A2 Biotecnologia - HEMOFILIA

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FACULDADE DOS GUARARAPES 
 
 
BIOTECNOLOGIA PRODUTOS FARMACÊUTICOS 
AVALIAÇÃO A2 
PROFª LILIAN ALVES 
FARMÁCIA - 5º PERÍODO – NOITE 
 
 
 
Ana Lúcia Querino Inácio 
Bárbara Suzana da Conceição 
Emily Daiany da Silva Carneiro 
Lamoinier Francisco Rithiely Silva 
Wanderley Pereira de Oliveira 
 
 
 
 
 Jaboatão dos Guararapes - PE 
2020 
 
 
1. INTRODUÇÃO 
No contexto atual em que vive nossa sociedade é notável o número cada 
vez maior de novas doenças, bem como aquelas já existentes em nosso meio, 
logo, é de suma importância a utilização de ferramentas ou meios que 
permitam conhecer as maneiras de prevenir ou tratá–las, um desses 
mecanismos é o diagnóstico molecular baseado no estudo dos ácidos 
nucléicos no intuito de compreender melhor os processos de replicação, 
transcrição e tradução desse material genético visando a investigação de alvos 
terapêuticos. A partir desses princípios, uma das aplicações desta técnica se 
refere ao diagnóstico da hemofilia, doença hemorrágica hereditária ligada ao 
cromossomo X, ocasionada por uma deficiência ou anormalidade da atividade 
coagulante do fator VIII (hemofilia A) ou do fator IX (hemofilia B). Por estar 
ligada ao cromossomo X afetará em sua maioria aos homens. Nas hemofilias 
do tipo A haverá aproximadamente um caso em cada 5.000 a 10.000 
nascimentos do sexo masculino. Na do tipo B estima – se um caso em cada 
30.000 a 40.000 nascimentos do sexo masculino. A hemofilia A é mais comum 
que a hemofilia B e representa cerca de 80% dos casos. Outro fator importante 
é que filhas de homens que possuem os distúrbios são portadoras obrigatórias, 
são transmitidas quase que exclusivamente a indivíduos do sexo masculino por 
mães portadoras da mutação. Porém, em cerca de 30% dos casos, a doença 
origina-se a partir de uma mutação de novo fenômeno que pode ocorrer na 
mãe ou no feto. Apesar de muito rara, a hemofilia pode ocorrer em mulher, em 
decorrência da união de homem com hemofilia e mulher portadora (Ministério 
da saúde - Manual de Hemofilia, Brasília 2015). 
A hemofilia é um distúrbio na coagulação do sangue. Por exemplo: Quando 
cortamos alguma parte do nosso corpo e começa a sangrar, as proteínas 
(elementos responsáveis pelo crescimento e desenvolvimento de todos os 
tecidos do corpo) entram em ação para estancar o sangramento. Esse 
processo é chamado de coagulação. As pessoas portadoras de hemofilia, não 
possuem essas proteínas e por isso sangram mais do que o normal. 
Existem vários fatores da coagulação no sangue, que agem em uma 
seqüência ​determinada. No final dessa seqüência é formado o coágulo e o 
sangramento é interrompido. Em uma pessoa com hemofilia, um desses 
fatores não funciona. Sendo assim, o coágulo não se forma e o sangramento 
continua (NUNES, 2019). 
A hemofilia é uma doença de transmissão genética recessiva e que se 
encontra ligada ao sexo da pessoa consistindo numa deficiência do factor Vlll 
ou hemoglobina anti-hemofílico. Só os homens surgem clinicamente afetados 
pois as mulheres são somentes portadoras, teoricamente a união de um 
homem hemofílico com uma mulher portadora pode dar origem a uma 
descendência de mulheres hemofílicas. Antigamente pensava-se que esta 
combinação genética era mortal até serem encontrados casos de hemofilia 
feminina verdadeira, embora seja muito raro, a gravidade clínica depende do 
nível de factor Vlll existente no plasma. Casos graves tem 0 a 1% de atividade 
normal, casos moderados tem 1 a 5% de atividade normal, casos leves tem 6 a 
30% de atividade normal (SANTOS ​et al​., 1999)​. 
A hemofilia é um distúrbio na coagulação sanguínea por ausência ou 
diminuição de um dos fatores necessários para a formação do trombo. De 
acordo com o grau de deficiência do fator a sua manifestação também varia 
entre grave moderada e leve é classificada como uma coagulopatia podendo 
ser hereditária entre 70% dos casos ou adquirida em 30% dos casos ​(Colombo, 
R.T. ​et al​., 2013) 
A hemofilia é classificada nos tipos A e B. Pessoas com Hemofilia tipo A 
são deficientes de fator VIII. Já as pessoas com hemofilia do tipo B são 
deficientes de fator IX. Os sangramentos são iguais nos dois tipos, porém a 
gravidade dos sangramentos depende da quantidade de fator presente no 
plasma (líquido que representa 55% do volume ​total do sangue) ​(SANTOS, C. 
I. ​et al​., 1999)​. 
A doença é decorrente de alterações nos genes codificantes desses fatores 
localizados no braço longo do cromossomo sexual X. Uma das complicações 
mais temíveis dos pacientes com esta doença refere-se ao desenvolvimento de 
inibidores que são anticorpos direcionados contra os fatores infundidos. 
O diagnóstico da doença é realizado através de exames laboratoriais 
principalmente pelo coagulograma completo e dosagem de fatores específicos 
baseando-se nas manifestações clínicas apresentadas pelo paciente. A 
hemofilia não tem cura e a base do seu tratamento é a infusão do concentrado 
do fator deficiente no entanto pacientes podem desenvolver inibidores 
específico para os fatores infundidos e neste caso as alternativas de tratamento 
são uso da biotecnologia para os novos medicamentos e uso da terapia 
genética (​COLOMBO, R. T. et al. , 2013) 
Este trabalho buscará, por meio dos conhecimentos sobre essa doença e 
das técnicas de diagnóstico molecular, possibilitar maiores informações sobre 
essa patologia, bem como nos direcionar sobre quais medidas poderão ser 
adotadas para seu posterior tratamento, o qual poderá ser realizado pela 
reposição de fatores de coagulação (fator VIII na hemofilia do tipo A) ou (fator 
IX nos casos de hemofilia do tipo B), contudo outros agentes hemostáticos 
poderão ser utilizados no tratamento. 
 
2. DIAGNÓSTICO 
O histórico familiar e a ocorrência de episódios hemorrágicos são os 
principais parâmetros para o diagnóstico dessa doença, contudo, dados 
apontam que 20% a 30% dos pacientes com hemofilia não apresentavam 
histórico familiar da doença. Técnicas moleculares são maneiras importantes 
de acrescentar aos exames laboratoriais informações relevantes sobre as 
maneiras de estudar melhor sobre essa doença, portanto, é possível 
caracterizá-la em nível molecular utilizando tanto o DNA como o RNA, sendo o 
primeiro mais utilizado devido a sua maior estabilidade e fácil manipulação, 
essas análises podem ser tanto diretas quanto indiretas, essa última está 
relacionada aos marcadores polifórmicos específicos, já as diretas por sua vez 
estão baseadas na identificação precisa da mutação, entretanto esses 
mecanismos poderão apresentar certas dificuldades em função da extensão e 
complexidade genômica e suas capacidades de mutação, avalia-se através de 
Southerblotting​, altas quantidades de sequências de DNA. Outro teste seria a 
PCR LONGA e MULTIPLEX, quando for o caso de mutações que envolverem 
pequenas alterações na sequência de nucleotídeos são realizadas 
amplificações por meio da reação em cadeia da polimerase, ensaios de 
mobilidade eletrosférica também fazem parte do diagnóstico molecular. Esses 
procedimentosvêm sido ampliados devido ao seu aumento no número de 
detecções de mutações genômicas, contudo as avaliações a nível molecular 
não são a única maneira possível de investigar essa doença. O diagnóstico 
molecular também possibilitará determinar com precisão condições hereditárias 
e esporádicas permitindo a o auxílio na formação de programas de orientação 
familiar a partir de resultados obtidos sobre formas de transmissão da doença, 
diagnóstico, pré natal e suporte psicológico e emocional. O diagnóstico de 
hemofilia é realizado também por análises sanguíneas específicas e 
direcionadas para despiste de distúrbios hemorrágicos. Esses testes avaliarão 
tempo de coagulação, níveis de fator de coagulação e presença ou ausência 
de fator de coagulação, essa doença é caracterizada por alargamento de PTT. 
Entretanto, o coagulograma pode ser normal em indivíduos com a forma leve 
(se atividade do fator > 15%). Os exames realizados para diagnóstico serão 
hemograma, coagulograma ( TAP e PTT), teste da mistura que consiste em 
misturar o plasma do paciente e plasma de indivíduo sem alterações de 
coagulação na mesma proporção se houver correção do PTT, conclui-se que o 
paciente apresenta deficiência de fator de coagulação, caso não haja correção 
do PTT, conclui-se que o paciente, na verdade, apresenta inibidor de fator de 
coagulação o qual inibirá também o fator contido no plasma controle (​PIO, 
2009). 
3. ACONSELHAMENTO GENÉTICO 
O diagnóstico molecular das hemofilias é altamente relevante para a 
identificação de portadoras, naquelas situações em que a condição é possível, 
mas não obrigatória (filhas de mulher portadora) ou, ainda, naqueles casos em 
que, embora não exista história familiar prévia da doença, ocorreu o 
nascimento de indivíduo com hemofilia. Nestas situações, a identificação da 
condição de portadora é fundamental, particularmente em mulheres em idade 
fértil, pois permite estruturar um programa de aconselhamento 
genético/orientação familiar que permite determinar com precisão a condição 
genética da doença (hereditária ou esporádica) (​CARVALHO, A. C. A., 2014). 
 
O aconselhamento genético deve ser realizado antes da concepção, 
fornecendo informações adequadas sobre a hemofilia, os riscos e restrições, as 
opções reprodutivas e métodos de diagnóstico pré-natal disponíveis. É 
importante lembrar que a decisão é sempre do casal e cabe ao profissional que 
faz o aconselhamento genético passar as informações técnicas adequadas, 
sem julgar ou influenciar a opção escolhida. Além disso, quando uma mulher 
portadora obrigatória ou potencial tem uma gestação de um menino, deve ser 
devidamente orientada sobre os cuidados durante o parto e na fase neonatal 
da criança (Ministério da saúde - Manual de Hemofilia, Brasília 2015). 
3.1 Manejo no pré-natal e parto 
Os níveis de fator VIII aumentam significativamente durante a gravidez, 
enquanto os níveis de fator IX geralmente permanecem inalterados. 
Recomenda-se que sejam realizadas dosagens dos níveis plasmáticos no 
início e pelo menos entre a 28ª e 34ª semanas da gestação. O tratamento, em 
geral, é conservador, mas gestantes com deficiência grave e sangramento 
importante devem receber concentrado de fator ou DDAVP (nas portadoras de 
hemofilia A responsivas). O DDAVP mostrou-se seguro e a dose (0,3 mcg/kg) 
deve ser baseada no peso pré-gestacional. O DDAVP deve ser evitado nas 
gestantes que apresentam hipertensão arterial ou patologias gestacionais. O 
parto deverá ser planejado por uma equipe multidisciplinar, incluindo obstetra 
experiente em gestação de alto risco, hematologista e anestesista, 
avaliando-se o risco hemorrágico para a mãe e para o feto. A via de parto para 
portadoras de fetos normais deve seguir a indicação obstétrica. Todavia, o 
parto de crianças com suspeita de ou com diagnóstico de hemofilia deve ser 
atraumático, independentemente de ser parto cesáreo ou por via vaginal, a fim 
de diminuir o risco de sangramento da criança. Parto instrumental 
(vácuo-extração e fórceps) deve ser evitado, bem como os procedimentos 
invasivos para monitorização do neonato (eletrodos e coleta de sangue em 
couro cabeludo). O nível hemostático desejado antes do parto é 50 UI/dl (50%), 
sendo às vezes necessário o tratamento profilático durante o parto e no 
pós-parto. Esse nível deverá ser mantido durante 3 dias, no caso de parto por 
via vaginal, e de 5 a 7 dias, no caso de parto cesáreo. O uso de drogas 
antifibrinolíticas pode ser útil na prevenção da hemorragia no pós-parto 
(Ministério da saúde - Manual de Hemofilia, Brasília 2015). 
3.2 Manejo do neonato 
O diagnóstico precoce da hemofilia no neonato é fundamental, sendo 
indicada a coleta de amostra do cordão umbilical para a quantificação do fator 
imediatamente após o nascimento. Injeção pela via intramuscular, bem como 
procedimentos invasivos devem ser evitados até que seja excluído o 
diagnóstico de doença hemorrágica. A reposição de vitamina K deverá ser feita 
por via oral. Em caso de suspeita clínica de sangramento, deverá ser feita a 
reposição imediata do concentrado de fator, lembrando que o neonato pode 
necessitar de doses maiores por apresentar menor vida-média do fator nesse 
período. O DDAVP não deve ser usado no neonato. O sangramento 
intracraniano constitui a maior e mais grave complicação hemorrágica que 
pode ocorrer em neonatos com hemofilia, sendo uma causa importante de 
mortalidade e morbidade a longo-prazo. O sangramento intracraniano, 
sintomático ou assintomático, foi relatado com todas as vias de parto. Contudo, 
trabalho de parto prolongado e parto instrumental (vácuo-extração e fórceps) 
levam a maiores taxas de sangramento. Todo recém-nascido com diagnóstico 
de hemofilia grave ou moderada deve realizar ultrassonografia (US) craniana 
antes da alta hospitalar. Devido à baixa sensibilidade da US na detecção de 
hemorragia subdural, os neonatos sintomáticos devem realizar TC ou RNM, 
mesmo se apresentarem US normal. Os pais devem ser informados do 
diagnóstico de hemofilia e do reconhecimento de sangramento, devendo ser 
agendados para acompanhamento em um CTH antes da alta hospitalar 
(Ministério da saúde - Manual de Hemofilia, Brasília 2015). 
3.3 Imunização 
Todos os pacientes portadores de doenças hemorrágicas hereditárias 
devem ser vacinados preferencialmente por via subcutânea. Todos devem 
receber as vacinas recomendadas no calendário nacional de vacinação, 
incluindo vacina contra o vírus da hepatite A e da hepatite B, disponível nos 
CRIEs para os pacientes com coagulopatias, mediante relatório. No caso de 
utilização da via intramuscular, recomenda-se aplicação de gelo no local da 
aplicação antes e depois, e compressão do local por pelo menos 5 minutos 
após a vacinação. Deve-se utilizar agulha de menor calibre disponível (25 a 27 
gauge). O uso de fator não contraindica a vacinação, mas, se possível, deve-se 
evitar a reposição imediatamente antes da imunização, para minimizar o risco 
de desenvolvimento de inibidor. Pacientes com infecçãopelo HIV devem 
receber anualmente vacina contra influenza, estando contraindicadas as 
vacinas com vírus vivo atenuado. Além disso, a imunização contra hepatites A 
e B pode não ser eficaz nesses pacientes (Ministério da saúde - Manual de 
Hemofilia, Brasília 2015). 
4. PROGNÓSTICO DO PORTADOR 
As pessoas com hemofilia tendem a se machucar ou sangrar 
excessivamente depois de pequenos incidentes ou procedimentos, geralmente 
tem uma tendência a se machucar ou ter graves episódios de sangramento do 
nariz, sangramento gengival ou mesmo sangramento nas articulações. 
Mulheres com hemofilia podem ter períodos menstruais muito hemorrágicos. 
As pessoas com hemofilia também têm maior risco de hemorragia no intestino, 
o que pode levar a fezes vermelhas ou pretas. Embora a hemofilia não possa 
ser curada, com um controle cuidadoso, as perspectivas para as pessoas com 
essa condição são boas. O sangramento repetido nos músculos e articulações 
pode causar danos a longo prazo (​TEAM​, M. K., 2020). 
Além do tratamento de profilaxia, é fundamental que pacientes 
diagnosticados com hemofilia sejam acompanhados regularmente pelo seu 
médico hematologista ou hematerapeuta, a fim de evitar complicações e riscos 
da hemofilia, tais como problemas articulares ou procedimentos cirúrgicos. 
Também como forma de prevenção, recomenda-se, na infância e também na 
vida adulta, a prática de atividades físicas, mas com a devida orientação 
médica. Os pacientes com hemofilia podem realizar exercícios leves, como 
natação, ginástica, ciclismo, caminhada e musculação, desde acompanhados 
por medidas de prevenção e controle de traumas. De modo geral, com o 
tratamento médico adequado, os pacientes hemofílicos conseguem levar uma 
vida normal, com qualidade, bem-estar e segurança (Minha Vida, 2018). 
 
5. CONCLUSÃO 
Diante do trabalho apresentado é de suma importância o reconhecimento a 
respeito das técnicas de diagnóstico molecular, já que auxiliarão no processo 
de reconhecimento da doença em sua totalidade ampliando a visão sobre 
como a mesma pode ser transmitida, prevenida e tratada de forma mais 
https://ada.com/pt/team/medical/
adequada a partir de parâmetros e técnicas obtidas a partir de estudos do 
material genético, dessa forma é imprescindível a ampliação dos 
conhecimentos nessa área de atuação a qual possibilitará um melhor 
diagnóstico, segurança e qualidade de vida para o paciente. 
6. REFERÊNCIAS ​BIBLIOGRÁFICAS 
 
CARVALHO, A. C. A., ​SANARMED - Caso Clínico: Hemofilia A | Ligas. 
Disponível em: <​https://www.sanarmed.com/caso-clinico-hemofilia-a-ligas​>. 
​Acesso​ em:​ 14 mai. 2020. 
 
Cássia Nunes, Hemofilia, 2019.​ ​Disponível em: 
<​http://www.fiocruz.br/biosseguranca/Bis/infantil/hemofilia.htm​>. ​Acesso​ em:​ 
14 mai. 2020. 
 
COLOMBO, R. T., Conselho Federal de farmácia - HEMOFILIAS: 
FISIOPATOLOGIA, DIAGNÓSTICO E TRATAMENTO, 2013. Disponível em: 
<​http://dx.doi.org/10.14450/2318-9312.v25.e3.a2013.pp155-162​>. ​Acesso​ em:​ 
14 mai. 2020. 
 
Ministério da Saúde – Manual de Hemofilia, Brasilia 2015. Disponível em: 
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Minha Vida, Hemofilia: Sintomas, tratamentos e causas, 2018. ​​Disponível em: 
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https://www.sanarmed.com/caso-clinico-hemofilia-a-ligas
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