TTO HAS (foco IECA e BRA)

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Matéria: farmacologia 
Tratamento farmacológico da hipertensão arterial (HAS) 
A hipertensão arterial 
Natureza assintomática da doença – doença silenciosa (pode ficar anos sem ter sintomas); 
Fator de risco para eventos cardiovasculares – critérios mais rigorosos de diagnóstico, estratificação de gravidade de 
tratamento e estratégias efetivas para detecção e controle da hipertensão. 
Objetivo: manter a pressão < 140/90 mmHg ou 130/80 mmHg em pacientes com diabetes (risco de lesão glomerular 
elevado) e/ou DRC (agravamento de lesão renal). 
 
 
Tipos: 
HAS essencial/primária: sem causa definida, ocorre em 90-95% da população de hipertensos. Sua etiologia é multifatorial. 
HAS secundária: causa definida, por isso torna-se mais fácil tratar. Ex: hiperaldoteronismo primário, uso de contraceptivos 
orais, doença renal intrínseca, doença renovascular. 
 
 
Determinantes da PAS 
PA = DC x RVS DC = FC x VS 
DC – é a quantidade de sangue ejetada do coração por minuto 
RVS – tônus vascular (vasoconstricção/ vasodilatação) 
FC – depende sobretudo da atividade simpática 
VS – refere-se a condições de carga (pré e pós-carga) e contratilidade 
 
 
Fisiopatologia da HAS 
 
 
 
Hipertensão de “alto débito” 
• Elevação primária do DC função cardíaca (DC aumentado e RVS normal) 
• Atividade simpaticoadrenal excessiva e/ou sensibilidade aumentada 
• Frequente em pacientes jovens com hipertensão essencial 
• TTO com antagonistas beta é atraente nessa população 
 
 
Hipertensão baseada na resistência vascular 
• DC normal com aumento da RVS: comum no idoso 
• desequilíbrio entre os fatores vasodilatadores e vasoconstritores locais 
• falhas nos canais iônicos do músculo liso vascular 
• eficiência no tratamento com os d iuréticos tiazídicos (aumenta a diurese e diminui a RVS – vasodilatação) 
 
 
Hipertensão baseada no volume 
• retenção excessiva de Na+ e H2O pelos rins 
• doença parenquimatosa renal: lesão glomerular com redução da massa de néfrons funcionais e/ou secreção excessiva de 
renina (principal causa da HAS secundária) 
• mutações nos canais iônicos: podem comprometer a excreção normal de Na+ 
• doença renovascular (estenose da artéria renal): diminuição do fluxo sanguíneo renal 
• mediadores aumentam tanto o tônus vasomotor quanto a retenção de Na+ e H2O: elevação de DC e RVS 
 
 
Função neuroendócrina 
• regulação central anormal do tônus simpático 
• respostas anormais a sinais provenientes de barorreceptores e produção excessiva de hormônios reguladores da 
circulação 
• altera a função cardíaca, vascular e/ou renal, com consequente elevação da PA 
- secreção excessiva de catecolaminas (feocromocitoma) 
- produção anômala de aldosterona (aldosteronismo primário) 
 
 
Tratamento da hipertensão 
• desafio clínico 
• esquemas farmacológicos 
individualizados 
• modificações no estilo de vida 
1ª conduta 
Simpaticolíticos – RVP e DC 
Diuréticos – diminuem a RVP 
Os agentes anti-hipertensivos modulam a pressão arterial ao interferir em seus 
determinantes. 
Não deve reduzir drasticamente a pressão arterial ou tentar normalizar, o que se 
espera a curto prazo é o controle da pressão. 
Objetivo: reduzir a PA em 20-25% 
Se reduzir de forma drástica pode causar isquemia cerebral, renal ou coronariana. 
 
 
Diuréticos 
Efeito primário: reduzir a reabsorção de Na+ e Cl- do filtrado – atuam bloqueando 
canais de Na+ 
- reduz a volemia (aumenta a eliminação de água) e aumenta a diurese 
- promove modificações na constituição e formação da urina 
 
Inibidores da anidrase carbônica: agem no túbulo contorcido proximal reduzindo a reabsorção de H2CO3 e H+ e dessa 
forma reduz a reabsorção de Na+ e água. São diuréticos pouco potentes. 
 
 
Tiazidicos – atuam no túbulo contorcido distal e geralmente costumam ser primeira escolha. Diminui a reabsorção de sódio 
e aumenta a excreção de potássio. Atuam inibindo o NCC1. 
- hipertensão baseada no volume + efeito vasodilatador 
 
 
De alça – atuam na porção ascendente da alça de Henle. Diminui a reabsorção de sódio e aumenta a excreção de potássio. 
Atuam bloqueando o canal CKCC1. Diuréticos mais eficazes. 
- hipertensão maligna e hipertensão baseada no volume em pacientes com doença renal crônica avançada 
- duração de ação relativamente curta (4 a 6 h) 
 
 
Poupadores de potássio – atuma no ducto coletor e bloqueia o receptor da aldosterona. Eplerenona e espironolactona 
inibem a ação da aldosterona (secreta K+ e reabsorve Na+) e a amilorida e triantereno são inibidores competitivos do eNaC. 
- atenuar ou corrigir a caliurese (excreção de potássio aumentada) induzida por fármaco espironolactona, efetiva no 
hiperaldosteronismo 
 
 
Infrarregulação do tônus simpático 
• simpaticolíticos tratam a hipertensão 
- redução da resistência vascular sistêmica e/ou redução do débito cardíaco 
 
 
• antagonistas dos receptores β-adrenérgicos (propranolol e atenolol) 
- efeitos cronotrópicos e inotrópicos negativos, além de redução da RV 
 
- B1 no rim (renina) e no coração (vasoconstricção) 
- B2 na vasculatura periférica (vasodilatação) 
 
 
• antagonistas α-β mistos (labetalol) 
- diminuição da resistência vascular sistêmica não associada a aumento reflexo da FC ou do DC 
- em formulações tanto orais como parenterais 
 
- ampla aplicação no tratamento das emergências hipertensivas 
 
 
• antagonistas α1-adrenérgicos (prazosina) 
- inibem o tônus vasomotor periférico (reduzindo a vasoconstricção e a RVS) 
- Não afeta o perfil dos lipídios séricos 
 
 
Modulação do tônus do músculo liso vascular 
• Doadores farmacológicos de NO (nitratos orgânicos - ação mais potente - e 
nitroprussiato de sódio) 
– NO é um potente vasodilatador 
Célula endotelial: arginina eNOS(oxido nítrico sintase) NO 
Na célula muscular lisa vascular: NO ativa guanil ciclase aumento de GMPc 
relaxamento muscular 
 
 
• Bloqueadores dos canais de Ca2+ (verapamil e anlodipino) 
- vasodilatadores arteriais (di-hidropiridínicos: niifedipino e anlodipino), agentes 
inotrópicos negativos e/ou agentes cronotrópicos negativos (não di-hidropiridínicos: 
verapamil e diltiazem) 
- atuam no vaso como no miocárdico 
 
 
• Ativadores dos canais de K+ (Minoxidil e hidralazina) 
- Efeitos de taquicardia reflexa e podem causar retenção compensatória de Na+ e água 
- ocorrência frequente de tolerância e taquifilaxia (precisar ofertar doses maiores para alcançar o efeito desejado) 
 
- vasodilatação arterial direta 
- hiperpolarização de membrana 
 
 
Modulação do sistema renina-angiotensina aldosterona (SRAA) 
• inibidor da renina (alisquireno) 
 
• inibidores da ECA (captopril, enalapril, lisinopril) 
• antagonistas do receptor de angiotensina (AT1) (losartana, valsartana) 
 
 
SRAA 
 
As células da mácula densa (túbulo contorcido distal) são adjacentes as arteríolas aferentes e eferentes. A medida que 
ocorre a redução da passagem de Na+ e da volemia essas células da mácula densa e os barroreceptores dos rins reconhecem 
e vão tentar regular. Secretam a renina que está nas células justaglomerulares angiotensinogênio AI AII (convertido 
pela ECA – presente no pulmão e endotélio). 
A angiotensina II (AII) exerces diversas ações: 
- se liga ao receptor AT1 promove vasoconstricção 
- induz a glândula adrenal a secretar aldosterona (estimula maior 
atividade do eNaC – reabsorve o Na+ e secreta K+) 
- promove hipertrofia vascular e cardíaca 
- Quanto mais AII, significa que menos sódio está passando pelos 
ductos. 
- Quanto mais AII, maior a sede (ADH). 
Reabsorvendo muito sódio e água, reestabelece a PA que no início 
estava baixa. 
TTO: bloquear ações da aldosterona, inibir a ECA (ela fique mais no sangue), bloquear o receptor da angiotensina 2 (AT1). 
Ambas as formas diminuem a reabsorção de Na+ e água 
Pode-se também bloquear a renina (efeitos mais significativos, bloqueia completamente a produção de AII) – pode não ser 
uma boa estratégia 
As células da mácula densa são modificadase são chamadas de sensores de sódio. Ao redor tem as células 
justaglomerulares e o aparelho justaglomerular. 
Ações deflagradas pela estimulação simpática, hipotensão ou diminuição de sódio – libera a renina 
 
 
Inibidor competitivo da renina (alisquireno) 
• Teoricamente redução mais efetiva da pressão arterial e regressão da hipertrofia ventricular esquerda 
• É inibidor competitivo da renina, enzima que cliva angiotensinogênio em angiotensina I 
 
 
Inibidores da ECA 
• Os inibidores da ECA impedem a conversão de angiotensina I em angiotensina II mediada pela ECA, resultando em 
diminuição dos níveis circulantes de angiotensina II e aldosterona. Ao diminuir os níveis de angiotensina II, esses inibidores 
reduzem a resistência vascular sistêmica e, assim, diminuem a impedância à ejeção VE. 
• Ao diminuir os níveis de aldosterona, eles também p romovem natriurese e, consequentemente, reduzem volume 
intravascular 
• Tão efetivo quanto o uso de diuréticos tiazídicos ou antagonistas β no tratamento da hipertensão 
• Diminuem a degradação da bradicinina, potente vasodilatador (aumenta a presença da bradicinina na circulação, 
diminuindo a RVP – vasodilatação) 
• D iminuição da perda da função renal em pacientes com doença renal crônica e relativamente poucos efeitos adversos 
(não aumentam o risco de hipopotassemia nem provocam elevação dos níveis séricos de glicose ou lipídios). 
• Cautela a pacientes com depleção do volume intravascular 
• Fármaco de escolha: paciente que tem diabetes e HAS (efeito renoprotetor) retardam o início e a progressão da doença 
glomerular diabética por meio de seus efeitos favoráveis sobre a pressão intraglomerular 
• Em um grande ensaio clínico comparativo, os diuréticos tiazídicos foram mais cardioprotetores do que os inibidores da 
ECA 
ATII (vasoconstrictor) e bradicinina (vasodilatador) 
 O IECA inibe a ECA – com isso, inibe as ações da AII e ATII (inibe o efeito 
vasoconstrictor) e termina tendo regulação da PA; 
 O IECA inibe a cininase II – enzima que inativa a bradicinina. Dessa forma, o 
IECA permite que a bradicinina atue por mais tempo promovendo sua ação 
de vasodilatação. 
Diminui a vasoconstricção e aumenta a vasodilatação. 
• Biodisponibilidade oral 
• Bem tolerados 
• Hipercalemia 
• Efeito adverso comum: tosse – por aumento dos níveis de bradicinina (tosse 
não produtiva) 
• Não indicado para gestante (efeito teratogênico) e renal crônico 
• Exemplo de fármacos: captopril, enalapril, lisinopril 
Principal diferença: meia-vida 
Captopril – é um protótipo e tem metabolização hepática t1/2: 2h 
Enalapril – é um pró-farmáco t1/2: 11h 
Lisinopril – excretado inalterado, não sofre metabolização t1/2: 2h 
 
 
AT1 – maior a contração muscular 
AT2 – mais presente no período fetal, mas ainda é encontrado nos adultos em pequena quantidade de modo resistente. 
IECA - inibe a AI em AII e além disso inativa a cininase II gerando bradicinina (vasodilador) que fica ativo por mais tempo. 
Antagonistas de ATII – promovem apenas diminuição da contração muscular 
 
 
Antagonistas do AT1 (antagonistas dos receptores de angiotensina II tipo 1) ou BRA (bloqueadores do receptor de 
angiotensina) 
• agentes antihipertensivos orais (losartana, valsartana e irbesartana) 
• não têm efeito algum sobre o metabolismo da bradicinina – n ão promove a tosse 
• também podem d iminuir a proliferação reativa da íntima arteriolar 
 
• podem aumentar de modo indireto a atividade de relaxamento vascular dos receptores AT2 
• redução da agregação plaquetária, diminuição dos níveis séricos de ácido úrico, incidência diminuída de fibrilação atrial 
e efeitos antidiabéticos 
 
 
Monoterapia e cuidados por etapas 
• monoterapia pode ser a estratégia anti-hipertensiva inicial para pacientes com HA estágio 1 (baixa/moderada) 
• a maioria dos pacientes irá necessitar da associação de medicamentos 
• o tratamento deve ser individualizado 
• o agente ideal é aquele que reduz a pressão arterial para a faixa ótima com o mínimo de efeitos adversos 
- Antagonistas β constituem os agentes de escolha para pacientes com história de infarto do miocárdio (IM). 
- Inibidores da ECA são recomendados para pacientes com disfunção ventricular esquerda, diabetes e/ou doença renal 
crônica. 
- Diuréticos mostram-se eficazes no tratamento da hipertensão associada à retenção de volume na síndrome nefrótica. 
- Inibidores da ECA também são utilizados na síndrome nefrótica para atenuar o grau de proteinúria. 
 
 
Monoterapia – apenas utilizado em fase inicial, na maioria dos pacientes por ter múltiplos fatores causais faz-se associação de drogas 
Efeito do bloqueio da AT2 – efeitos severos e causa efeitos simpáticos muito aumentados 
Não utilizar IECA e BRA em associações 
Não associar diuréticos poupadores de K+; IECA; AT1 tende a causar hiperpotassemia 
Asmático não usar betabloqueadores