Aula 6 Processamento antigênico e MHC

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PROCESSAMENTO 
ANTIGÊNICO
Breno Fernando Martins de Almeida
macrófago
antígeno
RECONHECIMENTO 
ANTIGÊNICO
FAGOCITOSE
FAGOSSOMA
FAGOLISOSSOMA
QUEBRA DO ANTÍGENO EM 
EPÍTOPOS
RECONHECIMENTO DO LT 
PELO RECEPTOR (TCR)
Proteína/Molécula do MHC
Processamento antigênico
■ Antígenos exógenos
– Ex.: bactérias invasoras
– MHC II: células processadoras de Ag especializadas
■ Antígenos endógenos
– Ex.: vírus, células neoplásicas (proteínas anormais e 
estranhas)
– MHC I: todas as células nucleadas
APCs: MHC classe I e II
Processamento antigênico
■ Antígenos exógenos
– Ex.: bactérias invasoras
– MHC II: células processadoras de Ag especializadas
■ Antígenos endógenos
– Ex.: vírus com multiplicação interna
– MHC I: todas as células nucleadas
MHC II
naïve 
Micrografia eletrônica de varredura de uma célula dendrítica do linfonodo
de uma cobaia. Observe o corpo celular relativamente pequeno e os
numerosos e longos dendritos. Aumento original de 4.000x.
Processamento antigênico
■ Funções das células dendríticas
– Células sentinelas
■ Ativação da imunidade inata;
– Processam antígenos exógenos
■ Captura, processamento e apresentação de Ag
■ Ativação da imunidade adaptativa;
– Regulam a imunidade adaptativa (MHC II)
■ Th1: imunidade celular (patógenos intracelulares);
■ Th2: imunidade humoral (patógenos extracelulares);
Duas populações de células dendríticas parecem favorecer diferentes subpopulações de
linfócitos T. Os linfócitos Th1 promovem a imunidade mediada por células, enquanto os linfócitos
Th2 promovem a formação de anticorpos (imunidade humoral). A população de célula auxiliar
empregada depende das citocinas produzidas por essas subpopulações de células dendríticas.
Essas células têm origens diferentes e secretam citocinas coestimuladoras diferentes.
IL-1 
IL-6
Captura de 
antígeno
Processamento do 
antígeno
Processamento antigênico 
via MHC II
Processamento antigênico 
via MHC II
O processamento do antígeno exógeno envolve múltiplas etapas:
1- Fagocitose: Ag (patógeno) nos fagossomos.
2- Fusão fagossomos e lisossomos (liberação de proteases);
3- As proteínas do Ag são quebradas em fragmentos peptídicos de tamanhos
variáveis;
4- Os fagossomos que contêm esses fragmentos peptídicos fundem-se a
outros endossomos que carreiam moléculas do MHC de classe II recém-
sintetizadas dentro da célula;
5- Quando os fagossomos que contêm o antígeno fundem-se ao endossomo
contendo o MHC, e o peptídeo antigênico se liga à molécula do MHC, as
vesículas se movem em direção à superfície celular. Quando atingem a
superfície, a vesícula funde-se à membrana celular e o complexo MHC-
peptídeo é exposto e disponível para inspeção por qualquer célula T circulante.
Processamento antigênico 
via MHC I
1- Ubiquitinização
2- Quebra pelo proteassoma
3- Transporte ao RE
4- Inserção no MHC I
5- Expressão MHC I+Ag na 
superfície celular
6- Ativação dos Ly citotóxicos 
(LyTCD8+)
Processamento antigênico 
via MHC I
O processamento do antígeno endógeno envolve múltiplas etapas, o qual é
muito diferente do processamento dos peptídeos exógenos:
1- A ubiquitina, um polipeptídio encontrado em todas as células eucariontes,
liga-se à proteína-alvo, fazendo com que outras moléculas de ubiquitina
também se liguem, de modo que várias moléculas de ubiquitinas são
adicionadas à proteína-alvo, como contas em um colar.
2- Estas proteínas poliubiquitinadas estão marcadas para destruição, uma vez
que são reconhecidas por complexos enzimáticos denominados proteassomas.
Os proteassomas têm atividade de protease para quebrar proteínas normais
para serem reutilizadas pelo organismo.
3- Proteínas estranhas ou anormais ligam-se a proteínas transportadoras que
as transportam até os endossomos.
4- Nos endossomos, as proteínas estranhas se ligam ao MHC de classe I vazio.
5- O complexo MHC-peptídeo é transportado para a superfície celular, onde
fica disponível por muitas horas.
Na via do MHC de classe II (painel superior), antígenos proteicos extracelulares são endocitados para vesículas,
onde os antígenos são processados e os peptídeos se ligam a moléculas de MHC classe II. Na via do MHC de
classe I (painel inferior), os antígenos proteicos do citoplasma são processados por proteassomo, e os peptídeos
são transportados ao retículo endoplasmático (RE), onde se ligam a moléculas do MHC de classe I.
Processamento antigênico
Apresentação cruzada: Não se
deve assumir que as duas vias de
processamento de antígeno
funcionem isoladamente.
Antígenos exógenos podem ser
endocitados e apresentados via
MHC I, especialmente importante
em infecções virais.
Processamento antigênico
Os quatro receptores principais de antígeno do sistema imunológico – TCR, MHC
de classe I, MHC de classe II e BCR – são construídos usando-se domínios de
imunoglobulinas como blocos de construção. Cada um liga-se a antígenos por
meio de domínios variáveis. Todos são membros da superfamília das
imunoglobulinas.
Processamento antigênico
■ MHC
– Receptores celulares de antígenos → específicos
– Presentes em todos os vertebrados
– Constituídos ~ 200 genes
– Controlam a apresentação antigênica
– Determinam:
■ Susceptibilidade a doenças infecciosas ou autoimunes
MHC
Receptores de 
antígenos 
endógenos, 
encontrados na 
maior parte das 
células nucleadas.
Receptores para 
antígenos exógenos, 
encontrados 
predominantemente 
em células 
apresentadoras de 
antígenos.
Sintetiza um grupo 
misto de proteínas, 
incluindo alguns 
componentes do 
sistema 
complemento e 
citocinas.
MHC
Loci: A, B e C Loci: DP, DQ e DR Loci: C4, B2, BR
Moléculas codificadas pelos genes: HLA (antígeno leucocitário humano); DLA 
(cão); BoLA (bovinos), ELA (equinos), FeLA (felinos)...
MHC
Genes do MHC regulam a resposta imunológica. A molécula antigênica que não se 
liga de forma adequada ao MHC não estimulará a imunidade adaptativa (GENE B), o 
que determina a susceptibilidade a doenças. Quanto mais polimorfismo, maior a 
chance de sucesso.
MHC
Vantagem heterozigótica. Animais heterozigóticos (B) (um alelo do pai e outro
alelo da mãe, diferentes) com dois alelos em cada locus expressam seis
diferentes moléculas apresentadoras de antígenos sobre a superfície celular.
Logo, geram uma resposta imune mais diversificada e eficiente que os animais
homozigotos (A) com apenas uma molécula de MHC codificada por um locus. Um
exemplo de vantagem heterozigótica.
A B
MHC
A expressão de seis moléculas de MHC por indivíduo é um equilíbrio perfeito entre
a diversidade para responder aos mais diversos patógenos e o risco de
desenvolvimento de doença autoimunes (aumento do risco de apresentação de
antígenos próprios, o que exigiria maior deleção de linfócitos que reconhecem
autoantígenos).
MHC e transplantes
Doador Receptor
Graft = enxerto
MHC e transplantes
Um exemplo de como o polimorfismo do MHC pode gerar um grande número de
diferentes haplótipos. Os números acima de cada locus são a quantidade de
alelos identificados no MHC humano até janeiro de 2007. O número de diferentes
combinações pode ser determinado pela multiplicação de todos eles juntos. Logo,
há 13 × 109 combinações para a classe II, 12 × 107 para a classe I e 1,7 × 1018
combinações totais possíveis, mais do que o suficiente para dar a cada humano
um haplótipo único.
MHC
■ Vantagens da variação do MHC
– Um micro-organismo sempre conseguirá variar seu
antígeno, portanto, numa população, existirão
indivíduos capazes de responder a esse patógeno de
forma eficaz, os demais poderão morrer.
– Animais adaptáveis socialmente ou que vivem em
grandes populações (humanos, camundongos...)
apresentam extenso polimorfismo de MHC;
MHC
■ Vantagens da variação do MHC
– Espécies solitárias ou de baixa densidade (mamíferos
aquáticos, leões asiáticos, diabos-da-tasmânia)
apresentam menos polimorfismo.
Guepardos: gargalo populacional com
diversidade mínima de MHC.- Aceitam alotransplantes de animais
não relacionados sem rejeição;
- PIF causa mortalidade de 60% nessa
espécie, contra 1-2% nos gatos
domésticos.
Patógenos 
intracitoplasmático
s
Citoplasma
MHC I
Ly T CD8+
Morte celular
Patógenos 
intracelulares
Endossomos
MHC II
Ly T CD4+ 
(Th1)
Ativação dos 
mecanismos 
microbicidas
Patógenos 
extracelulares e 
toxinas
Endossomos
MHC II
Ly T CD4+ 
(Th2)
Ativação dos Ly B a 
secretar Ig para 
eliminar o Ag
Local de degradação
Ligação do peptídeo
Apresentado a
Efeito na célula 
apresentadora
Pergunta
1- Tem sido demonstrado que as moléculas de MHC estariam envolvidas no
reconhecimento de odores entre indivíduos, de forma que peptídeos na urina de
um indivíduo seriam reconhecidos por receptores olfatórios de outro indivíduo.
Qual a relação entre o MHC e a escolha do indivíduo para cópula? E o que isso
influenciaria na sobrevivência da espécie frente às infecções?