FARMACO OPIOIDES

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Mariane Morato Mizerani – Famacologia I 
Farmacologia DOR e Inflamação
Farmacologia da Dor
Analgésicos são diferentes de anti-inflamatórios. Os analgésicos combatem apenas a dor, já os analgésicos tem um efeito contra a inflamação e contra a dor.
Analgésicos: 
· Paracetamol -> dor leve a moderada
· Dipirona -> dor leve a moderada
· Opioides – morfina -> dor intensa
Os anti-inflamatórios são divididos em 2 classes: AINES (não esteroidal) e Glicocorticoides (esteroides) 
AINES
· Não seletivos – aspirina
· Parcialmente seletivos – nimesulida
· Altamente seletivos – coxibes
GLICOCORTICOIDES
· Natural – cortisol
· Sintéticos – prednisona
Dor é um fenômeno complexo, com componentes neurofisiológicos. É dividida em uma parte sensorial desagradável mais dano tecidual real. Ela é importante porque ajuda a evitar uma possível lesão, é uma alerta precoce de que algo não está bom.
Tem que tomar cuidado para não tratar a dor inadequadamente, através:
· Pouca atenção às queixas dos pacientes
· Não uso das ferramentas adequadas
· Desconhecimento de prescrição farmacológica
ANALGÉSICOS – PARACETAMOL E DIPIRONA
· Não conhecemos o mecanismo de ação
· Interferem apenas na dor
PARACETAMOL 
Farmacocinética:
Administrado por via oral, de rápida absorção pelo intestino delgado, boa disponibilidade (85%).
Alimentos reduzem a velocidade de absorção, mas não a extensão.
O paracetamol é pouco hidrossolúvel, e é instável em soluções o que dificulta seu uso intravenoso.
Concentração sanguínea máxima de paracetamol é alcançada entre 30-60 minutos após a administração. Ele atravessa livremente a barreira hematoencefálica e placenta. 
Não afeta gestante e nem feto.
Liga-se livremente as proteínas plasmáticas
Sofre metabolismo hepático sendo convertido à sulfato e glicuronídio.
Maior parte dele sofre excreção renal.
Importante saber sobre a toxicidade hepática e renal, uma vez que no metabolismo hepático, é formado um metabólito hepatotóxico – n-acetil-p-benzoquinona. Essa toxicidade acontece mesmo em doses terapêuticas. Logo, tomar cuidado com a ingestão de álcool e paracetamol, ou então com pacientes com hepatopatologias. 
Paracetamol apresenta propriedades analgésicas e antipiréticas (igual aspirina) sem propriedades anti-inflamatórias.
Uso clínico: para dor leve ou moderada – cefaleias, mialgias, dor pós-parto.
Como é um analgésico, não trata a inflamação, mas pode ser conjugado com um anti-inflamatório 
Indicações: doses de 750-1000 mg a cada 4h. 
Dose máxima: 4g/dia.
Duração dos efeitos analgésicos e antitérmicos: 3 a 4h.
Uso: 1000mg a cada 6h – 4 tomadas ao dia
 4000mg - dose máxima (ok)
Dose fatal: 15g.
Efeito: estabelece efeito de 4 horas no organismo. Assim, recomenda-se conjugar esse medicamento com outro analgésico, para intercalar no tempo.
Por ser um medicamento de venda livre, é possível que as pessoas se intoxiquem, assim, é preciso que os profissionais de saúde deixem bem claro no receituário a dose pretendida e a quantidade máxima diária.
Efeitos adversos:
Observar se o paciente tem alguma hepatopatologia.
Mesmo em doses terapêuticas, observa-se um aumento nas enzimas hepáticas na ausência de icterícia. Se suspender o medicamento, volta ao normal
Uso de doses maiores: tontura, excitação e desorientação
Sintomas iniciais de lesão hepática: náusea, vômito, diarreia e dor abdominal.
Tomar cuidado: paracetamol venda livre alta toxicidade.
DIPIRONA
Vias de administração: oral intramuscular, intravenosa e retal.
A dipirona é um pró-fármaco, quando utilizado por VO, é rapidamente hidrolisado na parede do TGI de forma não enzimática. Via Endovenosa o medicamento também é hidrolisado.
Se torna indetectado no soro em pouco tempo.
Alimentos não prejudicam sua absorção.
Biodisponibilidade de 90%.
Efeitos antitérmicos e analgésicos começam a fazer efeito em 30-60 minutos após administração e permanecem de 4 a 6 horas.
Não são muito ligados a proteínas plasmáticas.
Possui distribuição uniforme ao longo dos fluidos corporais.
Não há dados clínicos sobre gravidez, por isso, utiliza-se paracetamol.
Uso clinico: dor leve a moderada
Doses: 500 a 1000mg
Dose máxima: 3 a 4g dia
Mantém a dose mesmo em via EV.
Obs: proibida em países na década de 70 devido ao seu pequeno risco de agranulocitose (condição aguda que causa leucopenia grave e perigosa) – é uma reação rara.
Efeitos adversos:
Reações de hipersensibilidade e anafilaxia
Queda de pressão sanguínea transitória
Reações hematológicas – raramente – leucopenia e muito raro – agranulocitose e trombocitopenia
Intoxicação aguda: náuseas, vômitos, dor abdominal
DENGUE
Paracetamol x dipirona -- O ministério da saúde permite a prescrição dos 2.
Paracetamol causa hepatotoxicidade. Dipirona causa trombocitopenia
1- Na dengue o paciente apresenta queda de plaquetas (prescreve paracetamol então)
2- Na dengue o paciente apresenta dano hepático (prescreve dipirona então).
ANALGÉSICOS OPIÓIDES (Katzung cap 31)
A morfina é o protótipo desse grupo. Protótipo é o primeiro medicamento de um determinado grupo que foi estudado, ela é conhecida por sua capacidade de aliviar a dor intensa, com notável eficácia, foi isolada em 1803 a partir do ópio.
O ópio é obtido da seiva exsudada dos frutos imaturos da papoula oriental
É uma das drogas de dependência mais antiga, comido em pasta ou fumado em cachimbos, narguilés.
O ópio e seus derivados são depressores do SNC com forte capacidade de induzir dependência física e psíquica
No ópio existem mais de 20 alcaloides- subst. de caráter básico que contém em sua formula basicamente nitrogênio oxigênio e carbono, e tem como marcante a presença de um anel heterocíclico com um átomo de nitrogênio e sua biossíntese se da através de um aminoácido. 
Alcaloides naturais modificação química opióides semissintéticos. Desde q a morfina foi isolada, e descobriu sua potencia analgésica e seu grande perfil de efeitos adversos que esse medicamento apresenta. Os pesquisadores tentaram obter opioides semi-sintéticos tão potentes quanto a morfina e sem tantos efeitos adversos – descobriram a heroína que é mais potente que a morfina e apresenta tb efeitos adversos potencializados. A heroína não é utilizada na farmacologia, é usada como droga de abuso nos EUA. 
Atualmente tem opioides semi-sintéticos e sintéticos e naturais.
No brasil a heroína não é problema de saúde pública, no brasil a dependência de opioides está relacionado ao ambiente hospitalar (saúde ocupacional) relacionado a profissionais de saúde. 
ABSORÇÃO
São bem absorvidos via subcutânea, intramuscular e oral.
Devido ao efeito de primeira passagem, pode ser necessário que a dose oral seja muito maior que a parenteral para produzir o mesmo efeito terapêutico.
Existe uma grande variação de indivíduo para indivíduo no metabolismo de primeira passagem difícil prever a dose oral eficaz.
A insuflação nasal de certos opioides pode resultar na rápida obtenção de níveis sanguíneos terapêuticos. Via administração que pode ser utilizada também
DISTRIBUIÇÃO
Apesar de todos os opióides ligarem-se as proteínas plasmáticas com afinidade variável rapidamente abandonam o compartimento sanguíneo compartimento primário
Compartimento primário orgão ou tecido altamente irrigado mesmo em repouso (coração, pulmão, fígado).
Compartimento secundário Órgãos em repouso que são menos irrigados.
Embora a perfusão para o tecido adiposo seja bem menor – o acumulo pode ser importante após administração de frequentes doses.
METABOLISMO E EXCREÇÃO 
São convertidos em metabólitos polares principalmente por conjugação com ácido glicuronico e sofrem excreção renal
MECANISMO DE AÇÃO
Produzem analgesia através da sua ligação a receptores específicos localizados principalmente no cérebro e medula espinhal regiões envolvidos na transdução e modulação da dor
São encontrados tanto em neurônios de transmissão da dor na medula espinhal, quanto nos aferentes primários que transmitem a mensagem da dor.
Os agonistas opioides vão inibir a liberação de transmissores excitatórios a partir dos aferentes primários que transmitema mensagem da dor.
Inibem diretamente o neurônio transmissor de dor
Dessa forma, os opiodes exercem um poderoso efeito analgésico diretamente na medula espinhal.
TOLERÂNCIA E DEPENDENCIA FISICA
A administração frequente e repetida de doses terapêuticas de morfina ou substitutos: desenvolve tolerância -> necessidade de doses mais elevadas para produzir o efeito terapêutico (resposta original).
A tolerância desenvolve-se mais rapidamente quando são administradas altas doses do medicamento em pouco tempo. Portanto, são minimizadas quando baixas doses do medicamento são administrados em intervalos mais longos.
Juntamente com a tolerância, a dependência física pode ocorrer sendo definida pela ocorrência de uma síndrome de abstinência, os sinais dessa abstinência consistem em: rinorreia, calafrios, lacrimejamento, bocejos, arrepios, hiperventilação, hipertermia, midríase, dores musculares, vômitos, diarreia, ansiedade e hostilidade. O número e a intensidade dos sintomas dependem da dependência física que foi desenvolvida.
Mas esses 2 mecanismos não estão bem elucidados.
EFEITOS SOBRE O SNC
· Analgesia: são singulares em virtude de reduzir tanto o aspectos nociceptivos da dor quanto o componente emocional. É o que leva a sua utilização clínica. Os únicos analgésicos que interferem no componente emocional.
· Euforia: tipicamente pacientes que recebem morfina intravenosa apresentam uma sensação flutuante agradável com redução da ansiedade e do desconforto. Pode ocorrer algumas vezes disforia -> estado desagradável caracterizado por inquietação e mal estar.
· Sedação: sonolência e turvação da consciência acompanham frequentemente a ação dos opióides.
· Depressão respiratória: todos podem produzir depressão respiratória significativa ao inibir os mecanismos respiratórios do tronco encefálico: relacionada a dose. Quanto maior a dose, maior a possibilidade dessa ocorrência
· Supressão do reflexo da tosse: ação conhecida dos opioides. A codeína tem sido utilizada com proveito em indivíduos com tosse patológica. Codeína é opioide mas muito mais fraca que a morfina.
· Miose (constrição pupilar): estimulam núcleo oculomotor: não ocorre tolerância, importante sinal para diagnostico.
· Náuseas e vômitos: podem ativar a zona de gatilho quimiorreceptora do tronco encefálico, produzindo náusea e vômitos. 
EFEITOS PERIFERICOS
· TGI: constipação: alta densidade de receptores opióides no TGI: constipação mediada através de uma ação sobre o SN entérico local: diminui a motilidade intestinal.
· RENAL: função renal é deprimida
· Útero: podem prolongar o trabalho de parto mecanismo não esclarecido.
· Prurido: em altas doses produzem rubor e calor, acompanhados por sudorese e prurido: podem ser causados por efeitos no SNC e pela liberação periférica de histamina.
USO CLÍNICO
Usado para dor intensa e crônica
Dor associada ao câncer e outras doenças terminais devem ser tratadas de modo agressivo abordagem multidisciplinar -> pode exigir o uso contínuo de potentes analgésicos opióides que vão estar associados a certo grau de tolerância e dependência -> esses pontos não devem ser considerados como barreira para o uso de opioides.
TOXICIDADE E EFEITOS ADVERSOS
Representam extensões de suas ações farmacológica agudas (depressão respiratória, náusea, vômitos e constipação)
Deve se considerar ainda a tolerância e dependência física
Dependência psicológica euforia, indiferença a estímulos e a sedação habitualmente produzidas principalmente por EV, tendem a promover o uso compulsivo quando a pessoa faz o uso recreativo dessas analgésicos.
Podem ser divididos entre agonistas fortes e fracos
AGONISTAS FORTES
Morfina, hidromorfona e oximorgona agonistas fortes utilizados no tratamento da dor intensa
Heroína opioide semi sintético, potente de ação rápida. Não utilizada na farmacologia por causa do seu perfil de adversidades
Metadona administrado VO, IV, SC e retal é bem absorvida pelo TGI com biodisponibilidade muito mais elevada que da morfina.
METADONA:
Ação semelhante a morfina, com menor efeito sedativo.
Longa duração = meia vida maior 24h
O fato de ser administrado pela via oral com menor efeito de primeira passagem e menor efeito sedativo -> torna-a medicamento interessante para administração de paciente que está em casa.
Ela também tem como característica o fato de provocar tolerância e dependência física mais lenta do que outros opioides. É usada para combater o abuso de opioides. (ex heroína metadona, e gradativamente as doses de metadona serão reduzidas, os sinais e sintomas que aparecem após supressão de metadona são mais leves do que da heroína.
Assim torna a metadona útil na desintoxicação e manutenção do dependente da heroína que sofre recidiva crônica.
CODEÍNA (utilizada com muita frequência)
Bem absorvida por VO
Baixa potencia analgésica quando comparada a morfina.
Raramente é utilizada de modo isolado
É comum a sua associação com paracetamol, dipirona ou algum AINE. Observa a ocorrência de um efeito sinérgico (tylex- associação de paracetamol e codeína). Efeito sinérgico: efeito superior que se observa do que o simples efeito do medicamento separado. Um medicamento potencializa o efeito do outro.
É muito mais leve que a morfina, produz uma analgesia mais leve e menos efeitos adversos, não induzem a euforia e nem a constipação intensa.
Antitussígeno em doses inferiores à aquelas necessárias para produzirem analgesia (mecanismo desconhecido).
TRAMADOL
Indicado para tratamento da dor moderada a grave
Potencia dele é de 1/10 a 1/6 da potência da morfina.
Biodisponibilidade oral dele é maior
Efeitos adversos mais brandos que da morfina, são uma extensão dos efeitos farmacológicos, se ele é menos potente, logo menos efeitos adversos.
Mecanismos acessórios no que diz respeito a analgesia: inibe a recaptaçã neuronal de noradrenalina e o amento da liberação de serotonina.
NALOXONA e NALTREXONA – antagonistas opioides 
Alta afinidade por receptores por receptores opióides.
Exercem um antagonismo competitivo com analgésicos opióides. São inertes quando adm na ausência de opioides, mas são capazes de reverter os efeitos produzidos por analgésicos
Naloxona: pouca eficácia VO e curta duração de ação (1-2 horas) por via parenteral.
Metabolismo: conjugação com ácido glicurônico como os agonistas opióides) e excreção renal
Naltrexona: bem absorvida VO, meia vida de 10 horas
Conjugação com ácido glicurônico (como os agonistas opioides) e excreção renal
Quando administrados na ausência de agonistas: são praticamente inertes em doses que produzem acentuado antagonismo dos efeitos agonistas. 
Quando administrados por via EV a um indivíduo tratado com morfina, o antagonista reverte radicalmente e por completo os efeitos opióides dentro de 1-3 minutos
· Em indivíduos com depressão respiratória aguda decorrente de superdosagem tanto naloxona quanto naltrexona vão normalizar a respiração, o nível de consciência, tamanho das pupilas, a atividade intestinal e a percepção da dor.
· Em indivíduos dependentes que apresentam aparência normal precipitam quase que imediatamente uma síndrome de abstinência
· Não ocorre tolerância a ação antagonista desses fármacos
NALOXONA: principal indicação: tratamento de superdosagem aguda de opioides, duração de ação curta deve ser considerada -> paciente com grave depressão respiratória pode melhorar após uma dose e parecer normal para novamente entrar em coma após 1-2 horas. Se a quanntidade de morfina circulante ainda estiver alta, o paciente pode deflagrar novo quadro de depressão respiratória. Tem q ser considerado.
Esse paciente q está fazendo uso de morfina pra dor intensa -> quando ele toma essa dose de naloxona o paciente volta a sentir dor. Aí ele toma uma nova dose de morfina
Naltrexona: principal indicação em virtude do seu longo tempo de ação foi proposta como fármaco de manutenção para dependentes: não muito aceita entre usuários devido a crise de abstinência aguda, e possui a chance do paciente voltar a consumir o medicamento de forma ainda mais abusiva.
Inflamação
Atuam fármacos anti-inflamatórios:AINE’s e GLICOCORTICÓIDES
AINE: protótipo – aspirina
GLICOCORTICÓIDES: protótipo – cortisol
Inflamação é uma reação dos tecidos a um agente agressor caracterizada morfologicamente pela saída de líquidos e células do sangue para o interstício. 
O processo inflamatório faz parte da resposta imune inata, ou seja, a sequência de eventos após o agressor, independente de qual seja, será a mesma.
Qualquer que seja a sua causa, a reação inflamatória envolve uma série de eventos:
1) IRRITAÇÃO: conduz a liberação de moléculas de alarme e mediadores. A principal é a histamina
2) MODIFICAÇÕES VASCULARES LOCAIS: a histamina promove a vasodilatação que é mantida por prostaglandinas (AINES atuam nessas prostaglandinas, diminuindo sua produção). Elas levam a um aumento do fluxo sanguíneo para a área agredida e levam também a um aumento na permeabilidade vascular. Os leucócitos deixam a região central da corrente sanguínea e se deslocam para essa região
3) EXSUDAÇÃO PLASMÁTICA E CELULAR: com a liberação desses leucócitos para a região tecidual, o objetivo é que eles sejam capazes de liberar suas enzimas para destruir o agente agressor. Essas enzimas são inespecíficas (proteases, lipases) e elas podem sim atuar sobre esse agente, mas acabam por lesionar o tecido adjacente. O que causa lesões degenerativas e necróticas.
4) LESÕES DEGENERATIVAS E NECRÓTICAS
5) EVENTOS QUE TERMINAM OU RESOLVEM O PROCESSO
6) FENÔMENOS REPARATIVOS: através da proliferação conjuntiva (cicatrização) ou regeneração do tecido lesado, não perde as características.
SINAIS CARDINAIS DA INFLAMAÇÃO
· Calor
· Rubor
· Tumor
· Dor
A presença da dor sugere a necessidade de se tratar a inflamação, e muitas vezes é ela a queixa principal do paciente. 
Lesão celular associada à inflamação atua sobre as membranas celulares liberação de enzimas lissosômicas pelos leucócitos liberação do ácido araquidônico das membranas celulares.
A fosfolipase A2 leva a quebra dos fosfolipídios de membrana, dentre os ácidos graxos que formam a membrana plasmática, o ácido araquidônico tem importância. Quando a FA2 atua sobre as membranas celulares esse ácido araquidônico é liberado dessas membranas celulares, ele é insaturado. 
Pode ser oxigenado por 4 vias distintas, dentre elas existe uma chamada: via da ciclooxigenase – COX. Essa enzima vai promover a oxigenação do ac araquidônico originando as prostaglandinas. As prostaglandinas exercem diversos papeis na manutenção do processo inflamatório: mantem a dilatação e permeabilidade vascular nos vasos sanguíneos, além de atrair os leucócitos para essa região inflamatória.
Atuam nas terminações nervosas levando estímulos de dor e também atraem células inflamatórias para aquele local. As prostaglandinas ampliam o processo inflamatório.
Processo inflamatório ácido araquidônico prostaglandinas.
Prostaglandinas:
· Ação vasodilatadora
· Sensibilizam os nociceptores (hiperalgia)
· Estimulam os centros hipotalâmicos de termorregulação (elevam a temperatura)
Os AINES são capazes de diminuir o processo inflamatório ao se ligarem ao sítio ativo da enzima ciclooxigenase, assim, esses medicamentos impedem que o ácido araquidônico se ligue a esse sítio, não sendo oxigenado e diminuindo a produção de prostaglandinas.
Porém, no estômago a prostaglandina pode proteger: elas inibem a secreção ácida estomacal, aumentam o fluxo sanguíneo na mucosa gástrica, promovem a secreção de mucocitoprotetor. Elas são formadas no estômago também por ação da enzima ciclooxigenase 1. Essas prostaglandinas são fundamentais para a manutenção da ação estomacal.
Verificaram que a aspirina era efetiva pra minimizar os efeitos da inflamação, mas também era responsável pela ocorrência de sintomas gástricos. 
Achavam que a aspirina atuava na mesma enzima, porém descobriram duas isoformas da COX. Tentaram produzir medicamentos para atuar na COX 2 sem atrapalhar a COX 1. No caso ocorrem duas enzimas homologas: 
· COX 2 que é produzida apenas após estímulo da inflamação. 
· COX 1: presente no estômago. Constitutivamente expressa: sua produção não depende de enzima, ela é constantemente produzida. Ela leva a produção de prostaglandina que leva a proteção gástrica
É importante se ter conhecimento sobre essas duas enzimas
Descobriu-se que tanto a COX 1 quanto a COX 2 apresentam expressão em outros locais (não só no estômago, e no sítio da inflamação). 
COX2: também pode ser produzida nos rins e leva a formação de prostaglandinas nos rins que tem um papel importante de levar a um adequado funcionamento do desenvolvimento renal, participam da modulação do fluxo sanguíneo glomerular e balanço eletrolítico.
Desenvolvidos e comercializados inibidores altamente seletivos da COX2: suposição de que seriam mais seguros do que os inibidores não seletivos, porém sem perda de eficácia. Para minimizar os problemas gástricos. 
Tratamento de pacientes com inflamação:
OBJETIVOS PRINCIPAIS:
· Aliviar a dor: sintoma inicial e constante
· Retardar ou interromper o processo responsável pela lesão tecidual.
AINE’s tem a capacidade de:
· Suprimir os sinais e sintomas da inflamação
· Exercem efeito analgésico e antipirético.
Aines se dividem em 3 grupos de acordo com a seletividade em relação a enzima COX2 e COX1
· Não seletivos: se ligam tanto a cox2 quanto a cox1 
Ex: aspirina, ibuprofeno, naproxeno, cetoprofeno, piroxam, tenoxicam
· Parcialmente seletivos: se ligam mais a COX2 do que a COX1
Ex: nimeslida e meloxicam
· Altamente seletivos: só se ligam a cox2.
Ex: coxibe.
Todos os aines altamente seletivos apresentam o nome terminado em “xibes”
No caso dos parcialmente seletivos só 2 exemplares
Os outros aines que não sejam meloxicam nimesulida e nem coxibe são não seletivos.
Eles formam um grande grupo com diversidade química e diversidade farmacocinética. 
Características comuns do grupo: 
· São ácidos orgânicos fracos e a maioria é bem absorvida por VO.
· Biodisponibilidade não é afetada de forma significativa pela presença de alimentos. Isso é importante porque pode minimizar a agressão ao estômago que esses medicamentos podem causar. 
· São altamente metabolizados
· Alta taxa de ligação as proteínas plasmáticas.
· Excreção renal é a via mais importante de eliminação.
· Apresentam grande eficácia em reduzir a dor de intensidade leve a moderada: efeitos sobre a inflamação. 
Mecanismo de ação principal dos AINES se baseia: no sitio de inflamação ocorre a liberação do ácido araquidônico pelos fosfolipídios de membrana, esse ácido araquidônico vai se ligar ao sitio ativo da enzima COX2 que catalisa a transformação desse substrato em prostaglandinas. Essas prostaglandinas tem papel importante de perpetuarem a inflamação: vasodilatação, aumento da permeabilidade vascular e quimiotaxia.
Quando um paciente toma um AINE, ele vai se ligar ao sitio ativo do cox2, o ácido araquidônico não consegue se ligar a esse sitio ativo e não há formação de prostaglandinas, ocorre redução da vasodilatação da permeabilidade e da quimiotaxia.
A atividade anti-inflamatória dos AINES é mediada principalmente pela inibição da síntese de prostaglandina.
 Mecanismos adicionais: inibição da quimiotaxia, infra regulação de IL-1, produção diminuída de radicais livres e superóxido, etc.
AINES NÃO SELETIVOS:
Inibem com a mesma afinidade tanto a COX2 quanto a COX1. Essa falta de seletividade está relacionada principalmente com os efeitos adversos desse subgrupo.
Ao se ligarem à cox1 no estomago: diminuição de prostaglandinas no estomago problemas gástricos. Ambiente estomacal se torna menos protegido. Pode ser de disfagia até a formação de úlceras gástricas.
Solução: administrar de estômago cheio: o alimento constitui uma barreira adicional, minimizando o contato da substancia química com a parede do estômago.
Uso associado de citoprotetores gástricos: como omeprazol, pantoprazol e ranitidina. 
Com o estudo da COX1 e COX2 elas apresentam uma distribuição e produção mais ampla no nosso organismo.
As plaquetas: elas apresentam COX-1 catalisa a formação do tromboxano esse tromboxano por sua vez auxilia na agregaçãoplaquetária.
Assim, os aines não seletivos, eles levam a diminuição da agregação plaquetária.
Contraindicado para paciente com suspeita de dengue. Pois o paciente apresenta um quadro de trombocitopenia, pode levar a evolução de um quadro grave de dengue hemorrágica.
A aspirina pode ser prescrita para pacientes que já tiveram trombose, infarto agudo do miocárdio buscando para esses pacientes uma ação de anti agregação plaquetária.
PARCIALMENTE SELETIVOS: nimesulida e meloxicam
Ligam-se com maior afinidade à cox2 mas ainda se ligam a cox1.
Conseguiu uma melhora no perfil de efeitos adversos gástricos. Porém em pacientes que já tem a propensão de efeitos gástricos, esses medicamentos podem ser agravantes nesses quadros. Em algumas situações vale a associação desse subgrupo com os citoprotetores e sempre tomar de estômago cheio.
Também contraindicado para pacientes com suspeita de dengue.
Não existe diferença na eficácia dos parcialmente seletivos com os não seletivos. Os dois grupos apresentam
Principais efeitos adversos: anto sem seletivo, e parcialmente seletivo
· Distúrbios gástricos
· Ulceras gástricas e duodenais
MENOS FREQUENTES:
· Hepatotoxicidade
· Nefrotoxicidade
· Erupções cutâneas
Contraidicações: pacientes com hemofilia e dengue.
ALTAMENTE SELETIVOS:
Se ligam somente a COX-2 Melhora significativa no perfil de efeitos adversos gástricos. Não são contraindicados para pacientes com suspeita de dengue,
Eficácia semelhante à dos AINE não seletivos.
Inibidores altamente seletivos da COX-2 foram criados com a expectativa de se conseguir medicamentos que não causavam problemas gástricos. Foi conseguido com êxito.
No entanto, perceberam um aumento de problemas cardíacos em pacientes que faziam uso desses medicamentos. Realizaram experimentos sobre coxibe e efeitos cardíacos indesejáveis: 
· Esses medicamentos não apresentam os efeitos cardioprotetores dos AINES não seletivos.
Os AINES não seletivos inibem a cox-1 plaquetária diminuindo a produção de tromboxano. 
Assim, o aumento de problemas cardíacos em pacientes que fazem o uso de coxibes ocorre porque no aparelho cardiovascular, sempre acontece de forma constitutiva produção de cox1 e produção de cox2. 
Na ausência de coxibe tem-se a cox1 no aparelho cardiovascular produzindo tromboxano que é um composto que aumenta adesão e agregação plaquetaria e atua na vasoconstrição.
Esse paciente na ausência de um coxibe: ocorre a formação de uma prostaciclina (prostaglandina) que tem ação contrária ao tromboxano, ela diminui a adesão e agregação plaquetária aumentando a vasodilatação.
Na ausência da administração de coxibe tem-se tanto a produção de tromboxano quanto prostaciclina e esses 2 compostos se mantem em equilíbrio favorecendo a dinâmica cardiovascular. 
No entanto, no caso de um inibidor altamente seletivo ocorre uma quebra desse equilíbrio
O paciente toma medicamento que inibe só a COX2, esse ambiente cardiovascular diminui a produção de prostaciclina mas mantém a produção de tromboxano, favorecendo um ambiente pró-trombótico.
Comprovaram que 2 coxibes: valdecoxibe e rofecoxibe estavam associados a aumento signitcativo de problemas cardiovasculares.
A prescrição passou a ser vista com restrição: acredita-se que todos os medicamentos do grupo poderiam contribuir para a quebra do equilíbrio tromboxano-prostaciclina.
Atualmente esses medicamentos só são prescritos com retenção da receita. E o médico tem que se atentar aos efeitos adversos: alterações cardiovasculares e nefrotoxicidade.
· Avaliar o custo-benefício.
Nefrotoxicidade está associada a todos os AINES dos 3 subgrupos
A enzima cox2 é expressa de forma constitutiva nos rins, e é importante para o funcionamento renal normal. Mesmo em doses recomendadas já tem efeitos tóxicos renais. No entanto, se o paciente não tem uma propensão pra problemas renais, quando o medicamento é retirado melhora esses efeitos
Todos os AINES são contraindicados para pacientes com problemas renais.
AINES CONSIDERAÇÕES FINAIS
São utilizados para alivio da dor de intensidade leve a moderada
Tem sido associado a analgésicos opioides no tratamento da dor no câncer efeito sinérgico
Todos possuem eficácia aprox. igual,
Tendem a ser diferenciado pelo perfil de efeitos adversos e custo
Inibidores altamente seletivos da cox-2 menor ocorrência de efeitos gastrointestinais porem mais caros.
Associação dos AINE não seletivos com omeprazol deve ser considerada.
GLICOCORTICOIDES
Podem ser naturais ou sintéticos.
Natural: endógeno, cortisol. Produzido pelo córtex da adrenal
Possui ações imunossupressoras
Sintéticos: utilizados em distúrbios inflamatórios, alérgicos e hematológicos.
Os glicocorticoides sintéticos são muito semelhantes ao cortisol, possuem o mesmo efeito, porém com variação na potência, duração e ação.
Produção do cortisol: eixo hipotálamo-hipófise-adrenal
O hipotálamo produz o CRH que atua na hipófise produzindo ACTH que atua na adrenal produzindo cortisol. 
Essa produção respeita o ciclo circadiano, maior no início do dia, e possui feedback negativo.
Em altos níveis de cortisol, ocorre diminuição de produção dele pelo feedback -. Em uso de GS, esse GS diminui também os estímulos pra adrenal a produzir cortisol.
Uso crônico do cortisol: supressão do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal. Insuficiência aguda da adrenal.
Córtex da adrenal:
· Glomerulosa: mineralocorticoides (aldosterona)
· Fasciculada: glicocorticoide (cortisol
· Reticular: androgênios
O colesterol é muito lipofílico. A maior parte fica na circulação ligado as lipoproteínas.
As células adrenocorticais possuem receptores específicos pra ldl que será esterificado e estocado em vacúolos citoplasmático no córtex da adrenal, para depois ser transformado em algum dos hormônios acima. Tem um acúmulo de colesterol esterificado.
Acth adrenal regula a hidrolise de ésteres de colesterol cortisol
Hormônios lipofílicos são liberados assim que são produzidos, não são estocados.
E tendem a se ligar em proteínas carreadoras – hidrossolúveis.
Cortisol no espaço intravascular ele fica em sua maior parte ligado as proteínas plasmáticas.
5% livre, 10-15% albumina, 80% do cortisol ligado a CBG (globulina transportadora de cortisol).
Mecanismo de ação: possuem ações sistémicas devido a ampla distribuição dos seus receptores. Membros da superfamília de receptores nucleares que vão interagir com as regiões promotoras de genes alvos regulando a transcrição desses genes. 
Glicocorticoides sintéticos mimetizam o cortisol.
Os receptores são primariamente citoplasmáticos glicocorticoides livre no plasma e no líquido intersticial penetram na célula e se ligam ao receptor (por difusão simples) -> completo ligante-receptor é transportado até o núcleo de alguma célula de forma ativa (necessária a presença de proteínas transmembranas) complexo interage com os promotores de genes-alvo regulando sua transcrição.
Glicocorticoides no processo inflamatório: no sitio da inflamação, células vão produzir a enzima COX2, essas células possuem informação pra a transcrição em COX-2. O GC vai se ligar ao receptor citoplasmático após ultrapassar a MP por difusão simples. Complexo GC-receptor, caso existam proteínas transmembranas na membrana nuclear, vai acontecer a passagem desse complexo para o núcleo, uma vez dentro dele ela se liga a região promotora do gene que está sendo transcrito na enzima cox2. Ao se ligar, a informação passada é para diminuir a produção cox2.
COMPLEXO GC-RECEPTOR entra no núcleo e se liga a região promotora da transcrição da proteína cox2, a informação recebida com a ligação é que não se deve ter a transcrição dessa enzima mais.
Com a diminuição da transcrição, diminui cox2.
O efeito principal dos GC é a redução da produção da COX2.
Nos AINES o ácido aracdonico se liga a cox2 produzindo prostaglandinas vasodilatação aumento permeabilidade quimiotaxia. O aine bloqueia o sítio ativo da cox2.
Os glicocorticoides diminuem a produção de COX2, logo, diminui produção de prostaglandinas diminuindo os efeitos da inflamação (permeabilidade, vasodilatação e quimiotaxia).O número e a afinidade dos receptores e os eventos pós-transcrição vão determinar a especificada relativa das ações dos glicocorticoides em várias células. Tecidos com muitos receptores, apresentam uma ação acentuada em resposta a presença desses glicocorticoides. Os GC diminuem a produção da enzima COX2 no sitio da inflamação, mas não diminuem a produção de cox2 no tecido renal, provavelmente nas células do tecido renal q produzem cox2 não existem receptores pra glicocorticoides. 
A presença ou ausência de receptores de glicocorticoides é que vai determinar a ação dessas moléculas em determinado tecido.
AÇÕES DOS GLICOCORTICOIDES
· Metabolismo de carboidratos. Uma pessoa que acordou e não tomou café hipoglicemia, cortisol vai atuar aumentando a glicose sanguínea para servir ao SNC. Para que a glicose entre nos tecidos periféricos, é necessário que a insulina se ligue nesses receptores nesses tecidos. Cortisol vai se ligar a esse receptor (onde insulina se ligaria) impedindo a entrada de glicose nesse tecido. Logo ocorre aumento da glicose sanguínea
Uso crônico de GC: esse estímulo estará de forma persistente, logo, efeito adverso é o aumento da glicemia. 
Em caso de paciente diabético, a tendência é que a glicose sanguínea aumente. Porém quando são extremamente necessários, não podem ser deixados de lado. E a glicose tende a normalizar com o aumento do medicamento que o paciente faz uso (insulina ou hipoglicemiante oral).
· Diminuem a utilização periférica de glicose contrarreguladores da insulina.
· Estimulam glicogenolise
· Estimulam a gliconeogenese hepática aumentam a mobilização de substratos do tecido periférico: aminoácidos e glicerol.
Cortisol estimula o fígado a produzir glicose a partir de fontes não glicídicas. Ex: aminoácidos.
O cortisol promove alterações catabólicas: inibindo a síntese proteica e a captação de aminoácidos pelos músculos – atrofia muscular
E aumentam a proteólise muscular.
Na pele, eles inibem a divisão dos queratinócitos e dos fibroblastos, além de diminuir a síntese de ácido hialuronico e colágeno.
Uso crônico de GC: possuem uma pele mais delgada, frágil e friável.
Papel no metabolismo lipídico: estimulam a diferenciação dos adipócitos promovendo a adipogênese -> obesidade visceral. Podendo ser acompanhado de estrias (pele frágil)
Deposição preferencial de gordura intra-abdominal maior número de receptores para o glicocorticoide.
Anormalidades heterogêneas do metabolismo lipídico áreas de lipólise e de lipogênese. Depende da quantidade de receptores.
Nos ossos: diminuição da absorção intestinal de cálcio aumento compensatório de PTH (paratormônio) aumento da atividade osteoclástica. Se cai cálcio na circulação e ele é importante nas atividades musculares e o organismo entende que é preciso retirá-los do seu estoque (ossos),
Inibição de diferenciação e multiplicação de osteoblastos (menos cálcio sendo absorvido, não posso permitir que aquele da circulação se deposite nos ossos osteopenia e osteoporose.
EFEITOS ANTIINFLAMATÓRIOS – GC
Reduzem e muito as manifestações da inflamação
Efeitos profundo sobre a concentração, distribuição e a função dos leucócitos periféricos
Efeitos supressores sobre as citocinas e quimiocinas, se torna mais vulnerável a processos inflamatórios (paciente imunossuprimido)
Reduzem a expressão da cox2 diminuindo a quantidade dessa enzima disponível para a formação de prostaglandina (minimizando os efeitos da inflamação)
Inibem as lipases que liberam o ácido araquidônico dos fosfolipídios de membrana (mecanismos desconhecidos).
PROPRIEDADES FARMACOCÍNETICAS 
Cortisol (hidrocortisona GS)
Efetivo por via oral
Ésteres hidrossolúvel – administração endovenosa
Suspensão de liberação prolongada – via IM.
Potência e tempo de ação semelhante ao cortisol.
Taxa de absorção, tempo de início de efeito e a duração da ação foram modificados por alterações químicas.
Vão se ligar (90%) de forma reversível à CBG e à albumina.
Meia vida de 60-90 min
Intenso metabolismo hepático e excreção renal
GLICOCORTICOIDES SINTÉTICOS
Maior potência e maior duração de ação do que o cortisol.
Maior separação entre as atividades glicocorticoides e mineralocorticoides. Cortisol tem semelhança estrutural com aldosterona, pode se ligar a receptores de aldosterona e levando a aumento da retenção de liquido e sódio (inchaço)
Preparações orais, parenterais e tópicas.
Fármaco de ação curta <12h
· Cortisol (hidrocortisona) oral injetável topico
· Cortisona oral e injetavel
· Prednisona – 4x mais potente que hidrocortisona, mas n tem atividade tópica, so administração oral.
· Prednisolona – oral injetável e topico
Ação intermédiaria (12h-36h)
· Triancinolona
· Fluprednisolona
Prolongada >36h
· Betametasona
· Dexametasona
Maioria termina em ona mas não é regra.
O uso de glicocorticoides deve ser avaliado em relação aos efeitos disseminados que exercem em todo organismo.
EFEITO ADVERSO
Administração em curto período (menos de 2 semanas) é incomum o aparecimento de efeitos graves mesmo em GC de grande potência e alta dose
Geralmente ocasiona insônia e úlcera péptica aguda
Efeito raro: pancreatite aguda GC em altas doses
Efeitos adversos se dão principalmente pelo uso continuo: síndrome de crushing iatrogênica
*iatrogênica: condição causada pelo uso de medicamentos
Ou pela interrupção do uso continuo: exarcebação da doença insuficiência supra-renal-aguda.
Doses altas por mais de 2 semanas: 
Maioria dos pacientes sofre de várias alterações: chama-se síndrome de crushing iatrogênica.
A taxa de desenvolvimento da síndrome é uma função da dose e ocorre influência da genética. Alguns pacientes apresentam maior propensão em desenvolver a síndrome mais rápido e mais acentuado.
A absorção a partir de administração nos espaços sinoviais, saco conjuntival, pele e trato respiratório, pode acontecer, logo, o paciente pode aparecer efeitos sistêmicos mesmo com a administração do medicamento de forma tópica
Síndrome de cushing:
· Face de lua cheia: contorno arredondado do rosto, tumefação e deposição de gordura alterando o aspecto da face
· A gordura tende a ser redistribuída dos membros para otronco e nuca (giba)
· Maior crescimento de pelos finos na face, coxa e troncos
· Acne
· Insônia
· Aumento do apetite
· Fraqueza muscular
· Osteoporose
Problema: 
Retirada abrupta do GC exógeno após uso crônico está associada a insuficiência aguda da suprarrenal
Variação individual no grau e duração da supressão: dificuldade de definir o risco relativo,
CONSIDERAÇÕES GERAIS
A excreção da reposição em caso de deficiência – tratamento empírico
Dose apropriada por tentativa e erro
Reavaliação periódica – surgimento de complicações
Analisar RISCOS X BENEFICOS – muitos e graves os efeitos adversos.
Exceto em pacientes que recebem terapia de reposição os GC não são específicos nem curativos, na verdade são paliativos em virtude de suas ações anti-inflamatórias e imunossupressoras
Quando necessário uso crônico: estabilizar o paciente com a menor dose eficaz possível
Interrupção abrupta: insuficiência da supra-renal e potencialmente fatal
Quando possível associação com AINES
Quando o medicamento é utilizado para uma doença fatal (cerebrite do lúpus por exemplo) dose inicial é alta
OBS: Pacientes em tratamento com antifúngicos não devem utilizar glicocorticoides pois essa associação aumenta a incidência do aparecimento da Síndrome de Cushing