Policitemia Vera

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lAURINDA BIANCA RODRIGUES FERNANDES
POLICITEMIA VERA
Brasília 
 2019
INTRODUÇÃO
A policitemia vera (PV) é um transtorno mieloproliferativo das células hematopoiéticas, caracterizada por uma produção anormal e acentuada de eritrócitos, leucócitos e plaquetas. 
As doenças mieloproliferativas constituem um grupo heterogéneo de patologias, onde ocorre produção excessiva de um ou mais dos elementos sanguíneos sem displasia significativa e em que há tendência para hematopoiese extramedular, mielofibrose e transformação para leucemia aguda.
 De acordo com o sistema de classificação da Organização Mundial de Saúde (OMS) para doenças hematopoiéticas, a policitemia vera (PV), pertence à subcategoria”BCR- -ABL1-negativo”. A principal característica fisiopatológica é a hiperplasia das células hematopoiéticas, independente da produção de eritropoietina (EPO), levando a uma acentuada produção de eritrócitos, leucócitos e plaquetas.
O diagnóstico de PV baseia-se atualmente nos critérios da OMS, partindo de uma avaliação composta de diversas caraterísticas clínicas e laboratoriais. Considerada uma doença rara, a sua incidência é de 2,3/100.000 pessoas por ano. Embora possa ocorrer em qualquer faixa etária, a idade média dos pacientes é de 60 anos, com predomínio do sexo masculino.
 Apenas 1% dos pacientes apresentam a patologia antes dos 25 anos de idade, e apenas 0,1% têm na altura do diagnóstico, menos de 20 anos. Portanto, até o momento, são raros os casos descritos de PV na faixa etária da pediatria. 
A sua heterogeneidade fenotípica, que dificulta o diagnóstico diferencial, tem uma base genética que se deve à ativação constitucional de vias de transdução de sinais, causadas por rearranjos genéticos ou mutações que afetam as proteínas tirosina cinases, como a JAK2, ou moléculas relacionadas. De acordo com as orientações da OMS, a PV deve ser suspeitada em doentes com níveis de hemoglobina superiores a 18,5}g/dL nos homens ou 16,5g/dL nas mulheres ou níveis de hemoglobina superiores a 17g/dL nos homens ou a 15g/dL nas mulheres se associados a um aumento sustentado de pelo menos 2 g/dL relativamente à linha de base individual. 
Outro critério maior no diagnóstico da PV á a presença de mutação na JAK2. Critérios menores de diagnóstico são o nível sérico baixo de eritropoietina (EPO), histologia da medula óssea compatível com MPD e o crescimento de colónias eritróides endógenas. 
O diagnóstico de PV requer a presença de ambos os critérios major e um critério minor ou o primeiro critério major e dois critérios minor. Relativamente à apresentação clínica da patologia, tendo em conta que a eritrocitose causa hiperviscosidade, pode cursar com sintomas neurológicos como vertigem, cefaleias, alterações visuais e acidentes isquémicos transitórios. A hipertensão sistólica é também uma característica da elevação da massa eritrocitária. A esplenomegalia pode ser o sinal de apresentação inicial da PV, mas esta é detetada mais frequentemente pela descoberta incidental de valores elevados de hemoglobina ou hematócrito.
As principais complicações da PV também estão diretamente relacionadas com o aumento da viscosidade sanguínea, associada à elevação da massa eritrocitária, leucocitária e plaquetas. Em alguns doentes, a trombose venosa ou arterial pode ser a manifestação de apresentação. A trombose venosa intra-abdominal é particularmente comum em mulheres jovens e pode ser catastrófica se ocorrer uma obstrução súbita e completa da veia hepática.
 O desenvolvimento de leucemia está relacionado com a idade mais avançada, mas não com a duração da doença, sugerindo que a exposição ao tratamento será um fator de risco mais importante do que a doença em si.
 A maioria dos eventos trombóticos ocorre nos dois primeiros anos a seguir ao diagnóstico.
 O objetivo da intervenção terapêutica atual na PV é a evicção de complicações trombo-hemorrágicas, sem aumentar o risco de hemorragia e, secundariamente, o controlo dos sintomas acima referidos. 
Desta forma, perante a ausência de consensos, o tratamento é adaptado individualmente a cada doente, baseado na clínica e forma de apresentação da patologia, sobretudo de acordo com o seu risco de trombose ou de hemorragia. A sobrevida média dos pacientes sintomáticos sem tratamento é de 6-18 meses, enquanto que a daqueles com suporte adequado pode ser maior de 10 anos.
 A taxa de mortalidade é dependente da idade, sendo 1,6 vezes ou 3,3 vezes superior à população de referência, em doentes com menos ou mais de 50 anos, respetivamente.
CAUSAS
A causa é frequentemente desconhecida, porém mais de 95% das pessoas com policitemia vera apresentam uma mutação no gene chamado JAK2. Essa mutação causa produção em excesso de células. As células sanguíneas normalmente são produzidas na medula óssea. Às vezes, o baço e o fígado também começam a produzir células sanguíneas. Por fim, a medula óssea pode apresentar tecido cicatricial e se tornar menos capaz de produzir células sanguíneas.
SINTOMAS E COMPLICAÇÕES
As pessoas que sofrem de policitemia vera geralmente não apresentam sintomas durante anos. Os sintomas iniciais costumam ser
· Fraqueza
· Cansaço
· Dor de cabeça
· Tonturas
· Falta de ar
· Suores noturnos
A visão pode ficar distorcida e as pessoas podem apresentar pontos cegos ou ver cintilações de luz. Pode ocorrer hemorragia do trato digestivo ou das gengivas e mais hemorragia do que o esperado devido a pequenos cortes. A pele, especialmente a da face, pode ficar avermelhada. As pessoas podem apresentar prurido em todo o corpo, especialmente depois do banho. As pessoas podem apresentar vermelhidão e sensação de queimação nas mãos e nos pés. Mais raramente, podem sentir dor óssea.
Às vezes, os primeiros sintomas são decorrentes de um coágulo sanguíneo. Um coágulo pode se formar em praticamente qualquer vaso sanguíneo, incluindo os dos braços, das pernas (o que causa trombose venosa profunda), do coração (o que causa um ataque cardíaco), do cérebro (o que causa acidente vascular cerebral) ou dos pulmões. Coágulos sanguíneos podem também bloquear vasos sanguíneos que drenam sangue do fígado (síndrome de Budd-Chiari).
Em algumas pessoas, o número de plaquetas (partículas semelhantes a células, que ajudam o corpo a formar coágulos) aumenta na corrente sanguínea. Um aumento do número de plaquetas pode resultar em coagulação sanguínea anormal ( Trombocitemia), mas as plaquetas podem não funcionar normalmente, o que pode causar hemorragia.
O fígado e o baço podem aumentar de tamanho à medida que ambos os órgãos começam a produzir células sanguíneas. O baço também cresce à medida que remove glóbulos vermelhos da circulação. À medida que o fígado e o baço aumentam de tamanho, pode se desenvolver uma sensação de plenitude abdominal. A dor pode se intensificar repentinamente caso um coágulo se forme em vasos sanguíneos do fígado ou do baço.
O excesso de glóbulos vermelhos pode se associar a outras complicações, como úlceras gástricas, gota e cálculos renais. Em casos raros, a policitemia vera se transforma em leucemia.
DIAGNÓSTICO
· Exames de sangue de rotina e avaliação médica
· Às vezes, testes genéticos e outros testes
A policitemia vera pode ser descoberta através de exames do sangue de rotina realizados por outras razões mesmo antes de as pessoas apresentarem qualquer sintoma. Os níveis da proteína que transporta oxigênio nos glóbulos vermelhos (hemoglobina) e a porcentagem de glóbulos vermelhos no volume total de sangue (hematócrito) ficam anormalmente elevados. O número de plaquetas e de glóbulos brancos também pode estar aumentado.
Os médicos consideram a policitemia vera uma possibilidade se o hematócrito estiver muito elevado. No entanto, o diagnóstico não pode se basear apenas no resultado do hematócrito. Depois da descoberta do aumento da massa de glóbulos vermelhos (policitemia), os médicos precisam determinar se a pessoa apresenta policitemia vera ou policitemia causada por algum outro quadro clínico (policitemia secundária). O histórico clínicoe o exame podem ajudar a diferenciar entre policitemia vera e policitemia secundária, mas, às vezes, os médicos precisam fazer investigações adicionais. As pessoas normalmente são testadas quanto à presença da mutação no gene JAK 2.
Os níveis sanguíneos de eritropoietina, um hormônio que estimula a medula óssea a produzir glóbulos vermelhos, também podem ser medidos. Os níveis de eritropoietina ficam extremamente baixos na policitemia vera, mas estão geralmente, ainda que nem sempre, normais ou elevados, na policitemia secundária. Em casos raros, cistos no fígado ou nos rins e tumores nos rins ou no cérebro produzem eritropoietina; as pessoas com esses quadros clínicos têm níveis elevados de eritropoietina e podem desenvolver policitemia secundária.
TRATAMENTO
Possivelmente terapia com ácido acetilsalicílico
Possível flebotomia
Possível terapia mielossupressora
Como a PV é apenas uma forma de eritrocitose na qual a terapia mielossupressora pode ser indicada, diagnóstico preciso é crítico. A terapia deve ser individualizada de acordo com idade, sexo, estado médico, manifestações clínicas e achados hematológicos. Os pacientes são classificados em alto ou baixo risco. Pacientes de alto risco têm > 60 anos e história de trombose ou ataques isquêmicos transientes (AIT), ou ambos.
Ácido acetilsalicílico
Ácido acetilsalicílico, 81 a 100 mg, VO, 1 vez/dia, reduz a incidência de complicações trombóticas. Dessa forma, pacientes que se submetem a flebotomia isolada ou flebotomia e mielossupressão devem receber ácido acetilsalicílico, a menos que seja contraindicado. Doses mais altas de ácido acetilsalicílico podem estar associadas a maior risco de hemorragia.
Flebotomia
Flebotomia é a base da terapia para pacientes de alto e baixo risco. Os limiares comuns para flebotomia são Hct > 45% em homens e > 42% em mulheres. Um estudo controlado randomizado publicado em 2013 mostrou que os pacientes randomizados com hematócrito < 45% tiveram taxas de morte cardiovascular e trombose significativamente mais baixas do que aqueles com hematócrito-alvo de 45 a 50%. Em uma minoria dos pacientes com rubor sintomático e sintomas de hiperviscosidade, a flebotomia pode ser terapêutica.
Inicialmente, 300 a 500 mL de sangue são removidos em dias alternados. Em pacientes mais idosos, remove-se menos (i. e., 200 a 300 mL, duas vezes/semana) e naqueles com doença cardíaca ou cerebrovascular. Depois que o Hct está abaixo do valor alvo, é verificado mensalmente e mantido no nível por sangrias adicionais, conforme necessário. Se for preciso, o volume intravascular pode ser mantido com soluções cristaloides ou coloides. Plaquetas podem aumentar com a diminuição do hematócrito, e pode ser necessário administrar anagrelida ou hidroxiureia.
Terapia mielossupressora
É indicada para pacientes de alto risco.
Hidroxiureia, que inibe a enzima ribonucleosídio difosfato redutase, é também usada para realizar mielossupressão. Seu potencial leucemogênico continua a ser estudado; contudo, a possibilidade de transformação leucêmica, embora pequena, existe. A hidroxiureia é iniciada com dose de 500 a 1.000 mg, VO, uma vez/dia. Os pacientes são monitorados por meio de hemograma semanal. Quando um estado estável é alcançado, o intervalo entre os hemogramas é aumentado para duas semanas e, então, para quatro semanas. Se a contagem de leucócito cair para < 4.000/μL ou a contagem de plaquetas para < 100.000/μL, a hidroxiureia é cessada e reiniciada na dose de 50% da inicial quando os valores se normalizarem. É razoável diminuir a dose para alcançar Hct perto do normal, apesar de não haver evidência de que a redução seja benéfica. Provavelmente, a normalização da contagem de leucócitos é mais importante, porém essa teoria não foi demonstrada prospectivamente. Não há evidências de que a normalização das contagens de plaqueta seja necessária, e alguns médicos não aumentam a dose de hidroxiureia enquanto a contagem de plaquetas for < 1,5 milhão/μL. Toxicidade aguda não é frequente; ocasionalmente os pacientes desenvolvem rash, sintomas GI, febre, alterações nas unhas e ulcerações na pele, que podem requerer a suspensão da hidroxiureia.
Interferona-alfa-2b é utilizada se a hidroxiureia não controlar as contagens sanguíneas ou não for tolerada. Contudo, interferona-alfa-2b peguilada geralmente é bem tolerada. Esse medicamento afeta a doença no nível molecular com toxicidade relativamente baixa.
Vários inibidores da via JAK2 estão atualmente sob ensaios clínicos, principalmente em pacientes com mielofibrose avançada, e ruxolitinibe está aprovado para mieolofibrose pós-PV.
O fósforo radioativo (32P) há muito tempo é usado como tratamento da PV, embora sua disponibilidade agora seja muito limitada. Ele apresenta taxa de sucesso de 80 a 90%. A remissão pode durar seis meses a vários anos. O 32P é bem tolerado e requer menos visitas de acompanhamento quando a doença é controlada. Todavia, o 32P está associado à maior incidência da transformação leucêmica aguda e a leucemia que se desenvolve após a terapia é, com frequência, resistente à quimioterapia de indução e nunca é curada. Dessa maneira, o 32P requer cuidadosa seleção de pacientes (p. ex., usar somente em pacientes com expectativa de morte por outros distúrbios em cinco anos). Ele raramente deve ser usado; muitos médicos nunca usam.
Agentes alquilantes como a clorambucila são leucemogênicos e, se possível, devem ser evitados.
Tratamento das complicações
Hiperuricemia deve ser tratada com 300 mg de alopurinol, VO, uma vez/dia, se causar sintomas ou o paciente estiver recebendo simultaneamente terapia mielossupressora. O prurido pode ser controlado com anti-histamínicos, mas é frequentemente difícil de controlar; a mielossupressão é quase sempre mais eficaz. Colestiramina, ciproeptadina, cimetidina ou paroxetina pode ser bem-sucedido. Após o banho, a pele deve ser enxugada levemente. O ácido acetilsalicílico alivia os sintomas de eritromelalgia; doses mais altas podem ser necessárias, mas claramente aumentam o risco de hemorragia.
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS