem ao feto morto (pode ser alfatalassemia hidrópica ou isoimunização Rh) faz coombs. Mas para investigar isoinuminzação Rh o coombs dependerá de quem está pesquisando, se for a mãe faz o coombs indireto porque a mãe está produzindo anticorpo e no feto está procurando o antígeno (o RH positivo), então nele faz o coombs direto. No caso de isoimunização pode fazer os dois.
· Independente do coombs (direto ou indireto) tem dois tipos de anticorpos do ponto de vista funcional. Tem anticorpos que funcionam a quente e os que funcionam a frio:
· Anticorpos a quente: circula no corpo e tem ação na temperaturacorporal (37 ºC). A função desse anticorpo é opsonização (temperar porque joga opsoninas, anticorpos, complemento para ficar o material mais interessante para o macrófago “comer”) e a classe de imunoglobulina que opsonisa é a IgG. Portanto, os anticorpos a quente são tradicionalmente IgG porque eles circulam se ligam aos antígenos opsonizando, mas quando opsoniza as células vão ser destruídas pelos macrófagos. No caso da hemácia quando opsonisa (liga anticorpos na hemácia) o órgão que destrói a hemácia será o baço. Então, a hemólise que acontece por anemias imuno-hemoliticas quentes é a hemólise esplênica (hemólise no baço) porque geralmente tem doença produtora de IgG que opsonisa a hemácia e a hemácia é marcada para morrer no baço. É que opsonisa (Rouleau – anticorpor IgG e quente), LUPUS
· Outro tipo de doença imuno-hemolítica é a IgM. Ela se liga, só que a IgM tem outra função que é a de ativar complemento e o complemento é mais ativado quando tem temperaturas frias. IgM se liga na hemácia e o complemento se liga no IgM, quando essas hemácias chegam nas regiões periféricas (regiões mais frias), o complemento destrói a hemácia e por isso que tem uma hemólise intravascular (hemólise nos vasos periféricos). 
· Existem duas anemias imuno-hemolíticas (quentes e frias). Uma faz IgG mediada destruindo no baço e a outra IgM mediada pelo complemento que destrói dentro do vaso. 
· Do ponto de vista prático, qual a diferença?
· Hemácia ligada via IgG faz empilhamento (Rouleaux – estruturas empilhadas). Se falar que no esfregaço tem Rouleaux pensar em anticorpo IgG e quente
· Se as hemácias fizerem aglutinação, ou seja, elas juntam formando grumos, basicamente é IgM sendo anticorpo a frio
Diferença das doenças que causam essas alterações citadas acima: PADRÃO DE ANTICORPOS
· As doenças que são predominantemente por anticorpos quentes são: Doenças autoimunes (LUPUS)
· Doenças por anticorpos frios – IgM tem os vírus e bactérias intracelulares, por exemplo clamídia, micoplasma e vírus Epstein baar
· Nas duas tem neoplasias linfoides porque pode ter neoplasias produtoras de anticorpos (tanto produtora de anticorpos IgG, quanto produtoras de anticorpos IgM). Quando tem as duas doenças de plasmocitos, essas duas neoplasias de plasmocitos: Mieloma múltiplo e Macroglobulinemia de Waldenstrom, uma será quente e a outra fria.