Anti-inflamatórios esteroides - Terapêutica veterinária

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ANTI-INFLAMATÓRIOS ESTEROIDAIS – AIE’s 
A glândula adrenal fica próxima aos rins, podendo se localizar mais cranial ou medial de acordo 
com cada espécie. Ela é responsável pela síntese, tanto na parte do córtex quanto na parte medular, 
de hormônios. A medula é responsável por produzir catecolaminas (norepinefrina e epinefrina, ou 
adrenalina) e o córtex vai produzir os mineralocorticódeis (aldosterona endógena), glicocorticoides 
(cortisol endógeno) e androgênios (testosterona e estrógeno). Todos os produtos (hormônios) são 
resultado de ações enzimáticas ao qual a molécula primordial (colesterol) sofre. 
É a partir do colesterol, através de reações enzimáticas, que se forma a aldosterona, o cortisol, 
o estradiol e a testosterona. 
Essa produção de hormônios respeita um eixo, um estímulo, feito através de um mecanismo 
de retroalimentação, tanto positivo quanto negativo. Primeiramente, o estímulo pra produção de 
glicocorticoides se dá através do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal, por um estímulo do ambiente 
(estresse climático, o próprio estresse do animal) estimula o hipotálamo a produzir o hormônio de 
liberação de corticotrifina, e esse hormônio vai estimular a hipófise a produzir o hormônio 
adenocorticotrófico, que vai estimular a adrenal a produzir os glicocorticoides. A partir do momento 
que ocorre esse eixo positivo, produção dos glicocorticoides e atingiu o nível plasmático adequado, o 
próprio glicocorticoide vai emitir um feedback negativo na hipófise e no hipotálamo, assim como o 
ACTH quando estiver em nível adequado ou acima do limite, também vai fazer o feedback negativo no 
hipotálamo. O hormônio antidiurético também pode exercer algum potencial de estimulo da hipófise 
para produção e da adrenal, do glicocorticoide. Já os mineralocorticoides não terão tanta indução pelo 
eixo hipotálamo-hipófise, e sim pelo sistema renina-angiotensina. 
A partir do momento que ocorre uma diminuição da perfusão renal, as células do aparelho 
justaglomerular vão detectar essa diminuição da pressão do glomérulo e começam a liberar renina na 
corrente sanguínea. A renina, ao entrar em contato com a corrente sanguínea e chegar ao fígado, 
onde é produzido o angiotensinogênio, ela o converte em angiotensina 1 que vai percorrer pela via 
sanguínea e entra em contato com ECA (enzima conversora de angiotensina), abundante nos 
endotélios pulmonar e renal e vai se converter em angiotensina 2, que é a molécula ativa. A 
angiotensina 2 vai chegar até a adrenal e estimular a produção de mineralocorticoide, sendo o 
principal deles, endógeno, a aldosterona. A aldosterona a nível de túbulo renal, aumenta a reabsorção 
tubular de sódio e aumenta excreção de potássio, concomitante a retenção de sódio, ocorre retenção 
de água e aumento de perfusão renal (volume circulante), e quando chegar a um nível adequado faz 
o feedback negativo para ocorrer a diminuição da produção de renina. 
A partir disso, o cortisol é o principal glicocorticoide endógeno, e é responsável pelo 
metabolismo de carboidratos e proteínas e também pelas atividades anti-inflamatórias do organismo. 
Ele respeita o ciclo circadiano, sendo diurno nos mamíferos, ou seja, o pico de produção do cortisol 
endógeno ocorre no período da manhã (equinos, cães, bovinos, etc), os gatos tem a peculiaridade de 
possuir o ciclo circadiano noturno, ou seja, o pico de cortisol é noturno (importante saber o momento 
de pico de cada espécie, para quando se for realizar coleta para dosagem de cortisol, saber o momento 
certo de coletar e ter um resultado adequado). Dos mineralocorticoides, o principal é a aldosterona 
endógena, que é responsável pela manutenção do equilíbrio hídrico e eletrolítico. 
Todos os corticoides tem uma molécula básica chamada de ciclopentanoperidrofenantreno. 
Algumas mudanças estruturais dessa molécula que competem à ela maior potencial glicocorticoide, 
por exemplo: dupla ligação entre carbono 4 e carbono 5 (C4 e C5), o grupo cetona no carbono 3 (C3), 
a hidroxila no carbono 11 (C11) e o radical cetônico no carbono 17 (C17) são fundamentais para a 
atividade glicocorticoide dessa molécula. E as demais alterações irão conferir maior potência, maior 
tempo de duração. 
Os corticoides são classificados tanto pelo potencial de ação quanto pela duração. Pela 
duração, existem os corticoides de curta duração, que a ação é de até 12 horas, usado em animais em 
choque ou quando se precisa de uma ação mais rápida. Os corticoides de ação intermediária são 
aqueles utilizados para terapias mais crônicas (prednisona, prednisolona) e o tempo de ação é de 12-
36 horas. E os corticoides de ação longa são aqueles de alto poder anti-inflamatório, restritos ao 
potencial glicocorticoide, e tem duração de 36-72hs. 
IMPORTANTE: na hora de estipular uma terapêutica, não adianta dar um corticoide de ação 
longa 2 vezes ao dia, pois o pico plasmático estará ainda muito alto podendo ter vários efeitos 
colaterais. Do mesmo modo que não adianta dar um corticoide de ação curta a cada 24 horas pois o 
efeito já terá se perdido. A classificação pelos potenciais, tanto anti-inflamatório que é o potencial 
glicocorticoide quanto pelo potencial de retenção de sódio (Na+) que é o potencial mineralocorticoide. 
Por exemplo, a hidrocortisona tem potencial para glico e mineralocorticoide, ou seja, ela age das duas 
formas. É importante saber isso para quando se escolhe um fármaco de uma forma mais seletiva, 
quando se precisa repor só a parte mineralocorticoide para um animal, pode se dar preferência para 
a fludocortisona, que tem muito mais potencial mineralocorticoide, e reduz os efeitos colaterais. Ou 
então, quando se precisa só do potencial anti-inflamatório, pode dar preferência à dexametasona que 
tem efeito glicocorticoide. 
 Os mecanismos de ação dos corticoides envolvem os receptores nucleares – seu efeito 
sistêmico é tão extenso pois ele vai se relacionar com os receptores nucleares e vai atingir o interior 
da célula. Eles são lipossolúveis, então os receptores nucleares estarão presentes em todas os tecidos, 
por isso os glicocorticoides tem efeito sistêmico e acabam atingindo praticamente todos os tecidos. 
EFEITO: se liga ao receptor de glicocorticoide e vai atingir o DNA da célula, e partir disso, ou ativa a 
produção de proteínas ou vai fazer uma repressão genica e não vai expressar aquela proteína. É por 
isso que ocorre os efeitos farmacológicos ou os efeitos colaterais, através da expressão de proteínas. 
Os gatos possuem 50% menos receptores que os cães, lhes conferindo maior resistência aos efeitos 
farmacológicos e também os colaterais. 
Farmacocinética – os corticoides são muito bem absorvidos no TGI, mucosas e na pele, o que 
garante uma boa absorção por variadas vias de administração. A distribuição se dá através da ligação 
de proteínas plasmáticas, tanto albumina quanto globulina. Mas quando ele está ligado às proteínas, 
é a forma inativa do corticoide. Ele precisa se desvincular da proteína pra conseguir atingir o tecido e 
então fazer o efeito farmacológico. A biotransformação é praticamente toda no fígado, através do 
processo de oxidação>redução>hidroxilação>conjugação e então inativação do fármaco, exceto a 
cortisona e prednisona que precisam da metabolização hepática para se tornarem moléculas ativas. 
(a biotransformação é hepática, e praticamente todos os corticoides são inativados no fígado. Mas a 
cortisona e a prednisona precisam, primeiro, ser ativadas pelo fígado, e posteriormente, após 
exercerem seu efeito farmacológico, serão inativadas e então, excretadas). A excreção é basicamente 
através da urina, de forma que a biotransformação torna as moléculas hidrossolúveis, e uma pequena 
quantidade é eliminada na bile, através das fezes. 
 Efeitos farmacológicos – os corticoides exercem efeitos em diversos sistemas devida à sua 
ligação nuclear que é presente em todos os tecidos. No metabolismo, ele aumenta a gliconeogênese,principalmente a partir de aminoácidos e ácidos graxos livres, e vai aumentar a síntese de glicogênio 
hepático. A gliconeogênese é importante para ruminantes, pois fazer a conversão através de ácido 
propionico. Induz a hiperglicemia, tanto que aumenta a resistência à insulina e também diminui sua 
captação nos tecidos periféricos (aumenta o nível de glicose sérica); aumenta o catabolismo de 
gordura fazendo a redistribuição no tecido, dos adipócitos, principalmente na parte intrabdominal e 
peritoráxica; diminui a síntese de colágeno e proliferação de fibroblastos, comprometendo a parte de 
reparação e cicatrização tecidual; eleva o catabolismo proteico, principalmente pela gliconeogênese 
através de outras fontes dos aminoácidos; e exerce atividade mineralocorticoide, aumentando a 
retenção de sódio e bicarbonato e diminuindo a retenção de potássio e cloro. Com a retenção de 
sódio, aumenta a reabsorção de água nos túbulos renais, e esse efeito tende a aumentar a pressão. 
Os efeitos farmacológicos dos glicocorticoides, tanto anti-inflamatório quanto 
imunossupressor, se dão através de 3 eventos (celulares, vasculares e nos mediadores pró-
inflamatórios). Os eventos celulares vão acabar diminuindo a diapedese do neutrófilo (o neutrófilo 
está circulando pela corrente sanguínea, até ocorrer um chamado e ele começa a rolar na margem do 
epitélio vascular, e a partir do momento em que se liga, ocorre maior permeabilidade vascular 
permitindo que ele infiltre no local da lesão) – esse evento será comprometido pelo efeito 
farmacológico do corticoide, e ao passo que o neutrófilo não consegue atingir o tecido, ele não 
consegue liberar muitos mediadores inflamatórios; além disso, o corticoide vai mobilizar a liberação 
de neutrófilos pela medula, que vai causar uma neutrofilia; afetam a atividade dos macrófagos, 
principalmente interferindo na atividade fagocitária, assim como vão interferir na apresentação de Ag 
pelos monócitos fagocitários; ocorre redistribuição de linfócitos e eosinófilos para compartimentos 
marginais extravasculares, repressão deles na medula óssea, nos compartimentos marginais e 
diminuição no compartimento intravascular; os linfócitos T são mais afetados diretamente, serão 
reprimidos na medula, e os linfócitos B são afetados indiretamente, pois eles não tem o estimulo para 
diferenciação de linfócitos T, e também compromete vários fatores de marcadores pró-inflamatórios 
que irão alterar a função do linfócito B de forma indireta. Eventos vasculares – estão ligados a 
estabilização microvascular, diminuindo a formação de edema, e essa estabilização se deve a menor 
ação dos polimorfonucleares (os neutrofilos que não conseguem chegar ao tecido e não liberam os 
mediadores), a menor síntese de mediadores pró-inflamatórios e menor síntese de agentes 
trombogênicos ou vasoativos (inibe ou diminui a formação de edema). Como eventos no metabolismo 
de mediadores pró-inflamatórios ocorre a inibição principal da fosfolipase A2, não conseguindo dar 
continuidade a formação do ácido araquidônico; diminui produção de histamina pelos mastócitos e 
inibição de pirógenos endógenos. 
> na cascata inflamatória, onde os AINEs agem diretamente na ação das cicloxigenases, tendo 
alguns seletivos a cox-2, tem os glicocorticoides que irão agir sobre a raiz do problema, inibindo a 
fosfolipase a2 que é responsável pelo início da formação do ácido araquidônico, e consequentemente 
formação dos leucotrienos, tromboxanos e prostaglandinas. 
EFEITOS FARMACOLÓGICOS – aumento da sensibilidade às catecolaminas a nível cardíaco, 
aumenta o tônus vascular e o debito cardíaco, consequentemente aumenta pressão arterial; também 
exerce efeito proteolítico (cliva as proteínas pra utilizar a gliconeogênese através dos aminoácidos), 
causa uma atrofia muscular diante de uso crônico e com doses muito altas; aumenta reabsorção óssea 
através do aumento da atividade osteoclástica (osteoclastos são responsáveis por retirar cálcio dos 
ossos e depositar na corrente sanguínea, então causa uma hipercalcemia transitória) e diminui 
atividade dos osteoblastos. No SNC, quando se trabalha com doses muito altas e por um longo período, 
pode causar euforia. No trato gastrointestinal, ocorre aumento de secreção do ácido gástrico, pela 
inibição da COX-2, da pepsina gástrica e também aumenta a secreção de suco pancreático. Na pele 
ocorre uma série de alterações, principalmente oriundas da diminuição da síntese de colágeno e ácido 
hialurônico, que resulta na diminuição da espessura dérmica, e ainda retarda a cicatrização e o reparo 
tecidual, justamente por diminuir os precursores da cicatrização. Pode ocorrer hiperqueratose por 
diminuir a renovação celular, e hiperpigmentação. No sague, reduz a fagocitose e estimula a 
eritropoietese, causando uma policetemia (aumento de eritrócitos sanguíneos); e na hemostasia, com 
o uso crônico, ocorre aumento dos fatores de coagulação, aumento de fibrinogênio, bem como a 
diminuição da antitrombina (é um hormônio que diminui o potencial de ação do fibrinogênio), 
predispondo a formação de trombos. No sistema endócrino, vai causar supressão do eixo hipotálamo-
hipófise-adrenal (em um organismo saudável, a partir do momento que tem um nível de cortisol 
normal, essa supressão ocorre naturalmente, de 12 a 24 horas, e que decai ao longo do dia para 
manter a produção adequada. Mas, na parte farmacológica, quando se administra um corticoide de 
forma endógena, como a prednisona, pode causar uma supressão de eixo de 12 a 36 horas; a 
dexametasona até 36 horas, mas depende da dose); reduz a secreção de hormônios hipofisários – 
TSH, FSH, LH, GH e ADH (é importante salientar que não se deve usar corticoides na fase de 
crescimento e na fase gestacional, pois inibe esses hormônios e pode resultar numa série de anomalias 
– atrofia, não formação de tecidos reprodutivos, comprometimento do crescimento do tecido ósseo); 
diminui a absorção de cálcio intestinal por ser antagonista da vitamina D, levando ao aumento da ação 
dos osteoblastos, aumentando o nível de cálcio sanguíneo, provocando uma hipercalciúria pois o 
organismo precisa retirar esse excesso de cálcio. Provoca também uma resistência à insulina e animais 
com terapias muito longas podem desenvolver diabetes mellitus; e também aumenta a ingestão de 
alimentos predispondo a obesidade. 
VIAS DE ADMINISTRAÇÃO – via oral é escolhida para períodos longos, pois se tem exatidão 
maior da dose que o animal está recebendo); a via intramuscular é utilizada para casos crônicos, 
principalmente prezando pelo intervalo semanal, devido a duração do efeito; a via intra-articular tem 
maior efeito local e menor efeito sistêmico, porem tem muitos efeitos colaterais locais na articulação; 
a via intravenosa é muito utilizada em casos de crises agudas, como choque anafilático, ou por 
deficiência de mineralocorticoide; a via inalatória atinge muito bem tecido alvo e com rapidez; via 
tópica exerce menos efeitos colaterais, quase não tem efeito sistêmico, mas deve ser usado uma 
forma tópica do fármaco para ter o efeito desejado; a via subcutânea é a mais utilizada por ser menos 
dolorida, e possibilita aplicação de medicações que atingem maior tempo; e a via subconjuntival, 
através do uso de colírios. 
PRINCÍPIOS BÁSICOS DA TERAPIA COM CORTICÓIDES – quando houver contraindicações, não 
se deve usar. Quando houver opção de usar um AINE, dar preferência para aquele, e usar os 
corticoides só em último caso. Avaliar os riscos e benefícios de utilizar essa terapia, pois, exceto as 
doenças autoimunes que precisam de um efeito imunossupressor, as demais alterações não vai se 
arranjar a cura, apenas uma terapia de suporte. Nunca suspender repentinamente uma terapia com 
altas doses ou por tempo prolongados, sempre retirar gradativamente a medicação. Monitorar os 
pacientes de terapias prolongadas, no caso de demonstrar efeitos colaterais, principalmente a poliúriae polidipsia que são efeitos colaterais comuns. Deve sempre escolher o corticoide mais adequado, de 
acordo com a ação desejada, na menor dose e tempo que for possível, visando a diminuição de 
ocorrência de efeitos colaterais. 
APLICAÇÃO LABORATORIAL – se utiliza dexametasona para ver a função do eixo hipotálamo-
hipófise-adrenal no animal. O teste de estimulação com ACTH é usado quando se tem suspeita de um 
animal com hipoadrecorticismo. O teste de supressão com baixa dose de dexametasona é usado em 
equinos e cães. O teste de supressão com alta dose de dexametasona é utilizado principalmente em 
gatos devido à resistência aos corticoides, e usada para diferenciar a origem da doença, se é hipófise 
ou adrenal dependente. 
EFEITOS COLATERAIS – inibição do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal, quando suprime o 
hormônio antidiurético ocorre poliúria e polidipsia, polifagia pelo estímulo do centro da fome, 
hipertensão pela maior sensibilidade as catecolaminas, acumulo de gordura intra-abdominal pela 
redistribuição das gorduras, hiperglicemia por maior resistência insulínica resultando em glicosúria, 
hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia, pelas vias alternativas de catabolismo. Retardo na 
cicatrização (inibir os fatores de reparo tecidual); osteoporose por menor absorção de cálcio no 
intestino e maior excreção de cálcio nos rins; fraqueza muscular pelo catabolismo proteico (perda 
muscular importante); degeneração hepática em cães pelo depósito de glicogênio; maior viscosidade 
das secreções pancreáticas; gastrite e úlceras gastrointestinais (inibição da COX-1, por ser indutiva de 
produção de muco gástrico, diminuição do reparo tecidual gástrico); imunossupressão causada pelo 
corticoide pode predispor o animal a infecções; doenças oculares – catarata, ulcera de córnea; 
alterações cutâneas (não ocorre renovação do pelo). 
CONTRAINDICAÇÕES – casos que não se deve usar corticoide de modo algum – gravidez (altera 
o eixo de diversos hormônios, causando teratogênese, e pode induzir o parto precoce); processos 
ulcerativos ou cicatriciais; gastrite e ulceras gástricas; diabetes mellitus; pancreatite; insuficiências 
cardíacas (atividade mineralocorticoide vai aumentar a pressão, aumenta retenção de liquido e acaba 
por descompensar um paciente com insuficiência cardíaca congestiva); doenças renais (cortisol 
aumenta o catabolismo proteico e compromete ainda mais a eliminação de compostos nitrogenados) 
e doenças infecciosas pelo aumento da imunossupressão.