Resumo 3 - Aula 2, Imunidade Inata ou Natural - SANARFLIX

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Miguel Marques 
ATM 24 - UCPEL 
 
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AULA 2 – Imunidade Inata / Resumo 3 
 
→ INTRODUÇÃO 
 
- A imunidade inata é a primeira linha de defesa contra infecções. Suas células de defesa são funcionais antes 
mesmo do contato prévio aos antígenos, ou então, se ativam rapidamente após o contato inicial com os 
patógenos antes do desenvolvimento de respostas adaptativas. Esse sistema desempenha três importantes 
funções: 
 
o É a primeira resposta aos microrganismos que previne, controla ou elimina infecções dos 
hospedeiros por muitos patógenos. Dessa forma, esse papel é fundamental, visto que a inibição ou 
eliminação de qualquer um de seus mecanismos aumenta significativamente a suscetibilidade a 
infecções, mesmo que a imunidade adaptativa esteja funcional. 
 
o A imunidade inata reconhece células danificadas do hospedeiro e elimina tais células, fazendo o 
processo de reparo tecidual. 
 
o O sistema imune natural estimula as respostas adaptativas e pode influenciar os tipos de respostas 
específicas, tornando-as mais eficazes contra os diferentes patógenos. 
 
- Essas três funções dão origem a dois principais tipos de resposta inata: inflamação e defesa antiviral. Além 
dessas reações, seus mecanismos incluem defesas físicas e químicas através das barreiras epiteliais e da 
ativação de diversas células e proteínas circulantes que podem eliminar os microrganismos presentes no 
sangue, independente da presença de inflamação. 
 
→ COMPONENTES E MECANISMOS DA IMUNIDADE INATA 
 
.: RECONHECIMENTO DE ANTÍGENOS E ESTRUTURAS DANIFICADAS 
- A imunidade inata reconhece estruturas características de patógenos. Essas substâncias que ativam a 
resposta natural são os padrões moleculares associados aos patógenos (PAMPs). Inclui-se, então, ácidos 
núcleos, proteínas, lipídios e carboidratos que são encontrados em microrganismos, geralmente estruturas 
essenciais à sua sobrevivência, mas que não são encontrados nas células do hospedeiro. 
- Além dos PAMPs, o sistema inato reconhece moléculas liberadas por células danificadas ou mortas, 
denominadas de padrões moleculares associados a danos (DAMPs). Assim, essas substâncias podem ser 
produzidas por resultado de danos celulares provocados por infecções, lesão celular ou redução do 
suprimento sanguíneo. 
- Os PAMPs e DAMPS são reconhecidos através de receptores específicos. Essas estruturas são encontradas 
em fagócitos, células dendríticas e células epiteliais, sendo chamada de receptores de reconhecimento de 
padrões (PRRs). Dessa forma, esses receptores são encontrados na membrana plasmática, membrana 
endossômica e citoplasma dessas células, o que garante que microrganismos sejam reconhecidos em 
quaisquer partes da célula. 
- Quando os PRRs se ligam a PAMPs ou DAMPs, ativa-se eventos de transdução de sinal que promovem as 
funções antimicrobianas e pró-inflamatórias. 
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.: RECEPTORES DE RECONHECIMENTO DE PADRÃO (PRR) 
 
▪ RECEPTOR SEMELHANTE A TOLL (TLR) 
- Localizado na membrana plasmática e membranas endossômicas de células dendríticas, fagócitos, 
linfócitos B e células endoteliais; 
- Os ligantes PAMPs / DAMPs são: lipopolissacarídeos (LPS), peptideoglicanos e ácidos nucleicos virais; 
- O reconhecimento desses ligantes microbianos leva a ativação das vias de sinalizações e, por fim, de 
fatores de transcrição que induzem a expressão de genes cujos produtos levam a respostas 
inflamatórias e antivirais. 
 
▪ RECEPTOR SEMELHANTE A NOD (NLR) 
- Localizado no citoplasma de fagócitos e células epiteliais; 
- Os ligantes PAMPs / DAMPs são: peptideoglicanos da parede celular bacteriana, flagelina, dipeptídeo 
muramil, LPS, cristais de urato e produto de células danificadas; 
- O reconhecimento desses ligantes causa o recrutamento de outras proteínas, formando complexos 
de sinalização que promovem a inflamação. 
 
▪ RECEPTOR SEMELHANTE A RIG (RLR) 
- Localizado no citoplasma de fagócitos; 
- O principal ligante PAMP é o RNA viral; 
- São sensores citosólicos de RNA viral que respostam a ácidos nucleicos de vírus através da indução 
da produção de interferons antivirais. 
 
▪ RECEPTOR SIMILAR À LECTINA DE TIPO C 
- Localizado na membrana plasmática de fagócitos; 
- Os ligantes PAMPs/DAMPs são: carboidratos na superfície microbiana como manose e frutose 
terminais e glucanas em paredes fúngicas; 
- Os receptores que reconhecem carboidratos facilitam a fagocitose dos patógenos e estimulam a 
resposta adaptativa subsequente. 
 
▪ RECEPTOR SCAVENGER 
- Localizado na membrana plasmática de fagócitos; 
- O principal ligante PAMPs/DAMPs são os diacilglicerídeos microbianos. 
 
▪ RECEPTOR N-formil met-leu-phe 
- Localizado na membrana plasmática de fagócitos; 
- Os principais ligantes PAMPs/DAMPs são peptídeos contendo N-formilmetionina. 
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→ COMPONENTES DA IMUNIDADE INATA 
 
.: BARREIRAS EPITELIAIS 
- As superfícies epiteliais, quando intactas, formam uma barreira física que dificulta a passagem de 
microrganismos para o meio interno. Isso se deve devido a disposição das células epiteliais muito próximas 
umas às outras, além da camada de queratina e pelo muco que dificultam a entrada de antígenos. A perda da 
integridade das camadas epiteliais, por traumas ou queimaduras, predispõe o indivíduo a infecções. 
- Há, ainda, alguns peptídeos com propriedades antimicrobianas como as defensinas e as catelicidinas. 
Ademais, essas barreiras contêm linfócitos T intraepiteliais, que reconhecem e responde a alguns 
microrganismos de maneira inespecífica. 
 
.: FAGÓCITOS 
- São células especializadas em fagocitose, representadas pelos macrófagos e neutrófilos. Dessa forma, 
correspondem a primeira linha de defesa contra microrganismos que ultrapassam as barreiras epiteliais. 
Assim, são capazes de internalizar e matar patógenos, além de responde-los produzindo citocinas que 
promovem a inflamação. Ademais, os macrófagos atuam também no reparo tecidual de tecidos danificados. 
 
.: CÉLULAS DENDRÍTICAS 
- As células dendríticas são células apresentadoras de antígenos (APCs). Dessa maneira, desempenham 
funções essenciais no reconhecimento, além de terem papeis efetores na imunidade inata. 
- São células derivadas da medula óssea que tem seu nome de acordo com o local de maturação no organismo. 
Assim, são eficientes em desencadear respostas adaptativas, pois tem a habilidade de internalizar 
microrganismos, transportá-los aos gânglios linfáticos e apresenta-los aos linfócitos T para que esses, então, 
reconheçam o antígeno e iniciam a resposta imune adquirida. 
 
.: CÉLULAS NK 
- São linfócitos da imunidade inata que são capazes de atacar microrganismos sem a necessidade de 
diferenciação e expansão clonal. Nesse sentido, elas possuem capacidade de diferenciar células infectadas de 
saudáveis, sendo sua ativação gerada pelo equilíbrio de seus receptores de ativação e inibição. 
- Os receptores de ativação reconhecem ligantes típicos de células infectadas ou danificadas; já os receptores 
de inibição reconhecem ligantes que são normalmente expressos em células saudáveis normais. 
- As funções efetoras das células NK são matar células infectadas ou danificadas e ativar macrófagos para a 
destruição de microrganismos danificados. Assim, essas funções são realizadas através da liberação de 
grânulos contendo proteínas que causam a morte da célula-alvo. 
 
.: MASTÓCITO 
- Estão presentes na pele e no epitélio de mucosa. Sendo assim, secretam citocinas pró-inflamatórias e 
mediadores lipídicos em resposta a infecções. Ademais, possui grânulos citoplasmáticos onde seu conteúdo 
induz alterações vasculares que promovem inflamação aguda. 
 
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.: MOLÉCULAS SOLÚVEIS DE RECONHECIMENTO E MOLÉCULAS EFETORAS 
- Existem várias moléculas que reconhecem microrganismos e promovem respostas inatas. Essas, sãoencontradas na forma solúvel no sangue e nos fluidos extracelulares. 
- Tais moléculas atuam através de duas formas principais: como opsoninas, onde se ligam a microrganismos 
e aumentam a capacidade de fagocitose; promovendo a resposta inflamatória: no qual os mediadores 
solúveis ativam a inflamação e induzem o recrutamento de mais células de defesa para o sítio de infecção. 
 
.: ANTICORPOS NATURAIS 
- São produtos de linfócitos B, especificamente o linfócito B1. Essa é uma classe que produz anticorpos com 
especificidade limitada, sem exposição prévia a antígenos. Assim, esses já estão presentes antes da infecção 
e reconhecem PAMPs, sendo, então, pertencentes a imunidade inata. 
 
.: SISTEMA COMPLEMENTO 
- É composto de várias proteínas que atuam na opsonização de microrganismos e no recrutamento de 
fagócitos para o sitio de infecção. A ativação desse sistema é baseada em uma cascata proteolítica, sendo que 
seus produtos realizam funções efetoras no sistema complemento. Possui três vias de ativação: 
o Via clássica: usa a proteína C1q para detectar anticorpos ligados à superfície de um microrganismo, 
sendo os anticorpos IgM os mais eficientes nessa ligação; 
o Via alternativa: a proteína C3 reconhece e se liga diretamente estruturas típicas na superfície dos 
microrganismos, como o LPS bacteriano; 
o Via das lectinas: a lectina ligante de manose (MBL) reconhece a presença de manose na superfície do 
microrganismo, e se liga diretamente a superfície do mesmo. 
 
.: PENTRAXINAS 
- Se ligam a diversas espécies de bactérias e fungos e ativam o sistema complemento pela via clássica. 
 
.: COLECTINAS e FICOLINAS: 
- As colectinas são proteínas que contém a lectina ligante de manose (MBL). Esse, então, serve como receptor 
de reconhecimento de PAMPs ou atua, também, como opsonina ligando a microrganismos e aumentando a 
fagocitose. 
- As ficolinas são proteínas similares às colectinas, os quais apresentam um domínio de reconhecimento de 
carboidratos semelhantes ao fibrinogênio. Dessa forma, se ligam a diversas espécies de bactérias, 
opsonizando-as e ativando o sistema complemento de maneira semelhante ao MBL. 
 
 
 
 
 
 
 
OBSERVAÇÃO: Todos os mecanismos de atuação do sistema imune inato têm 
como objetivo final o desenvolvimento de uma resposta inflamatória, que é 
a principal maneira que esse sistema lida com infecções e lesões teciduais, 
gerando o acúmulo de leucócitos, proteínas plasmáticas e fluidos derivados 
do sangue em um sítio de infecção ou lesão. 
Miguel Marques 
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→ FAGOCITOSE 
 
- É o processo onde um fagócito, como o neutrófilo ou macrófago, captura um antígeno através de 
prolongamentos de sua membrana plasmática chamados pseudópodes. Esse processo é dependente de 
energia e, a matéria englobada passa a integrar o citoplasma da célula onde fica envolvida pelo fagossomo. 
Dessa forma, essa vesícula intracelular se une com o lisossomo e dá origem ao fagolisossomo, que é capaz de 
degradar através de enzimas a partícula fagocitada, destruindo-a. 
 
 
 
→ CÉLULAS NK 
 
- As células natural killer constituem uma classe de linfócitos pertencentes a imunidade inata. São capazes de 
inspecionar o meio intracelular de uma célula-alvo e identificar a presença de sinais de padrões anormais de 
expressão proteica que possam indicar que as células estão infectadas, sobretudo, por infecções virais. Além 
disso, as células NK destroem células que sofreram mutações e que estão em processo de transformação 
maligna em tumores. 
- Outra importante função é sua ligação a células que contém anticorpos igG através do processo chamado 
citotoxidade mediada por células dependentes de anticorpos (ADCC). Assim, as células com infecções virais 
expressam glicoproteínas que são reconhecidas por anticorpo e, dessa forma, sua destruição é facilitada pela 
atuação desse mecanismo de ADCC. 
 
.: SELECTIVIDADE DAS CÉLULAS NK 
- A seleção das células-alvo é baseada em dois critérios principais. Primeiro, é conhecido como “ausência do 
que é próprio”, que se refere ao fato que todas as células do organismo expressam as chamadas proteínas do 
complexo de histocompatibilidade principal (MHC). Sendo assim, quando uma célula não possui moléculas de 
MHC, essa é reconhecida e destruída pelas células NK. 
- O segundo critério constitui a “alteração do que é próprio. Dessa maneira, as células NK identificam 
proteínas que normalmente não são expressas quando a célula está saudável e, assim, sinaliza que essa 
possui uma anormalidade. Assim, as natural-killer realizam sua destruição imediata. 
- Ao serem ativadas, as células NK secretam IFN-y que ativa macrófagos. Esses, respondem com a secreção 
de IL-12 que aumentam a capacidade das células NK responderem contra infecções, funcionando como um 
sistema de cooperação mútua. 
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→ MECANISMOS DE FUNCIONAMENTO DAS CÉLULAS NK 
 
 
 
- Após o reconhecimento da célula alvo, a célula NK conta com dois mecanismos para ativar a destruição. Nos 
dois casos, a célula identificada morre em consequência da ativação de seus próprios mecanismos de morte 
celular como resultado do contato com a célula NK. 
 
.: VIA DO RECEPTOR DA MORTE 
- A célula NK possui os receptores da morte que são um subgrupo dos receptores do TNF. Dessa forma, essas 
células podem destruir a célula-alvo por um mecanismo dependente do ligante Fas ou podem ter uma ação 
destrutiva por meio do ligante TNF relacionado. Assim, o acoplamento desses receptores (Fas ou TNF) com 
seus ligantes resulta no recrutamento da protease conhecida como caspase-8 para o complexo receptor, que 
se torna ativado em consequência da agregação dessa protease induzida pelo receptor, que agora pode 
realizar sua autoativação. 
- Em seguida, a ativação da caspase-8 do receptor resulta na propagação da cascata de sinalização em duas 
vias possíveis: proteólise de Bid (domínio de interação de BH3) que dirige os sinais por meio das mitocôndrias 
ou por processamento direto de outras caspases efetoras subsequentes. Nos dois casos, a ativação das 
caspases efetoras culmina na morte da célula por apoptose, que representa uma morte celular programada 
sem processo inflamatório. 
 
.: DESTRUIÇÃO CELULAR GRÂNULO-DEPENDENTE 
- As células NK possuem grânulos citotóxicos que contém várias serinas proteases chamadas de granzimas, 
além de proteína formadora de poros denominada perforina. 
- A liberação de perforina faz com que ocorra a formação de poros na membrana da célula alvo. Esses poros 
facilitam a entrada das granzimas, liberada posteriormente, que atua como grânulos citotóxicos que resultam 
na morte da célula-alvo por apoptose. 
 
 
 Miguel Oliveira Marques 
 ATM 24 – UCPel, Pelotas-RS 
 miguelom1999@hotmail.com