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SISTE MA ENDÓ CRINO Ariana Schmitz Nutricionista – UFSC Doutora em Bioquímica – UFSC Mestre em Neurociências – UFSC Pós-graduada em Nutrição Clínica Funcional – VP/UNICSUL Pós-graduanda em Nutrição Esportiva Funcional – VP/UNICSUL Docente do curso de Pós-graduação em Nutrição Clínica Funcional – CVPE Colaboradora do Livro: Nutrição Clínica Funcional - Neurologia 1 O que são Hormônios? Ariana Schmitz Definição fisiológicas, endócrinas, transportados corrente específicos, químicos provocam São pelas ou e bioquímicas. mensageiros órgãos-alvo sanguínea* glândulas produzidos morfológicas liberados respostas onde a células eles na e 2 Funções dos HormôniosCrescimento e desenvolvimento Equilíbrio hidroeletrolítico HORMÔNIOS Metabolismo Metabolismo Reprodução e comportamento http://www.austincc.edu/apreview/Phys Text/Endocrine.html Ariana Schmitz 3 3 Sist. nervoso X Sist. endócrino Nervous System Endocrine System Neurons release neurotransmitters Endocrine cells release hormones A neurotransmitter acts on specific cell right next to it. Ariana Schmitz Hormones travel to another nearby cell or act on cell in another part of the body. Neurotransmitters have their effects within milliseconds. Hormones take minutes or days to have their effects. The effects of neurotransmitters are short-lived. The effects of hormones can last hours, days, or years. Performs short term crisis management Regulates function long term ongoing metabolic http://www.austincc.edu/apreview/PhysText/Endocrine.html 4 Principais HormôniosAriana Schmitz 5 Ativação da Célula-alvoA ativação das células-alvo depende de 3 fatores: • Níveis sanguíneos do hormônio • Número de receptores na célula-alvo • Afinidade dos receptores pelo hormônio Ariana Schmitz 6 Ação dos Hormônios nas Células • Altera a permeabilidade da membrana plasmática • Estímulo para síntese proteica • Ativação ou inativação de sistemas enzimáticos • Indução de atividade secretória • Estímulo de mitose Ariana Schmitz 7 Lehninguer, 6a ed. • Sintetizados a partir do colesterol. • Glândulas suprarrenais e nas gônadas. 8 Ariana Schmitz Ariana Schmitz • Deslocam-se até suas células-alvo pela corrente sanguínea, ligados a proteínas carreadoras. Classificação dos Hormônios Esteróides – Derivados do Colesterol. Ex: Testosterona • Prostaglandinas, tromboxanos e leucotrienos - derivados do ácido araquidônico (ácido graxo poli-insaturado de 20 C). • Não são sintetizados previamente e armazenados. • Prostaglandinas - contração da musculatura lisa. • Tromboxanos - regulam a função das plaquetas (coagulação sanguínea). • Leucotrienos LTC4 e LTD4 - estimulam a contração da musculatura lisa no intestino, nas vias aéreas pulmonares e na traqueia. Lehninguer, 6a ed. Ariana Schmitz 10 10 Classificação dos Hormônios Eicosanóides – Derivados do Ácido Araquidônico. Ex: PGE1 Classifica ção dos Hormônio s Peptídicos (ou proteicos). Ex: Insulina, ocitocina • Sintetizados a partir de aminoácidos. • Produzidos em diversos tecidos. 11 Ariana Schmitz Lehninguer, 6a ed. 12 Ariana Schmitz Ariana Schmitz Derivados de Aminoácidos. Ex: Epinefrina, tri-iodotironina etc. • Sintetizados a partir da tirosina. • Produzidos no cérebro, nas suprarrenais e na tireóide. Classificação dos Hormônios L-tirosina * Hormônios esteróides e hormônios da tireóide encontram-se ligados em proteinas plasmáticas. Os hormônios estão presentes no sangue de duas formas: livres ou ligados em proteínas. Transporte de Hormônios Ariana Schmitz 14 Localização dos Receptores Hormônios proteicos, peptídicos e as catecolaminas Esteroides e Horm. Tireoidianos e Vitamina D Hormônios esteróides Atividade especifica Receptor de membrana Receptor citoplasmático Receptor núclear Ariana Schmitz 15 Mecanismo de Ação dos Hormônios 1. Via de ativação de segundo mensageiro (AMPc) *Cafeína Ariana Schmitz X 16 Mecanismo de Ação dos Hormônios 2. Via de ativação de segundo mensageiro (IP3, DAG – Ca2+/Calmodulina) PIP2 – bifosfato de fosfatidilinositol IP3 – trifosfato de inositol DAG - diacilglicerolAriana Schmitz 17 3. Via de Autofosforilação (tirosina cinase) Mecanismo de Ação dos Hormônios Após sua auto fosforilação, o receptor pode ser reconhecido por outras proteínas intracelulares, que se ligam a ele, sofrendo alteração estrutural e ativação. Ariana Schmitz 18 Ariana Schmitz 3. Via JAK-STAT (JAK-tirosina cinase) Mecanismo de Ação dos Hormônios 20 As fosforilações dependem de... ATP Dependência de Magnésio. Ariana Schmitz 22 Hormônios e Transcrição de Genes Forma Indireta ou direta – ligando-se em outros fatores de transcrição Nuclear receptors outside the nucleus: extranuclear signalling by steroid receptors. Ellis R. Levin & Stephen R. Hammes. Nature Reviews Molecular Cell Biology, 17, 783–797 (2016). doi:10.1038/nrm.2016.122. Ariana Schmitz (hormônios esteróides e tireoideanos) 24 Estrutura geral do receptor de hormônios esteróides. Zinc Fingers Endocrinology: An Integrated Approach. Nussey S, Whitehead S. Oxford: BIOS Scientific Publishers; 2001. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK20/box/ A31/ Ariana Schmitz 25 Hormônio s esteroidai s e Zinco Mecanismo s de Regulação Hormonal Ariana Schmitz 26 Glândula Pineal - Melatonin a Ariana Schmitz 27 Melatonin a Melatonina ou N-acetil-5-metoxi triptamina, é um hormônio produzido e secretado pela glândula pineal. Sua função é regular o sono e o ciclo circadiano. Alguma plantas tbem produzem melatonina, sendo que nestas, sua função principal é combater o estresse oxidativo. Ariana Schmitz 28 Nature Reviews Nephrology 5, 407–416 (2009) Ariana Schmitz Síntese de Melatonin a 29 Secreção de Melatonin a Secretado predominantemente durante a noite 12h Ariana Schmitz 30 Ther Adv Endocrinol Metab. 2013 Feb;4(1):13-24 Ariana Schmitz Locais de Ação da Melatonin a 31 Sono e Melatonin a 90−100 minute NREM REM Ariana Schmitz cycles for three subjects; the blue lines indicate periods of REM sleep) Nature ReviewsNeuroscience10,803–813(2009). doi:10.1038/nrn2716 - All of the deep phases of sleep (III and IV) occur in the first half of the night - lighter stages of sleep (stages I and II) predominate in the second half of the nigh 32 Forest plot of relative risks (RR) and 95% confidence intervals (CI) for short sleep duration versus reference category among prospective studies Forest plot of relative risks (RR) and 95% confidence intervals (CI) for long sleep duration versus reference category among prospective studies Ariana Schmitz 33 33 Melatonina e Mortalidade Our findings indicate that both short sleepers (less than 7h) and long sleepers (more than 9h) are at increased risk of all cause mortality. Melatonin a e Estágios do Sono Am J Physiol. 1997 Apr;272(4 Pt 2):R1189-96. investigated the effect of acute administration of 5 mg melatonin in healthy young men when given 5 h before bedtime on sleep structure and electroencephalogram (EEG) power density. Each trial comprised a baseline, a treatment, and a posttreatment sleep episode. REM sleep was increased after melatonin. This increase in REM sleep was most pronounced in the first REM sleep episode. Thus a single early evening doseof melatonin increases REM sleep propensity and advances sleep termination while, at the same time, the EEG in NREM sleep remains unaffected. Ariana Schmitz 34 Melatonina e Tempo de Sono The data are shown in the following order (total 16 days): I indicates the first 2 days with 8 h of sleep (N = 48); II the next 5 days with 5 h of sleep (N = 120); III the next 5 days with 5 h of sleep (N = 120); IV the last 4 days with 8 h of sleep (N = 96). 8h de sonoOs níveis urinários de melatonina diminuiram + de 50% quando os 5h de sono 5h de sono 8h de sono indivíduos dormiram 5 horas em comparação a quando dormiram 8h. Níveis de melatonina na urina Ariana Schmitz 35 Melatonina no Envelhecimento Conclusion: Total melatonin production in 24 hours seems not to change in healthy ageing, but the maximal nocturnal peak concentration of melatonin might decline. It is important to take this into account when prescribing melatonin supplementation to older people. Ariana Schmitz 36 Arroz (negro e vermelho), aveia, trigo, morango, uva, tomate, vinho, cerveja, azeite de oliva, nozes, leite de vaca não processado... Ariana Schmitz Food & Nutrition Research 2012, 56: 17252 - http://dx.doi.org/10.3402/fnr.v56i0.17252 Fontes Dietéticas de Melatonina 37 The synthetic pathway and metabolism of melatonin and possible sites for some nutrients to influence on the synthesis. Enzymes are in underlined capital letters in italics. TRP, tryptophan; TPH, tryptophan hydroxylase; TDO, tryptophan dioxygenase; AADC, aromatic aminoacid decarboxylase; AANAT, arylalkylamone-N-acetyltransferase; HIOMT, hydroxyindole-O-methyltransferase; 6-SMT, 6-sulphatoxymelatonin; SAMe, S-adenosylmethionine. 38 Cofatores para a Síntese de Melatonina Food NutrRes. 2012; 56: 10.3402/fnr.v56i0.17252. Ariana Schmitz Hipotálam o Ariana Schmitz 39 Food intake Food intake Front. Neuroenergetics, 13 June 2013 | https://doi.org/10.3389/fnene.2013.00006 Ariana Schmitz Nature Reviews Genetics 3, 589-600 (August 2002) | doi:10.1038/nrg862 Hipotálamo - Leptina e Grelina 40 Leptina Hyeong-KyuPark, Rexford S. Ahima.Physiology of leptin: energy homeostasis, neuroendocrine function and metabolism. Metabolism. Volume 64, Issue 1,January 2015. Ariana Schmitz 41 Controle da Secreção de Leptina Sci. Bull. (2016) 61(19):1480–1488. DOI 10.1007/s11434-015-0951-4 Ariana Schmitz 42 Ariana Schmitz - Peptídeo de 28 aminoácidos secretado pelas células do estômago. - Induz consumo de alimentos (estimula apetite) – principalmente de alimentos palatáveis. Grelina – Efeitos Fisiológic os MOLECULAR METABOLISM 4 (2015) 437e460 43 Front. Endocrinol., 27 October 2014 | https://doi.org/10.3389/fendo.2014.00163 Ariana Schmitz Grelina – Emotiona l Eating 44 http://philschatz.com/anatomy-book/contents/m46699.html Ariana Schmitz SNC – Eixo Hipotálamo-Hipófise 45 Hormônios Eixo Hipotálamo-Hipófise Pituitary Hormones and Their Target Organs.FSH, Follicle-stimulating hormone;LH,luteinizing hormone.(Modified from Patton KT, ThibodeauGA:Anatomy & physiology, ed8, St Louis, 2013, Mosby.) Ariana Schmitz 46 Controle por FeedbackAriana Schmitz HIPOTÁLAMO HORMÔNIO GLÂNDULA HIPÓFISE FEEDBACK NEGATIVO FEEDBACK POSITIVO 47 Eixo Hipotálamo-Hipófise Pituitary Hormones and Their Target Organs.FSH, Follicle-stimulating hormone;LH,luteinizing hormone.(Modified from Patton KT, ThibodeauGA:Anatomy & physiology, ed8, St Louis, 2013, Mosby.) Ariana Schmitz 48 1- Hormôni o do Crescim ento (GH) ou Somatotr ofinaAriana Schmitz 49 Hormônio do Crescimento ou Somatotrofina (GH) ❖ Hormônio do Crescimento (GH) ou somatotrofina – produzido e secretado pela hipófise anterior. ❖ Funções: Estimular o crescimento, a sintese proteica e a divisão celular (mitose). ❖ Sua função primária é Anabólica – ativa IGF-1. ❖ Os níveis de GH são controlados pela liberação de GHRH (hormônio liberador de GH) e GHIH (ou somatostatina) do hipotálamo. ❖ Transportado no plasma ligado a GHBP1 (do inglês, Growth hormone-binding protein); ❖ Age por meio da via JAK/STAT1 e MAPK → regulação da transcrição de genes. http://philschatz.com/anatomy-book/contents/ m46699.html Ariana Schmitz 50 50 Ariana GH: meia-vida de 20 min Schmitz 50% ligado GHBP - alta afinidade 5-20% ligado em ptn de baixa afinidade (α2-macroglobulina) Brooks, A. J. & Waters, M. J. Nat. Rev. Endocrinol. 6, 515–525 (2010); published online 27 July 2010; doi:10.1038/nrendo.2010.123 51 J Clin Endocrinol Metab. 1989 Mar;68(3):535-41. Jan Frystyk Caroline Marie Andreasen Sanne Fisker. Determination of Free Growth Hormone. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, Volume 93, Issue 8, 1 August 2008, Pages 3008–3014, https://doi.org/10.1210/jc.2008-0375 Sinalização do GH ❖ Síntese: fígado (principal); ❖ Transporte plasmático: ligado a IGFBP3; ❖ Indução da ativação de IGF-1 – é maior na fase da adolescência e diminui na fase adulta; ❖ Níveis variam com o sexo e com fatores genéticos podendo estar elevados na puberdade, gravidez e acromegalia; ❖ Pacientes desnutridos, com doença hepática, hipotireoidismo e DM não controlada podem ter níveis de IGF-1 diminuídos; Insulin signalling Pollak M.. Insulin insulin-like growth factor signaling in neoplasia. Nature Rev Cancer 8: 915-928 activation 52 52 IGF-1 ou Somatomedina C Ariana Schmitz Sinalização do IGF (Insulin-like growth factor) IGFBP 1-6 - bind both IGF-1 and IGF-2 with high affinity, regulate the bioavailability of IGFs, transport and modulate the interaction between IGFs and cell-surface receptors. No sangue, 90% do 4 01–IGF-1 está associado 87) 7a IGFBP-3. 102(2 77h craeseRn oitatuAriana Schmitz 53 M IGF-1 (Insulin-like Growth Factor-1) Ariana Schmitz 54 Baxter RC. IGF binding proteins in cancer: mechanistic and clinical insights. Nat Rev Cancer. 2014 May;14(5):329-41. doi: 10.1038/nrc3720. Ariana Schmitz HL, hepatic lipase LPL, lipoprotein lipase HSL, hormone-sensitive lipase LeRoith D and Yakar S (2007) Mechanisms of Disease: metabolic effects of growth hormone and insulin-like growth factor 1 Nat Clin Pract Endocrinol Metab 3: 302–310 doi:10.1038/ncpendmet0427 Efeitos Diretos do GH 55 LeRoith D and Yakar S (2007) Mechanisms of Disease: metabolic effects of growth hormone and insulin-like growth factor 1 Nat Clin Pract Endocrinol Metab 3: 302–310 doi:10.1038/ncpendmet0427 Efeitos Indiretos do GH Ariana Schmitz 56 Efeitos do GH sobre o Crescimento Ariana Schmitz 57 Efeitos do GH sobre o Crescimen to Walters TD 1 ,Griffiths AM. Mechanisms of growth impairment in pediatric Crohn's disease. Nat Rev Gastroenterol Hepatol.2009 Sep;6(9):513-23. doi: 10.1038/nrgastro.2009.124. Ariana Schmitz Deposição de proteínas pelas células que fazem o crescimento ósseo (osteogênicas e condrocíticas). Reprodução destas células. Crescimento das cartilagens epifisárias no sentido do comprimento, que, posteriormente, vão se transformar em osso; Estímulo dos Osteoblastos → aumento de espessura de ossos membranosos 58 Efeitos do GH sobre o Crescimento FGF21 é secretado em resposta a restrição calórica Ariana Schmitz 59 GH – Secreção em pulsos (fases) O GH possui uma secreção basal mínima acompanhada de pulsos de secreção esporádicos. A noite estes pulsos são mais prolongados e intermitentes! ❖ Secreçãocontrolada por feedback negativo (IGF-1). ❖ 60 a 70% é liberado durante a fase de ondas lentas do sono (não-REM). ❖ Maior produção 25 anos de idade. 60 Ariana Schmitz Controle da Secreção de GH Ariana Schmitz Induz a secreção: • GHRH • Hipoglicemia Inibe a secreção: • Baixa [ ] plasmática de • GHIH AGL • Hiperglicemia • Jejum • Aumento [ ] plasmática • Dieta hipoproteica de AGL • Grelina • Obesidade • Fase inicial do sono • Envelhecimento profundo • Uso de GH exógeno • Catecolaminas e • Disfunções da tireoide Serotonina • Exercício físico • Estresse e trauma GHRH- hormônio liberador de hormônio do crescimento; GHIH = hormônio de inibição do hormônio do crescimento ou somatostatina. 61 Grelina estimula Secreção de GH Noritoshi Nagaya et al. Hemodynamic and hormonal effects of human ghrelin in healthy volunteers. American Journal of Physiology - Regulatory, Integrative and Comparative Physiology Published 1 May 2001 Vol. 280 no. 5 Ariana Schmitz Obesos têm menos GH e isso pode estar associado, pelo menos em parte, com a diminuição da grelina Archana Vijayakumar et al. The intricate role of growth hormone in metabolism. Front. Endocrinol., 27 September 2011 | https://doi.org/10.3389/fendo.2011.00032 Ariana Schmitz Yildiz BO et al. Alterations in the dynamics of circulating ghrelin, adiponectin, and leptin in human obesity.Proc Natl Acad Sci U S A. 2004 Jul 13;101(28):10434-9 Obesidad e e Resistênc ia ao GH 63 Inflamação e Inibição do GH/IGF-1 1 2 3 Ariana Schmitz 64 Nutrição e GH Ariana Schmitz 2015 65 Soliman, A.T. Linear growth in relation to the circulating concentrations of IGF, PTH, and 25-hydroxy vitamin D in children with nutritional rickets before and after treatment: endocrine adaptation to vitamin D deficiency. Metabolism Clinical and Experimental 57 (2008) 95–102 Vitamina D e IGF-1 Ariana Schmitz Crianças com deficiência em vitamina D ↓ Correlação entre concentração de Vitamina D e IGF-1. ↓ Após 6 meses de tratamento, IGF-1 aumentou Vitamina D e Diminuição de GH Ariana Schmitz Pacientes com deficiência de GH, com média de 54,7 anos (± 15,4) → 51,2% tinham dislipidemias → diminuição de HDL, aumento de LDL e TG → 51% tinham deficiência de vitamina D 67 Vitamina D e IGF-1 Ariana Schmitz Suplementação de vitamina D por 12 semanas: - Aumentou os níveis de 25(OH)D (5000 e 7000 UI/semana) - Aumentou os níveis de IGF-1 (7000 UI/semana) 68 Growth hormone responses to varying doses of oral arginine. Growth Hormone & IGF Research 15 (2005) 136–139 69 Conclusão: 9g de arginina causou aumento relevante de GH. O aumento da [ ] de GH começou ~30min após ingestão e o pico ocorreu ~60min após ingestão. Com dose de 13g ocorreram alterações gastrointestinais, sem aumento da resposta do GH Arginina e GH Ariana Schmitz Primeira Atletas de força (bem treinados): - Placebo (n=8) - Tratamento (n=9) → 3g de arginina + 2,2g de ornitina - 2 x/dia por 3 semanas dose: Pelo menos 2h após o café da manhã e 60 min antes do treino. Segunda dose: pelo menos 2h após a última refeição, mas 30 min antes de dormir J Strength Cond Res 24(4): 1082–1090, 2010 Arginina + Ornitina Aumentam GH e IGF-1 Ariana Schmitz 70 Arginina + Ornitina Aumentam GH e IGF-1 3 semanas 3 semanas A suplementação de arginina e ornitina induziu aumento significativo dos níveis de GH e IGF-1 após 3 semanas de suplementação.Ariana Schmitz 71 • CON – ratos controle • MC – ratos malnutrido (50% da ração) por 4 semanas • MC-CON– após desnutrição, recebeu dieta normal • MC-L – após desnutrição, recebeu baixa dose de leucina (0, 675 g/kg por 2 semanas) • MC-H - após desnutrição, recebeu alta dose de leucina (1,35 g/kg, por 2 semanas) Leucina Melhora a Resistencia ao GH Sangue Ariana Schmitz 72 Leucina Melhora a Resistencia ao GH Ariana Schmitz Fígado 73 Leucina Melhora a Resistencia ao GH Ariana Schmitz Músculo gastrocnêmio (panturrilha) CONCLUSÃO: Leucina melhorou a resistência ao GH induzido pela desnutrição energético-proteica 74 Ariana Schmitz B12, Taurina GH e Camundongos com deficiência de B12 (deleção do gene do fator intrinseco -Gif ): retardo no crescimento, osteoporose, diminuição na produção de taurina, resistência ao GH, diminuindo IGF-1 Taurina aumentou a síntese de IGF-1 hepática (dependente de GH) → consequentemente aumentou a função do osteoblasto Gastric intrinsic factor (Gif) B12 –cisteína (ciclo de 1C) 75
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