Artigo AAS- Controle de Qualidade

Prévia do material em texto

FACULDADE DE CIÊNCIAS BIOMÉDICAS DE CACOAL – FACIMED
ANDRIANE GRACIELA KADES
 ELAINE DA SILVA BASTOS
JULIANA ALVES RODRIGUES
 MATHEUS FELIPE CAMARGO OLIVEIRA 
NICOLY SOUZA MARINHO
 PAULO HENRIQUE CAMPOS DA SILVA 
ESTUDO DA ESTABILIDADE DO ÁCIDO ACETILSALICÍLICO 
Cacoal/RO
2020
ESTUDO DA ESTABILIDADE DA ÁCIDO ACETILSALICÍLICO
 KADES, Andriane Graciela[footnoteRef:0] [0: Acadêmico de farmácia pela instituição de ensino superior – FACIMED – (2020) – E-mail 
andrianekades@gmail.com
] 
BASTOS, Elaine da Silva[footnoteRef:1] [1: Acadêmico de farmácia pela instituição de ensino superior – FACIMED – (2020) – E-mail
laine_milton@hotmail.com
] 
RODRIGUES, Juliana Alves[footnoteRef:2] [2: Acadêmico de farmácia pela instituição de ensino superior – FACIMED – (2020) – E-mail 
juliana2013ifro@gmail.com
] 
SILVA, Paulo Henrique Campos [footnoteRef:3] [3: Acadêmico de farmácia pela instituição de ensino superior – FACIMED – (2020) – E-mail 
henrikcampos7@gmail.com
] 
OLIVEIRA, Matheus Felipe[footnoteRef:4] [4: Acadêmico de farmácia pela instituição de ensino superior – FACIMED – (2020 – E-mail 
felipe00matheus@gmail.com
] 
MARINHO, Nicoly Souza[footnoteRef:5] [5: Acadêmico de farmácia pela instituição de ensino superior – FACIMED – (2020) – E-mail 
nicolymarinho92@gmail.com 
] 
Trabalho destinado à disciplina de Tecnologia Farmacêutica ministrada pela professora Josiane Rosilene Lampire, como requisito para obtenção de nota parcial da N1 do sétimo/sexto período do curso de Farmácia, da Faculdade de Ciências Biomédicas de Cacoal – FACIMED. 
 
1.0 INTROUÇÃO
 
	Em agosto de 1897, Felix Hoffmann, químico da empresa Bayer, descobriu uma forma estável do ácido acetilsalicílico (AAS). A nova droga foi para o mercado, e em apenas 2 anos tornou-se o analgésico mais popular do mundo. Após um século continua sendo extensivamente pesquisada e novas propriedades têm sido descobertas (SILVA; BARRETO, 2013). Os fármacos anti inflamatórios representam uma das classes de maior diversidade de fármacos disponíveis no Brasil, isto é atribuído sobretudo a contínua necessidade de analgesia para pacientes de dor crônica. Eles constituem um grupo heterogêneo de compostos que apresentam estrutura química e propriedades estruturais bem diferentes e compartilham o mesmo mecanismo de ação (LIMA; ALVIM, 2018).
 	Este fármaco é de baixo custo e de fácil produção, o que o transforma em um medicamento muito prescrito e dispensado. Como este ativo é produzido em grandes escalas se faz importante realizar um estudo a fim de avaliar a qualidade dos produtos disponíveis no mercado, para manter sua estabilidade (SILVEIRA; GINDRIL, 2016).
 	 A Organização Mundial de Saúde (OMS) define estabilidade farmacêutica como a capacidade do produto farmacêutico manter a suas propriedades químicas, físicas, microbiológicas e biofarmacêuticas dentro dos limites especificados durante todo o seu prazo de validade (MIRCO; ROCHA, 2013). Data limite para utilização de um produto, identifica o tempo durante o qual o medicamento deve cumprir as exigências da monografia farmacopeica, desde que guardados sob as condições de armazenagens prescritas (LEAL; SILVA, 2007). Com a perda de estabilidade de um produto ou fármaco está totalmente ligada a ausência do efeito terapêutico (MIRCO; ROCHA, 2013).
 	Segundo Mirco e Rocha (2013), a estabilidade é dividida em cinco tipos sendo, estabilidade física, química, microbiológica, terapêutica e toxicológica: física; determina as características físicas como a solubilidade e a biodisponibilidade do fármaco. Química; está relacionada com a capacidade em manter as suas propriedades e de fácil monitoramento dos fatores como pH, luz, temperatura e umidade. Estabilidade Microbiológica; estabilidade microbiológica compete apenas para preparações aquosas e a estabilidade toxicológica retratada por uma decomposição, de substância ativa ou excipiente, capaz de gerar uma complexa toxicidade.
 
2. MECANISMO DE AÇÃO 
 Existem duas classes de fármacos anti-inflamatórios, os esteróides, que também são conhecidos como glicocorticóides e os não esteroidais. Fundamentalmente diferenciam-se no modo de ação. Em suma, os atuam pela inibição das prostaglandinas e proteínas envolvidas no processo inflamatórios, como exemplo os corticóides, que entre as indicações é usado na terapêutica para asma e inflamatórias autoimunes (LIMA; ALVIM, 2018).
	O Ácido Acetilsalicílico (AAS) é um anti-inflamatório não-esteroidal exerce ação analgésicas e antitérmicas. Sua ação primária é a inativação da ciclo-oxigenase por acetilação irreversível da prostaglandina síntese, enzima que catalisa a primeira fase da biossíntese da prostaglandina a partir do ácido araquidônico. Com isso, há inibição da síntese de prostaglandinas, as quais estão especialmente associadas com o desenvolvimento da dor que acompanha a lesão ou a inflamação. Baixam, também, a febre por dilatação dos vasos sanguíneos periféricos, aumentando a dissipação do calor por transpiração (SOUZA, 2019).
2.1 Formulação.
 	A estabilidade dos produtos farmacêuticos depende de fatores ambientais como temperatura, umidade, luz e de outros fatores relacionados ao próprio produto como propriedades físicas e químicas, de substâncias ativas e excipientes farmacêuticos, forma farmacêutica e sua composição, processo de fabricação, tipo e propriedades dos materiais de embalagens ( MIRCO; ROCHA, 2013). A perda da estabilidade de um medicamento pode estar diretamente relacionada com a perda do efeito terapêutico ou com a formação de produtos de degradação tóxicos (ULMANN; SILVA; YOSHIDA, 2016). 
	Tabela 1 - Tipos de estabilidades
	Química 
	Pureza e Potência 
	Físicas
	Propriedades organolépticas 
	Microbiológica
	Contaminação Microbiológica microbiana
	Farmacológica
	Eficácia terapêutica
	Toxicológica
	Metabolitos tóxicos
Fonte: MEIRELLES, 2014.
 
 	A monitorização da estabilidade dos medicamentos é um dos métodos mais eficazes para avaliação, previsão e prevenção de problemas relacionados à qualidade do produto durante a validade. A segurança e a eficácia também podem ser avaliadas, através do monitoramento da formação de produtos de degradação, que podem gerar perda de atividade terapêutica ou toxicidade conforme dados de (CARVALHO et al,. 2005; NÓBREGA et al,. 2006). 
	 Os estudos na fase de pré-formulação incluem a estabilidade no estado sólido do fármaco isolado e a estabilidade na presença dos excipientes. Estas etapas são realizadas para reduzir ou prevenir a ocorrência de deterioração devido à hidrólise, oxidação, entre outros processos. Por sua vez, o estudo da estabilidade da formulação tem por finalidade avaliar o comportamento dos medicamentos em função do tempo e a influência de uma variedade de condições e fatores, sendo levado em consideração tanto o fármaco, quanto a mistura de excipientes ou veículos utilizados, assim como a interação entre ambos, face às condições às quais estão submetidos (BRASIL, 2005; MAMEDE et al,. 2006). Para o procedimento dos ensaios de estabilidade realizados no Brasil, as indústrias farmacêuticas seguem a RE nº 1/2005 da Agência Nacional de Vigilância Sanitária que define três estudos: 
● Estudo de Estabilidade Acelerada: estudo projetado para acelerar a degradação química e/ou mudanças físicas de um produto farmacêutico em condições forçadas de armazenamento. Os dados obtidos, juntamente com aqueles derivados dos estudos de longa duração, são usados para avaliar efeitos químicos e físicos prolongados em condições não aceleradas e para avaliar o impacto de curtas exposições a condições fora daquelas estabelecidas no rótulo do produto, que podem ocorrer durante o transporte.
● Estudo de Estabilidade de Longa Duração: estudo projetado para verificação das características físicas, químicas, biológicas e microbiológicasde um produto farmacêutico durante e, opcionalmente, depois do prazo de validade esperado. Os resultados são usados para estabelecer ou confirmar o prazo de validade e recomendar as condições de armazenamento.
● Estudo de Estabilidade de Acompanhamento: estudo realizado para verificar se o produto farmacêutico mantém suas características físicas, químicas, biológicas, e microbiológicas os resultados obtidos nos estudos de estabilidade de longa duração.
● Esses estudos são realizados em câmaras climáticas qualificadas de acordo com normas internacionais, que proporcionam o controle de temperatura e umidade em seu interior, projetados para serem utilizados continuamente, sem preocupação com falhas nos instrumentos de controle (NUNES et al,. 2007). Para a avaliação dos estudos, as amostras são retiradas nos tempos determinados pelo guia. São determinadas as seguintes análises: doseamento, quantificação de produtos de degradação, dissolução e pH (quando aplicáveis) (BRASIL, 2005).
 	De acordo com Fiorentino et al. (2008), para evitar a perda da ação terapêutica através da interferência da estabilidade do medicamento deve-se armazenado em embalagens com objetivo de proteger o produto do ambiente, minimizar as perdas dos seus constituintes, não interferir química e fisicamente com seus componentes, facilitar o transporte, possuir dosadores corretos, ser compatível com o tempo de validade do produto acondicionado, ser de fácil aquisição, produção e manuseio, bem como ter custo adequado e impedir adulterações e falsificações do produto. 
 	O plástico tem se transformado no material de embalagem farmacêutica mais popular. A diversidade de matérias plásticos disponíveis e a adaptabilidade para criar diversas formas de embalagem podem explicar a preferência atual pela embalagem plástica. Apesar de sua grande preferência, o plástico possui diversos problemas como: permeabilidade, lixiviação, reatividade com os componentes do produto envasado, alteração de suas propriedades e permitir a oxidação de fármacos sensíveis (FERREIRA; BRANDÃO, 2011).
2.2. Características estruturais do AAS
	Tabela 2 - Características físico-químicas do Ácido Acetilsalicílico
	Peso molecular
	180 ,14g /mol
	Densidade
	1,39 g / Cm3
	Ponto de fusão
	135ºC
	Ponto de ebulição
	140 °C
	Acidez 
	3,5
	Nome químico 
	Ácido 2- acetoxibenzoico
	Fórmula molecular 
	C9H8O4
	Solubilidade
	pouco solúvel em água, mas solúvel em solventes polares e éter
	Aspectos organolépticos 
	cristais brancos ou de pó cristalino, inodoro
	Classificação biofarmacêutica
	III
	Fonte: FERREIRA, 2002. 
 
 Figura 1 - Estrutura do Ácido acetilsalicílico
Fonte:( BRASIL, 2019)
	O desenvolvimento de um novo fármaco é dividido em várias etapas ou estágios que pode ser dividido em: descoberta de um composto com atividade terapêutica; (1) estudos pré-clínicos e (2) estudos clínicos. Os estudos pré-clínicos têm o objetivo principal de avaliação farmacológica em sistemas in vitro e em animais in vivo para a obtenção do maior conhecimento possível acerca de suas propriedades e de seus efeitos adversos (FERREIRA, 2009).
	No estudo clínico, temos a Fase I: os testes são normalmente conduzidos com voluntários sadios e os objetivos são determinar os efeitos adversos mais freqüentes do medicamento e como o mesmo é metabolizado e eliminado do organismo humano. Visam avaliar principalmente a segurança do medicamento. O número de indivíduos envolvidos nesta fase pode variar de 20 a 80 (GAVA, 2005). Fase II: se os estudos da Fase I não demonstrarem níveis de toxicidade inaceitáveis do medicamento, os estudos da Fase II poderão ser iniciados. Nesta etapa busca-se avaliar principalmente a eficácia do medicamento em pacientes doentes, mas também são avaliados os aspectos relacionados à segurança. 
	O número de indivíduos envolvidos nesta fase pode variar de 100 a 300 (GAVA, 2005). Fase III: se os ensaios realizados na Fase II revelarem que o medicamento apresenta eficácia clínica para a indicação proposta, os ensaios da Fase III poderão ser iniciados. Estes ensaios têm por objetivo dar continuidade à avaliação de segurança e eficácia do medicamento. O número de indivíduos envolvidos nesta fase pode variar de algumas centenas a 3000 (GAVA, 2005). Fase IV: é realizada quando o medicamento já se encontra no mercado, podendo ser usado por um grande número de indivíduos. Nesta fase são avaliados os novos usos do medicamento, novas populações de pacientes e podem ser monitorados os efeitos adversos que surgem com o uso prolongado (GAVA, 2005).
 	 Existem vários testes físico-químicos que podem ser realizados para avaliar a qualidade dos comprimidos como: peso médio, friabilidade, dureza, desintegração, dissolução e doseamento. No teste de peso médio avalia-se a uniformidade de peso, pois caso o peso dos comprimidos não esteja correto, a concentração do princípio ativo poderá sofrer alteração, enquanto nos testes de dureza e de friabilidade avaliam-se a resistência mecânica dos comprimidos quanto ao esmagamento, impactos e outros efeitos a que estejam expostos, o teste de dissolução é aplicado para determinar a quantidade de substância ativa dissolvida no meio (SILVA, 2019).
 	A forma farmacêutica do AAS é o forma em comprimidos que são definidos como formas farmacêuticas sólidas contendo substâncias medicamentosas com ou sem diluentes adequados e preparados por compressão ou por métodos de moldagem (SOUZA, 2019). Podemos concluir que a qualidade dos medicamentos depende não somente dos ingredientes ativos e dos processos de preparação, mas também do desempenho dos excipientes. Conceito tradicional de excipientes com sendo qualquer componente diferentes da substância ativa presente na formulação tem sofrido substancial evolução, indo de um simples veículo “ inerte ’’ e barato no passado para um constituinte essencial na formulação (FERREIRA, 2008).
	As interações entre excipientes e o ingrediente ativo podem ser do tipo física; pode modificar a velocidade de dissolução ou a uniformidade de dose de uma formulação sólida. Química pode levar à degradação de fármacos e/ou a formação das impurezas de degradação (FERREIRA, 2008). Para Ferreira (2008), os excipientes afetam na absorção dos fármacos, podendo aumentar a solubilidade dos fármacos, a velocidade de absorção, o tempo de retenção do fármaco no trato gastrintestinal aumentando a quantidade de droga a ser absorvida( ex.: diluentes hidrossolúveis, agentes molhantes).
	Tabela 3 - Excipientes utilizados na formulação do AAS
	Sacarina sódica di-hidratada
	adoçante artificial
	Lactose mono-hidratada
	diluente 
	Dióxido de silício
	controlador da viscosidade, dessecante
	Amido de milho
	absorvente, diluente, ajuste de volume e agente desintegrante.
	Vanilina
	flavorizante
	FONTE: SCHNDT e TOLLER, (2005).
	
	Assim, de modo geral, o prazo de validade dos medicamentos está relacionada a cinco aspectos básicos; Armazenamento do medicamento: A embalagem usada deve garantir a integridade e estabilidade do(s) fármaco(s); Forma-farmacêutica utilizada: Trata-se do tipo de preparação onde está introduzido o princípio ativo, seja ela sólida, semi-sólida ou líquida; Interação entre os constituintes da formulação – Interação droga-droga e/ ou droga-excipiente; Natureza dos ingredientes: Podem ser intrinsecamente mais ou menos estáveis do ponto de vista químico (LEAL; SILVA; SANTANA, 2007).
3.TOXICIDADE 
 	 Para Chorilli (2006), a determinação do potencial tóxico é o primeiro passo na análise de risco de um produto e consiste de uma série de estudos de toxicidade. Os estudos de toxicidade aguda são aqueles utilizados para avaliar a toxicidade produzida por uma substância teste quando esta é administrada em uma ou mais doses durante um período não superior a 24 horas, seguido de observação dos animais por 14 dias após a administração (BRASIL, 2013). Fornece uma estimativa do risco na intoxicação aguda, não permitindo avaliar efeitos prejudiciais decorrentes da aplicação ao longo prazo da substância(PINTO; KANEKO; PINTO, 2015).
 	O ensaio de toxicidade subaguda tem uma duração compreendida entre os 14 e os 28 dias. Cada grupo é composto por 20 animais de cada espécie (roedor e não roedor) devidamente agrupados por sexo e ao longo do ensaio observa-se diariamente as características dos animais, nomeadamente o aspecto do pêlo, dos olhos, das mucosas, a frequência respiratória e circulatória e as alterações no padrão de alimentação e no peso corporal. Findo o estudo submete-se os animais a necrópsia para a recolha dos parâmetros fisiológicos, bioquímicos e histopatológicos (LAVANDEIRA, 2014). 
	Toxicidade crônica refere-se a um estudo de longo prazo que podem abranger todo o ciclo da vida dos organismos-teste; avaliam parâmetros subletais como reprodução, crescimento e deformidades, ou tempo de vida, são planejados para durar durante maior parte da vida dos animais teste. Uma substância é ‘’genotóxica’’ se induz efeitos adversos pela interação como o material genético das células e causa mudanças em sua estrutura e função. Portanto, tais testes são específicos e requeridos não somente pelas regulamentações de fármacos, mas também por outras, especialmente para produtos químicos. (PINTO; KANEKO; PINTO, 2015). Os estudos de genotoxicidade são testes in vitro e in vivo desenhados para detectar o potencial das substâncias sob investigação de causar mutações gênicas e alterações cromossômicas .Identificar substâncias carcinogênicas que possam causar o desenvolvimento potencial de tumores em algum local por algum mecanismo, observando testes animais para o desenvolvimento de lesões como consequência da exposição, durante um tempo considerável de sua vida, por várias doses da substância teste e pôr uma via de administração apropriada (BRASIL, 2013). 
	Para Pinto, Kaneko e Pinto (2015), a mutagenicidade ocorre quando, a inúmeras substâncias exógenas nocivas, radiações ionizantes, alguns vírus (retrovírus, papilomavírus), estresse oxidativo e produtos químicos mutagênicos. O que é um pré-requisito para a evolução. Além da manutenção espontânea, o DNA pode ser danificado por dois mecanismos toxicológicos básicos para mutagênicos químicos são intercalação e ligação covalente. Na intercalação, uma substância com uma estrutura molecular planar insere-se entre pares de bases do DNA, sem formar uma ligação covalente. 
4. OXIDAÇÃO
 A oxidação é um processo que leva à decomposição da matéria-prima, com perda de sua função, a luz, o ar, o calor, a presença de contaminantes do meio e o pH do meio, são agentes desencadeadores deste processo. . A oxidação envolve a perda de elétrons de um átomo ou de uma molécula. Cada elétron perdido é aceito por algum átomo de uma molécula, de tal modo a promover a redução do átomo ou molécula recipiente. A degradação de fármacos por oxidação envolve a presença de oxigênio e ocorre sob determinadas condições. Esta reação ocorre principalmente com a presença de catalisadores, como íons de metais, peróxidos, luz e calor (PINTO; KANEKO; PINTO, 2015).
 Agentes antioxidantes são substâncias capazes de preservar a formulação de qualquer processo oxidativo (FERREIRA, 2002). São utilizadas na indústria farmacêutica e de alimentos para impedir que os produtos sofram processos oxidativos e, assim, percam sua função. O mecanismo de oxidação inicia-se com a formação de radicais livres. Em medicamentos, esses compostos impedem ou retardam a oxidação do fármaco e de outros excipientes, atuam interrompendo a formação das cadeias de radicais livres (ARAUJO; BORIN, 2012).
De acordo com Ferreira (2002), antioxidantes utilizados na fase aquosa; 
· Ácido Ascórbico; antioxidante, pó cristalino branco, amarelado e inodoro. 
· Bissulfito de Sódio (NaHSO3); antioxidante, pó ou cristais brancos, branco-amarelado e sabor desagradável.
· Metabissulfito de Sódio (Na2S2O5); antioxidante, pó branco ou cristais incolores, odor sulfuroso e sabor ácido e salino.
· Tiossulfeto de Sódio (Na2S2O3.5H2O); antioxidante, pó cristalino ou cristais incolores grandes.
De acordo com Ferreira (2002), antioxidantes utilizados na fase Oleosa:
· Ascorbil Palmitato; antioxidante, pó branco ou branco-amarelado com odor característico, muito levemente solúvel em água e em óleos vegetais.
· Butilhidroxianisol (BHA); antioxidante, cera sólida branca ou branca amarelada, com fraco odor, insolúvel em água, facilmente solúvel em álcool e propilenoglicol.
· Butilhidroxitolueno (BHT); antioxidante sólido cristalino branco com um fraco odor.
· Propil Galato; antioxidante, pó cristalino branco, com odor muito leve, levemnete solúvel em água, levemente solúvel em álcool.
· Alfa- Tocoferol (VIT. E); antioxidante, óleo viscoso, claro, amarelo ou amarelo esverdeado, inodoro, instável à luz e ao ar. 
4.1. Fotólise 
Segundo Ferreira (2002), a fotólise é a captação de luz por uma molécula que produz sua degradação, a partir da qual a molécula degradada é decomposta. Um grande número de fármacos é sensível à luz, e vulnerável à degradação fotolítica, como a anfotericina B, hidrocortisona, vitamina A, dentre outros. 
4.2. Hidrólise 
Segundo Ferreira (2002), a hidrólise é um processo de solvólise no qual a molécula do fármaco interage com moléculas de água, decompondo-se. O acetilsalicílico combina com uma molécula de água e se hidrolisa em uma molécula de ácido salicílico e uma molécula de ácido acético. 
5.POLIMORFISMO 
 	Segundo Ferreira (2002), a habilidade de uma substância existir em várias formas cristalinas pode mudar a solubilidade do fármaco. O estudo do fenômeno de polimorfismo em fármacos é muito importante na indústria farmacêutica devido seu impacto sobre mensurar a qualidade e eficácia das formulações farmacêuticas. A existência de polimorfismo pode influenciar a biodisponibilidade, a estabilidade química e física do fármaco e ter implicações no desenvolvimento e estabilidade da forma farmacêutica, levando-se em consideração as alterações ocorridas nas características dos cristais (STORPIRTIS et al,. 2004).
 	A avaliação da estabilidade de um polimorfo deve ser avaliada durante os estudos de pré-formulação, fase em que devem ser identificadas e determinadas as possíveis transições polimórficas que podem ocorrer em função do tempo e da temperatura de armazenamento, do tipo de processo de compressão e da redução do tamanho de partículas, as quais podem interferir na eficácia e segurança do produto final (ROCHA, 2010).
6. RÓTULO 
Quadro 1- Segundo a RDC n° 67/07, toda preparação magistral deve ser rotulada com:
	
Nome do prescritor: DR. Paulo Henrique Campos da Silva CRM:1090
Nome do paciente: Juliana Alves Rodrigues 
Número de registro da formulação no livro de receituário: 945028/1
Data da manipulação: 15/04/2020
Prazo de validade: 04/02/ 2022
Componentes da formulação indicados em conformidade com a 
DCB (denominação comum brasileira), com respectivas quantidades;
ÁCIDO ASCÓRBICO 250MG, PIRIDOXINA 100MG, EXCIPIENTES
QSP 1 CÁPSULA.
 Número de unidades: 1
 Peso ou volume contidos: 200 G
 Posologia; 1 cápsula uma vez ao dia.
Identificação da farmácia: Farmácia LTDA
CNPJ: 05.433.628/0001-60
 Endereço completo: Rua Amazonas 3895- Bairro Clodoaldo- RO
Nome do farmacêutico responsável: Felipe Camargo 
CRF: 00000/RO
Fonte: YANO, Helena Miyoco, et al. 2011
 
Tabela 4. 
 
 Erros comuns contidos em rótulos de medicamentos manipulados.
	Não constar o nome do paciente e a via de administração.
	Nome de fármacos abreviados.
	Rótulo rasgado e manchado.
	Não constar nome do prescritor, e a posologia
	Fonte: YANO, Helena Miyoco, et al. 2011
	
	
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. BAKSHI, M.; SINGH, S. Development of validated stability−indicating assay methods. J. Pharm. Biomed. Anal., v.28, p.1011−1040, 2002. 
2. BRASIL. Ministério da Saúde - Informe Técnico nº 01, de 15 de julho de 2008 - Esclarecimento sobre o item 2.9 do anexo da Resolução RE nº1 de 29/07/2005, que trata do Guia para realização dos estudos de estabilidade [Internet]. Agência Nacional de Vigilância Sanitária.Poder Executivo, Brasília, DF, Diário Oficial da União, 15 jul. 2008. [citado jun 2009] Disponível em: <http://www.sindusfarma.org.br/informativos/BBPAF03808.doc.>
3. BRASIL. Ministério da Saúde - Guia para a condução de estudos não clínicos de toxicologia e segurança farmacológica necessários ao desenvolvimento de medicamentos. Brasília, 31 de janeiro de 2013 – Versão 2. Órgão emissor: ANVISA - Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Disponível em < http://portal.anvisa.gov.br/documents/33836/2492465/Guia+para+a+Conduo+de+Estudos+No+Cl%C3%ADnicos+de+Toxicologia+e+Segurana+Farmacolgica+Necessrios+ao+Desenvolvimento+de+Medicamentos+-+Verso+2/a8cad67c-14c8-4722-bf0f-058a3a284f75> Acesso em 02/04/2020.
4. BRASIL. Ministério da Saúde. Resolução nº 01, de 29 de julho de 2005. Guia para a realização de estudos de estabilidade. [Internet]. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Poder Executivo, Brasília, DF, Diário Oficial da União, 01 ago. 2005. [citado 2009 jun 25] Disponível em: <http://e-legis.anvisa.gov.br/leisref/public/showAct.php?id=18109&word.>
5. BRUNA,J.W,.DANIELE,.F.F, MARA,L.C. C,. OSVALDO.A.C-Desenvolvimento de comprimidos de AAS 500 mg: influência do Amido 1500® na compressão direta- Maringá,PR.,2002-[ Artigo]- Disponivel: < http://periodicos.uem.br/ojs/index.php/ActaSciHealthSci/article/view/2479> Acesso em 01/03/2020	Comment by upa: Verifica onde vc citou essa parte aqui porque a forma que foi colocado na referencia ta errada tem que ser assimWanczinski, B. J., Felipe, D. F., C. Cardoso, M. L., & Cavalcanti, O. A. (2008). Desenvolvimento de comprimidos de AAS 500 mg: influência do Amido 1500&reg; na compressão direta. Acta Scientiarum. Health Sciences, 24, 649-655. https://doi.org/10.4025/actascihealthsci.v24i0.2479Entao verifica no seu teto e autera a citação de Bruna para Wanczinski et al., 2008Depois copia essa citaçaõ aqui e coloca ela no item 5 da referencia
6. CARVALHO JP, SANTOS AS, SÁ AS, TEIXEIRA CS, NOGUEIRA MS. Estabilidade de medicamentos no âmbito farmacológico. Rev Farm Med. 2005; 34(6):22-7
7. CHORILLI, M et al. Toxicologia dos Cosméticos. Latin American Journal of Pharmacy. 2006 <http://www.luzimarteixeira.com.br/wp-content/uploads/2010/05/toxicologia-dos-cosmeticos.pdf> Acesso em 02/04/2020.
8. DE SOUZA, N. N. Desenvolvimento de metodologia de compressão para produção de comprimidos de aas nas aulas práticas de tecnologia farmacêutica. CUITÉ, PB. 2019, [ Artigo]- Disponivel em < http://dspace.sti.ufcg.edu.br:8080/jspui/bitstream/riufcg/8323/1/NAVARRO%20NUNES%20DE%20SOUZA%20-%20%20TCC%20%20FARM%c3%81CIA%20%202019.pdf> Acesso em 01/03/2020
9. FANGUEIRO, J. F.; MARQUES, I. R. Desenvolvimento, produção e caracterização de nanocristais de fármacos pouco solúveis, Campinas. SP, 2012-[ Artigo]- Dsiponível em <http://www.scielo.br/pdf/qn/v35n9/v35n9a25.pdf>
10. FERREIRA, A. O.; Guia Prático de Farmácia Magistral. Pharmabooks. São Paulo, 2008- v. 1, pag, 44-
11. FERREIRA, A.O. Guia Prático de Farmácia Magistral- Livro de farmacotécnica,Juiz de fora, v. 2, p. 8- 9, 2002. ISBN: 85-901608-2-3
12. FERREIRA, F. G et al. Fármacos: do desenvolvimento à retirada do mercado, Revista Eletrônica de Farmácia, vol. VI (1), 2009, [Artigo] Disponível em <https://www.researchgate.net/profile/Yoko_Oshima-Franco/publication/279664825_Farmacos_Do_desenvolvimento_a_retirada_do_mercado/links/577fe15008ae69ab88241097/Farmacos-Do-desenvolvimento-a-retirada-do-mercado.pdf> Acesso em 08/03/2020
13. FIORENTINO, F. A. M et al. Análise Microbiológica de Embalagens para o Acondicionamento de Medicamentos e Cosméticos, Latin American Journal of Pharmacy (formerly Acta Farmacéutica Bonaerense), 2008. [ Artigo]- Disponível em <http://www.latamjpharm.org/trabajos/27/5/LAJOP_27_5_2_2_21IV5TFT0H.pdf> Acesso em 01/03/2020. 
14. GAVA, C. M. Registro sanitário de medicamentos novos as normas legais e uma análise do mercado brasileiro, RIO DE JANEIRO, 2005. REGISTRO SANITÁRIO DE MEDICAMENTOS NOVOS AS NORMAS LEGAIS E UMA ANÁLISE DO MERCADO BRASILEIRO-[Artigo]-Disponível em <https://www.arca.fiocruz.br/bitstream/icict/4859/2/804.pdf> Acesso em 01/04/2020.
15. LAVANDEIRA, F. F. Ensaios toxicológicos pré-clínicos na avaliação da segurança de novos fármacos. Fernando Pessoa, Porto 2014. [Artigo] – Disponível em < https://bdigital.ufp.pt/bitstream/10284/4505/1/PPG_21439.pdf> Acesso em 02/04/2020.
16. LEAL,L. B.; SILVA, M. C. T.; Santana, d. p. validade de medicamentos. ênfase em fármacos utilizados no tratamento de doenças reumatológicas,2007. Recife, Pernambuco.Rvevista Infarma. [ Artigo]- Disponivel em <http://revistas.cff.org.br/?journal=infarma&page=article&op=view&path%5B%5D=214&path%5B%5D=202> Acesso em 01/03/2020
17. LIMA, A. S; ALVIM, H. G. O- Revisão sobre antiinflamatório não esteroidais: ácido acetilsalicílico, Rev Inic Cient e Ext. 2018;1(Esp):169-74. [Artigo]- Disponível em <https://revistasfacesa.senaaires.com.br/index.php/iniciacao-cientifica/article/view/69/34> Acesso em 07/04/2020. 
18. MAMEDE LC, Caetano BL, ROCHA LA, FERREIRA EM, CESTARI A, KFURI CR, CIUFFI KJ, CALEFI PS, MELLO C, CUNHA WR, NASSAR EJ. Comportamento térmico de alguns fármacos e medicamentos. Rev Ciênc Farm Básica Apl. 2006; 27(2):151-5.
19. MEIRELLES, L. M. A- Estabilidade de medicamentos: estado da arte. - São Pedro Teresina - PI. 2014. [Artigo]- Disponível em <https://revistas.ufg.br/REF/article/download/30909/18132/> Acesso em 02/04/2020.
20. MIRCO, J., ROCHA, M.,-Estudo de estabilidade de medicamentos- Centro de Pós Graduação Oswaldo Cruz,2013- [artigo]- Disponivel: < http://revista.oswaldocruz.br/Content/pdf/Edicao_07_Jessica_mirco.pdf> Acesso 04/03/2020
21. NUNES LCC, SOARES SOBRINHO JL, LIMA AAN, SILVA JL, ROLIM NETO PJ. Câmara climática: estudo de caso. Rev Bras Farm. 2007; 88(3):137-40.
22. PINTO, T. J. A.; KANEKO, T. M.; PINTO, A. F. Controle Biológico de Qualidade de Produtos Farmacêuticos, Cosméticos, 2015. Ed. 4, Editora. Manole, p. 367
23. ROCHA, W. F. C. Estudo de polimorfismo em medicamentos utilizando técnicas espectroscópicas aliadas a métodos quimiométricos. Campinas, SP. 2010. INSTITUTO DE QUÍMICA DEPARTAMENTO DE QUÍMICA ANALÍTICA.-[ Artigo]- Disponível em <http://repositorio.unicamp.br/jspui/bitstream/REPOSIP/249313/1/Rocha_WericksonFortunatodeCarvalho_D.pdf>
24. SCHIMDT, C. A.; TOLLER, A. B,. Excipientes à base de celulose e lactose para compressão direta, Revista Disciplinarum Scientia. 2005, Santa Maria. RS, [ aRTIGO]- Disponível em < https://periodicos.ufn.edu.br/index.php/disciplinarumS/article/view/877> Acesso em 01/03/2020
25. SILVA, A. B.V.,NETO,J.M.T.,FRANÇA, J.V.S.,BRITO,L.C.F.,SANTOS,M.B.L.-Identificação de Grupos Funcionais em Medicamento-TERESINA-PI,2018-[ Artigo]- Disponivel: < https://www.passeidireto.com/arquivo/64575172/identificacao-de-grupos-funcionais-em-medicamento> Acesso em 01/03/2020
26. SILVA, A. J. B,.BARRETO, J. G- Determinação de teor de princípio ativo em comprimidos de ácido acetilsalicílico- Itaperuna, RJ, 2013- [artigo]- Disponivel: < https://www.actabiomedica.com.br/index.php/acta/article/view/59> Acesso em 04/03/2020
27. SILVA, R. P. Estudo da qualidade físico-química de comprimidos de ácido acetilsalicílico 500mg dispensados em farmácias. São Luis do Maranhão, 2019. [Artgo]- Disponível em <https://monografias.ufma.br/jspui/handle/123456789/4020> Acesso em 02/04/2020.
28. SILVEIRA, M. S.; GINDRIL,A. L,-Avaliação da qualidade de comprimidos de ácido acetilsalicílico, 2016, Universidade Regional Integrada do Alto Uruguai e das Missões – Campus Santiago , RS. [Artigo]- Disponivel em <http://urisantiago.br/multicienciaonline/adm/upload/v2/n3/14d6d6bdb4b9e8900d266ee4b408cbfa.pdf> Acesso em 01/03/2020
29. SOUZA, N. N. Desenvolvimento de metodologia de compressão para produção de comprimidos de AAS nas aulas práticas de tecnologia farmacêuticas, Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da UFCG, 2019- [ Artigo]- Dsiponível em <http://dspace.sti.ufcg.edu.br:8080/jspui/handle/riufcg/8323> Acesso em 04/03/2020.
30. STORPIRTIS, S et al. A equivalência farmacêuticano contexto da intercambialidade entre medicamentos genéricos e de referência: bases técnicas e científicas, São Paulo. 2004. [Artigo]- Disponível em < http://www.farmaceuticos.org.br/sistemas/geral/revista/pdf/78/14-equivalencia.pdf > Acesso em 02/04/2020.
31. ULMANN,E.F,. SILVA,R.G,.YOSHIDA,M.E.S,.-Reprodução de solução oral ácido acetilsalicílico- 2016-[ Artigo]- Disponivel: < https://revistas.brazcubas.br/index.php/pesquisa/article/view/483/564>