Aula 5 - Morte Celular

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Morte Celular
Introdução 
• Agentes lesivos atuam sobre as células 
provocando lesões reversíveis ou 
irreversíveis (morte celular); 
• Depende da natureza do agressor, 
intensidade e duração da agressão e da 
capacidade do organismo de reagir; 
• Morte celular é um processo = sucessão de 
eventos que, às vezes, torna difícil saber o 
ponto no qual a lesão tornou-se irreversível 
(ponto de não retorno); 
• Nem sempre a morte celular é precedida de 
lesões degenerativas (o agente agressor 
pode causar morte rapidamente); 
• Principais causas de agressão celular: 
↪ Oxigênio: 
▪ Hipóxia (O2 baixo) → anemias, 
envenenamento (CO2, insuficiência 
respiratória); 
▪ Anóxia (O2 ausente) →
afogamento, pré-parto; 
▪ Isquemia (falta de circulação) → 
trombos, êmbolos, aterosclerose, 
compressões; 
▪ Radicais livres; 
↪ Agentes físicos: 
▪ Mecânicos (traumatismos); 
▪ Temperatura (frio, calor); 
▪ Variações repentinas da pressão 
atmosférica; 
▪ Radiações ionizantes; 
▪ Correntes elétricas; 
↪ Agentes químicos: 
▪ Venenos (mercuriais, arsênico, 
cianeto, fenóis, CCl4, agentes 
alquilantes, etc); 
▪ Drogas medicamentosas; 
▪ Drogas não terapêuticas; 
▪ Poluição do ar (tabagismo, 
pneumoconioses); 
▪ Inseticidas, herbicidas, CO2; 
▪ Agentes inócuos em proporções 
inadequadas (manitol, sódio, glicose, 
O2); 
↪ Agentes biológicos: 
▪ Vírus (citolíticos, citopáticos e 
oncogênicos); 
▪ Riquetsias; 
▪ Bacterias (endotoxinas e 
exotoxinas); 
▪ Metazoários; 
▪ Fungos; 
↪ Mecanismos imunes: 
▪ Imunidade humoral (células B); 
▪ Imunidade celular (células T); 
↪ Distúrbios genéticos: 
▪ Hereditários; 
▪ Adquiridos; 
↪ Distúrbios nutricionais: 
▪ Avitaminoses (escorbuto, 
xeroftalmia); 
▪ Desnutrição proteica (marasmo e 
Kwashiorkor); 
▪ Envelhecimento. 
Tipos: 
• Morte celular programada: 
↪ Fisiológica após a célula cumprir seu 
papel; 
↪ Ocorre como forma de manter a 
homeostase (como na ativação de linfócitos) 
ou para favorecer a diferenciação (como na 
embriogênese); 
↪ Apoptose é a forma mais conhecida; 
• Morte celular regulada: 
↪ Causada pela ativação de vias que podem 
ser reguladas por fármacos ou regulação 
gênica, sem fazer parte de um contexto 
fisiológico; 
↪ Necroptose; 
• Morte celular acidental: 
↪ Ocorre por agressões que induzem a 
apoptose ou necrose; 
↪ Ex: anóxia no miocárdio causa necrose de 
miócitos; 
↪ Ex: Intoxicação alcóolica causa apoptose 
de hepatócitos; 
↪ Morte celular no é sinônimo de necrose 
(morte celular seguida de autólise); 
PATOLOGIA I 
Necrose: 
• Definição: morte celular em organismo vivo, 
seguida de autólise; 
• Interrupção das funções → vitais 
lisossomos perdem a capacidade de manter 
as hidrolases em seu interior → ativadas 
pela alta concentração de Ca2+ → autólise; 
• Liberação de alarminas que iniciam a 
resposta inflamatória; 
• Macroscopia: aspecto particular de acordo 
com a natureza da necrose; 
• Microscopia: 
↪ Alterações nucleares causadas por 
intensa contração e condensação da 
cromatina → núcleo basófilo, aspecto 
homogêneo e menor que o normal → 
picnose nuclear; 
↪ Digestão da cromatina → cariólise; 
↪ Núcleo se fragmenta e se dispersa no 
citoplasma → cariorrexe; 
• Causas: 
↪ Redução de energia (obstrução vascular 
– isquemia e anóxia – ou por inibição dos 
processos respiratórios da célula); 
↪ Geração de radicais livres; 
↪ Ação direta sobre enzimas, inibindo 
processos vitais da célula (ex: agentes 
químicos e toxinas); 
↪ Agressão direta à membrana 
citoplasmática, criando canais hidrofílico 
(perda de eletrólitos e morte – ex: ativação 
do complemento); 
• Tipos de necrose: 
↪ Baseada na expressão morfológica que 
adquirem; 
↪ Necrose por coagulação (isquêmica); 
↪ Necrose por liquefação; 
↪ Necrose lítica; 
↪ Necrose caseosa; 
↪ Necrose gomosa; 
↪ Esteato necrose; 
 
 
Necrose por coagulação: 
• Necrose isquêmica; 
• O padrão macroscópico depende do órgão 
acometido e seu padrão específico de 
circulação; 
• Necrose isquêmica por hipóxia – hipotensão 
prolongada; 
• Hipóxia (choque) → principalmente fígado e 
rins (necrose tubular aguda); 
• Macroscopia: área atingida é esbranquiçada, 
triangular ou irregular, e salienta-se na 
superfície do órgão; 
↪ Quase sempre a região necrótica é 
circundada por um halo vermelho (hiperemia 
que tenta compensar a isquemia ocorrida); 
• Microscopia: picnose nuclear – cariorrexe e 
cariólise, citoplasma róseo (acidófilo), 
granuloso “coagulado” (desnaturação das 
proteínas ← lisossomos); 
• Rim, coração, baço, tumores de crescimento 
rápido (carcinoma de mama); 
 
 
 
 
 
Necrose liquefativa: 
• A região necrosada adquire consistência 
mole, semifluida ou liquefeita; 
• Comum após anóxia no tecido nervoso, na 
suprerrenal ou na mucosa gástrica; 
• Causada pela liberação de grande quantidade 
de enzimas lisossômicas. 
• Em inflamações purulentas, também há 
necrose por liquefação do tecido inflamado 
→ enzimas lisossômicas liberadas por 
leucócitos exsudados; 
• Recente: 
 
• Lesão antiga: 
 
Necrose lítica: 
• É a necrose de hepatócitos em hepatites 
virais, que sofrem lise ou esfacelo (necrose 
por esfacelo); 
 
Necrose caseosa: 
• Macroscopia: área necrosada adquiria 
aspecto macroscópico de massa de queijo 
(caseum); 
• Microscopia: transformação das células 
necróticas em uma massa homogênea, 
acidófila, contendo alguns núcleos picnóticos 
e, principalmente na periferia, núcleos 
fragmentados (cariorrexe); 
↪ As células perdem totalmente seus 
contornos e detalhes estruturais; 
• Comum na tuberculose (processo 
inflamatório crônico granulomatoso): 
mecanismos imunitários de agressão → 
macrófagos e linfócitos T sensibilizados e 
linfotoxinas e produtos citotóxicos de 
macrófagos, além de apoptose de células 
inflamatórias); 
 
 
 
 
 
Necrose gomosa: 
• Tipo específico de necrose por coagulação; 
• Tecido necrosado assume aspecto 
compacto e elástico como borracha (goma), 
ou fluido e viscoso como goma arábica; 
• Sífilis tardia terciária (goma sifilítica) e 
congênita – fígado; 
 
 
 
Esteatonecrose: 
• Necrose gordurosa ou necrose enzimática 
do tecido adiposo; 
• Compromete adipócitos; 
• Típica da pancreatite aguda necro-
hemorrágica → extravasamento de enzimas 
de ácinos pancreáticos destruídos; 
• Lipases atuam sobre os triglicerídeos, 
liberam ácidos graxos que sofrem processo 
de saponificação na presença de sais 
alcalinos → depósitos esbranquiçados ou 
manchas com aspecto macroscópico de 
pingo de vela; 
• Mama: calcificações distróficas; 
 
 
 
 
 
Necrose hemorrágica: 
• Infarto hemorrágico; 
• Denominação macroscópica: secundária a 
obstrução arterial; 
• Pulmão: tromboembolismo pulmonar – 
artéria pulmonar. Necrose isquêmica invadida 
por sangue derramado pela circulação 
colateral adjacente ao infarto (dupla 
circulação pulmonar: artéria pulmonar e 
artéria brônquica); 
• Necrose da região centrolobular do fígado – 
congestão passiva crônica; 
• Infarto hemorrágico cerebral: ruptura de 
aneurisma ou má formação arterio-venosa 
→ infarto isquêmico hemorrágico ou 
seguida de necrose liquefativa por obstrução 
vascular com lesão vascular secundária 
(inundação de sangue do vaso ocluído); 
• Drenagem venosa comprometida em 
órgãos pediculares ou móveis: 
↪ Testículos; 
↪ Ovários; 
↪ Tumores pediculados (pólipos do TGI, 
lesões da pele); 
↪ Trato gastrointestinal (infarto 
mesentérico); 
 
Necrose gangrenosa: 
• Forma específica da necrose por 
coagulação; 
• Ação de agentes externos no tecido 
necrosado; 
↪ Grangrena seca: ação do ar com 
desidratação do tecido necrosado com 
aspecto de pergaminho (mumificação), em 
extremidades (dedos e pontas do nariz), 
secundárias a lesões vasculares (ex: 
vasculopatia - diabetes); 
↪ Grangrena úmida ou pútrida: efeito de 
microorganismos anaeróbicos com 
produção de enzimas que tendem a 
liquefazer os tecidos, com emissãode gases 
com odor fétido; 
▪ Pode levar ao choque séptico; 
▪ Macroscopia: tecido necrótico 
liquefeito de aspecto bolhoso cor 
escura (extremidades – pele, 
pulmões, TGI); 
▪ Grangrena úmida gasosa: efeitos de 
bactérias do tipo Clostridium com 
produção de enzimas lipolíticas e 
proteolíticas, formando bolhas 
gasosas → alta letalidade (ex: 
ferimentos de guerra e Síndrome 
de Fournier); 
 
Evolução da necrose: 
• Células necrosadas (mortas e autolisadas) = 
corpo estranho → resposta do organismo: 
reabsorção e reparo posterior; 
• Evolução da necrose depende do tipo de 
tecido, de órgão acometido e da área 
atingida; 
• Principais tipos de evolução: 
↪ Regeneração: ocorre se o tecido possuir 
capacidade regenerativa. 
▪ Restos celulares são reabsorvíveis 
por resposta inflamatória; 
▪ Fatores de crescimento liberados 
por células vizinhas e por leucócitos 
exsudados → indução da 
multiplicação de células 
parenquimatosas; 
▪ Estroma pouco alterado: 
regeneração completa (fígado, por 
exemplo); 
▪ Necrose extensa e trama reticular 
colapsada: ocorre regeneração, no 
entanto, hepatócitos não 
conseguem organizar-se no lóbulo 
hepático e formam nódulos; 
↪ Cicatrização: tecido necrosado é 
substituído por tecido conjuntivo cicatricial; 
▪ Ocorre em tecidos sem capacidade 
regenerativa e quando a lesão é 
extensa = reabsorção; 
▪ Destruição tecidual → liberação de 
DAMP → indução da liberação de 
mediadores → início de alterações 
vasculares e exsudação celular 
necessária à reabsorção de restos 
celulares → resposta inflamatória; 
▪ Leucócitos migrados: digestão de 
restos teciduais; 
▪ Citocinas: liberados estímulos para a 
proliferação vascular do tecido 
conjuntivo que irá formar a cicatriz; 
▪ Proliferação fibroblástica endotelial 
depende da liberação de fatores de 
crescimento; 
▪ PDGF: fator de crescimento 
derivado de plaquetas; 
▪ FGF: fator de crescimento de 
fibroblastos; 
▪ TGF- β: fator de crescimento 
transformante β; 
▪ VEGF: fator de crescimento para 
endolétio, liberados por linfócitos T 
e macrófagos; 
↪ Encistamento: ocorre quando o material 
necrótico não é reabsorvível; 
▪ Ocorre quando o material 
necrótico é muito volumoso ou 
quando fatores impedem a 
migração de leucócitos; 
▪ Reação inflamatória com 
exsudação de fagócitos 
desenvolve-se somente na 
periferia da lesão; 
▪ Proliferação conjuntiva e formação 
de uma cápsula que encista o 
tecido necrosado, que vai sendo 
absorvido lentamente e o material 
em seu interior permanece 
progressivamente mais líquido; 
▪ Ex: infarto cerebral (necrose 
liquefativa seguida de 
encistamento); 
 
 
 
↪ Eliminação: se o material necrótico atinge 
estrutura canalicular pré-existente ou 
neoformada (fístula) que se comunica com o 
meio externo, ocorre migração do material 
necrótico para a estrutura, formando uma 
cavidade; 
▪ Ex: caverna tuberculosa nos 
brônquios; 
 
 
 
↪ Calcificação: certos tipos de necrose 
tendem a calcificar-se, como a necrose 
caseosa, especialmente na infância; 
 
Apoptose: 
• Definição: lesão em que a célula é estimulada 
a adotar mecanismos que culminam em sua 
morte (morte celular programada); 
• Não sofre autólise; 
• Não ocorre ruptura de membrana 
plasmática; 
• A célula morta é fragmentada e seus 
fragmentos ficam envolvidos pela membrana 
plasmática → endocitados pelas células 
vizinhas → sem quimiotaxia e sem ativação 
de células fagocitárias; 
• Não induz a inflamação; 
• Pode ocorrer em estado fisiológico (morte 
programada) ou em estado patológico 
(morte acidental); 
• Importante no estudo e conhecimento das 
doenças; 
• Aumento da apoptose: lesão básica de 
doenças degenerativas (perda celular = 
danos funcionais); 
• Diminuição da apoptose: progressão de 
neoplasias (linfomas de células B); 
• Base de doenças auto-imunes: corpos 
apoptóticos possuem potenciais auto 
antígenos que representam fonte de 
sensibilização; 
• Morte programada: remodelação de órgãos 
na embriogênese ou após as células 
cumprirem suas funções (controle da 
proliferação e diferenciação celular). 
↪ Ex: terminada a lactação, as células do 
ácino que proliferaram e secretaram leite 
entram em apoptose; 
• Morte acidental: induzida por ação de vírus, 
hipóxia, estresse oxidativo, agressão 
imunitária, dano ao DNA, radiação (Doença 
de Chagas, cardiopatias dilatadas, etc); 
↪ Ex: quando ocorre distúrbio da 
proliferação celular, como no câncer, pode 
haver não só proliferação descontrolada, 
mas também redução na capacidade das 
células proliferada de sofrer apoptose; 
• Evolução: 
1. Retração e condensação da 
cromatina; 
2. Formação de prolongamentos da 
membrana celular; 
3. Colapso do núcleo + 
prolongamentos ficam maiores; 
4. Formação de corpos apoptóticos; 
5. Lise dos corpos apoptóticos. 
• Microscopia: 
↪ Corpos apoptóticos são basófilos (núcleo) 
e acidófilos (citoplasma condensado); 
 
• Patogênese: 
↪ Resulta sempre da ativação sequencial de 
proteases (sobretudo, caspases, que são 
proteínas de cisteína que clivam proteínas 
após resíduos de aspartato), que são 
responsáveis pelas alterações morfológicas 
características da lesão; 
↪ A ativação das caspases pode ocorrer: 
▪ Mecanismos extrínsecos: iniciada 
por receptor de morte (estímulos 
externos propagados por 
receptores de membrana 
citoplasmática); 
▪ Mecanismos intrínsecos: 
aumentam a permeabilidade 
mitocondrial, liberando no citosol 
moléculas que induzem o processo 
(apoptose intrínseca); 
▪ Mecanismos que atuam na 
membrana citoplasmática sem 
envolvimento de receptores com 
domínio de morte; 
↪ Caspases ativadoras (8,9,10): fazem 
proteólise das caspases efetuadoras.; 
↪ Caspases efetoras (3,6,7): ativam outras 
proteases que degradam diferentes 
substratos da célula, como DNA, lâminas 
nucleares, PARP e proteínas do 
citoesqueleto → modificações morfológicas 
da apoptose; 
 
 
↪ Via extrínseca: ativação de receptores de 
morte na membrana plasmática (TNF, 
principalmente TNF1 e proteínas Fas (first 
apoptotic signal); 
▪ Alguns TNF têm domínio de morte 
e outros ativam cascatas 
inflamatórias; 
▪ Fas se ligam ao FasL (ligante), 
expresso em células T que 
reconhecem antígenos e em alguns 
linfócitos T citotóxicos; 
▪ Alguns Fas reúnem-se e formam 
sítio de ligação com uma proteína 
com domínio de morte FaDD (fast 
associated death domain); 
▪ FaDD liga-se a uma forma de 
caspases inativa, ativando-se e 
desencadeia as caspases 
executoras e a cascata de ativação 
das caspases; 
↪ Via intrínseca-mitocondrial: ativação das 
caspases depende de equilíbrio de proteínas 
antiapoptóticas e pró-apoptóticas; 
▪ Antiapoptóticas: BCL2, BCL-XL e 
MCL1. Residem na membrana 
mitocondrial externa, na membrana 
do RE e no citosol; Impermeabilizam 
a membrana e impedem a saída do 
citocromo e de outras proteínas 
indutoras de apoptose para o citosol; 
▪ Pró-apoptóticas: BAX e BAL. 
Aumentam a permeabilidade da 
membrana mitocondrial externa 
permitindo a liberação do 
citocromo; Sensores de agressão 
celular (BAD, BIM, BID, Puma e Noxa) 
regulam o equilíbrio entre os dois 
outros grupos. Desequilíbrio: uma 
vez liberado no citosol, o citocromo 
C liga-se a uma proteína chamada 
de APAF-1 (fator ativador de 
apoptose1) ou apoptossomo, que se 
liga a caspase 9 e desencadeia a 
cascata de ativação da caspase; 
 
Outras formas de morte celular: 
• Necroptose: necrose regulada; 
↪ É a morte celular com características 
morfológicas de necrose, porém, 
desencadeada por mecanismo programado 
semelhante ao da apoptose, ativação de 
receptores com domínio de morte na 
presença de inibidores de caspase; 
↪ É desencadeada pela ligação entre a 
TNFR1 e proteínas de vírus RNA e DNA; 
↪ Descrita em infecções virais, esteato-
hepatites, pancreatites agudas, doenças 
neurodegenerativas; 
↪ Liberação do conteúdo célula 
desencadeia resposta inflamatória;↪ Pode ser bloqueada por fármaco ou pela 
inibição de genes que codificam as proteínas 
envolvidas no processo; 
• Outras formas de necrose regulada (em 
condições fisiológicas e patológica, cada uma 
mediada por fenômenos bioquímicos 
distintos): 
↪ Netose: morte de neutrófilos e 
eosfinófilos; 
↪ Eriptose: morte de eritrócitos antes do 
aparecimento da senescência deles (morte 
acidental – radicais livres, hiperosmolaridade, 
infecções); 
↪ Piroptose: morte celular de macrófagos 
infectados por salmonelas e outras bactérias; 
↪ Ferroptose: forma de morte celular 
associada a hiperprodução extramitocondrial 
de radicais livres (inibida por quelantes de 
ferro e antioxidantes); 
↪ Autofagia: morte celular sem ativação das 
caspases e sem autólise (neurônios e 
doenças neurodegenerativas); 
↪ Catástrofe mitótica: morte celular induzida 
por grande alteração na organização dos 
cromossomos (independe da ativação do 
p54 e da ativação das caspases);