Úlcera péptica e cicatrização de feridas

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Histologia|UC VI|P2|Janaína Souza 
A H. pylori é um bacilo gram negativo de forma espiralada 
que se adapta ao ph baixo do estômago. O ph do 
estômago chega próximo de 1 e é um ambiente hostil, 
porém ela consegue sobreviver por possuir fatores que 
aumentam a sua virulência, tais como: 
 Flagelos: os flagelos ajudam a bactéria a se 
movimentar no muco estomacal; 
 Urease: ela possui a enzima que hidrolisa a ureia, 
e a transforma em bicarbonato e amônia iônica 
que aumenta o pH e permite a sua proteção 
contra o suco gástrico; 
 Adesinas: elas ajudam a bactéria a aderir na 
superfície gástrica; 
 Toxinas: como a cagA – não tem papel muito 
conhecido – que podem estar associados ao 
desenvolvimento da doença, aumento da 
virulência; 
 Escape: também possuem um mecanismo de 
escape para “fugir” do sistema imune; 
 Citocinas: elas produzem citocinas pró-
inflamatórias que acentuam a inflamação; 
 Há um aumento da produção de gastrina. Porque 
elas atingem as células D que possuem 
somatostatina que inibe a secreção de gastrina. 
 
A gastrite é uma inflamação da mucosa gástrica que 
possui diversas causas, uma delas é a H. pylori. Outros 
fatores que podem ser causadores é o uso constate dos 
AINES. Ela pode ser aguda ou crônica, e geralmente 
apresenta um infiltrado imunológico. Os níveis de lesão 
podem variar devido a inflamação, atividade, aumento da 
proliferação celular, alterações degenerativas, edema, 
hiperemia e erosões. 
 
Os indivíduos que possuem infecção pelas cepas que 
expressam o CagA têm a inflamação mais intensa e com 
maior dano celular. Porque elas aderem mais fortemente 
ao epitélio gástrico e desencadeiam liberação de grande 
quantidade de citocinas pró inflamatórias deixando a 
inflamação mais intensa. Além de que a CagA atrapalha o 
ciclo celular e estimula a proliferação epitelial. 
 
 
 
Normalmente a bactéria fica concentrado no muco 
epitelial dos indivíduos infectados. As áreas de infecção 
podem ser irregulares. Ela exibe um tropismo pelo epitélio 
e geralmente não é encontrada associação com a 
metaplasia intestinal ou com a duodenal. 
 
 
 
Normalmente a infecção por H. pylori se concentra no 
antro, pois não há muita da sua proliferação no fundo e 
corpo. A infecção possui um infiltrado inflamatório que 
inclui inúmeros neutrófilos (purulento) dentro da LP, e 
& 
H. pylori 
outros que podem cruzar a membrana basal para 
atingirem a localização intraepitelial, eles se acumulam na 
luz das criptas para criar os abscessos de cripta. Além 
disso, a LP superficial contém grande número de 
plasmócitos, frequentemente em grupos ou lâminas, e 
aumentado número de linfócitos e macrófagos. 
 
 
 
Neutrófilos intraepiteliais e plasmócitos subepiteliais são 
características de infecção por H. pylori. 
 
A inflamação é difusa em todo o antro de forma mais 
intensa, e pode se estender até a mucosa do corpo onde 
é mais discreta. Pode coexistir metaplasia e atrofia 
intestinal, sempre focais. Esse tipo de gastrite 
normalmente é associada a hipersecreção gástrica, que 
favorece a formação de úlcera péptica duodenal: a tríade 
gastrite antral – H. pylori – úlcera duodenal. Normalmente 
esse tipo trata-se de infecção por cepas cagA positivas, 
embora alguns fatores do hospedeiro possam estar 
relacionadas ao desenvolvimento da úlcera. Há a 
hipersecreção devido o mecanismo de uréase da H. pylori 
que faz com as células G secretem mais gastrinas. 
 
Nesse tipo há o acometimento de igual intensidade ou 
predomina discretamente no antro ou no corpo, o antro 
e o corpo distal estão acometidos de modo mais difuso e 
intenso. Os pacientes com esse tipo evoluem mais 
rapidamente para atrofia da mucosa gástrica com 
metaplasia intestinal, que se apresenta em focos múltiplos 
que vão da incisura angular e aumentam 
progressivamente, confluem e estendem-se distal e 
proximalmente – gastrite crônica atrófica multifocal. 
Pacientes com esse quadro normalmente estão 
infectados por cepas cagA positivas e evoluem para 
atrofia gástrica, metaplasia intestinal e hipocloridria. E 
normalmente eles evoluem para úlcera gástrica péptica 
ou para carcinoma gástrico. É um problema em que a 
perda da proteção sobressai o dano. 
A doença ulcerosa péptica (DUP) é a ulceração cônica da 
mucosa, que pode afetar o duodeno ou estômago. A 
formais mais comum acontece no antro gástrico ou no 
duodeno e é resultado de gastrite por H. pylori, que se 
associa a maior secreção gástrica, e queda do 
bicarbonato duodenal. A DUP que ocorre no fundo é 
resultado da atrofia da mucosa e menos secreção de 
ácido. 
 
 Infecção por H. pylori; 
 Uso de cigarros; 
 Doença pulmonar obstrutiva; 
 Drogas ilícitas; 
 AINEs (potencializado por corticosteroides); 
 Cirrose alcóolica; 
 Estresse psicológico; 
 Hiperplasia das células endócrinas; 
 Síndrome de Zollinger Ellison; 
 Infecção viral. 
 
Os anti-inflamatórios não esteroidais são uma classe de 
medicamentos que causa úlcera porque eles causam 
efeito tóxico aos mecanismos de defesa da mucosa, 
resultando em aumento da permeabilidade celular, inibição 
do transporte iônico e da fosforilação oxidativa, além de 
enfraquecer os mecanismos das cicloxigenases, enzimas 
que permitem a síntese das prostaglandinas. As 
prostaglandinas A e E protegem a mucosa gástrica 
através de efeitos estimulantes sobre a produção de 
muco e secreção de bicarbonato. Os AINES seletivos 
para COX-2 dificultam a cicatrização da mucosa. 
 
Ela resulta de desequilíbrios entre os mecanismos de 
defesa da mucosa e fatores lesivos que causam a 
gastrite crônica. As lesões tendem a ser mais superficiais 
e outras podem ser mais profundas. As margens 
normalmente são niveladas com a da mucosa, há uma 
área de necrose do tipo fibrinóide, seguida de um infiltrado 
inflamatório purulento e agudo – rico em neutrófilos –, 
abaixo do infiltrado é o tecido de granulação e em seguida 
a de fibrose, iniciando o processo de cicatrização. Nessa 
área há a características de inflamação crônica em que 
os macrófagos e os linfócitos irão convocar os 
fibroblastos para a deposição de colágeno. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
A cicatrização é o processo que ocorre quando não há 
a regeneração do tecido após uma lesão tecidual grave 
ou crônica, ocorre então a substituição das células 
lesadas por tecido conjuntivo, e a formação da cicatriz. 
Há então um “remendo” do tecido. 
 
 
 
 
Os macrófagos desempenham um papel crucial no 
reparo tecidual, porque ele elimina os agentes agressores 
e o tecido morto, ao fornecer fatores de crescimento 
para a proliferação celular e a secreção de citocinas que 
estimulam os fibroblastos para a síntese e deposição de 
tecido conjuntivo. O tipo predominante são os M2. O 
reparo começa no prazo é de 24 horas depois da lesão, 
através da migração de fibroblastos e do estímulo de 
proliferação fibroblástica e de células endoteliais. 
 
ANGIOGÊNESE 
Processo que permite a criação de novos vasos 
sanguíneos a partir dos existentes. Para que eles ajudem 
no processo de reparo tecidual para que haja circulações 
nos locais de isquemia e crescer tumores além da sua 
capacidade de fornecimento sanguíneo. O processo de 
brotamento se dá a partir dos existentes pelos seguintes 
passos: 
 Vasodilatação: acontece como resposta ao óxido 
nítrico e aumenta a permeabilidade induzida pelo 
VEGF; 
 Há a separação de pericitos da superfície 
abluminal e quebra da membrana basal 
possibilitando a formação do broto; 
 As células epiteliais migram para o local lesionado; 
 E então elas proliferam atrás das células 
migratórias orientadoras; 
 Há o remodelamento em tubos capilares; 
 Recrutamento de células periendoteliais para 
formação do vaso maduro; 
 E então, a proliferação é suprimida, ocorre 
migração endotelial e deposição da MB. 
 
Alguns fatores podem colaborar com o processo, são 
eles: 
 Fatores de crescimento: 
 Os fatores de crescimento endotelial 
vascular (VEGF) estimulam a: migração 
e proliferação celular,vasodilatação e 
contribuem para a formação da luz 
capilar; 
 Os fatores de crescimento dos 
fibroblastos estimulam a: proliferação 
celular e recrutamento de macrófagos e 
fibroblastos; 
 As angiopoietinas 1 e 2 possuem papeis 
relevantes na angiogênese e na 
maturação estrutural dos vasos; 
 Outros fatores ajudam na estabilização 
por recrutamento de células musculares 
lisas e proliferação e migração endotelial. 
 Sinalização Notch: regula o brotamento e a 
formação de ramos de vasos novos, garantindo 
que eles possuam um espaçamento adequado 
para fornecer sangue de forma efetiva; 
de feridas 
 Proteínas da MEC: ajudam no processo de 
brotamento, por meio de interações com 
receptores de integrina nas células endoteliais e 
proporciona suporte para crescimento dos 
vasos; 
 Enzimas: degradam a MEC para permitir o 
remodelamento e extensão do tubo vascular. 
 
 
 
FORMAÇÃO DO TECIDO DE GRANULAÇÃO 
Nessa parte do processo ocorre a deposição de tecido 
conjuntivo de duas formas: 1- pela migração e 
proliferação de fibroblastos no local lesionado, e 2- pela 
deposição de proteínas da MEC produzida por essas 
células. Esses mecanismos são mediados por citocinas e 
fatores de crescimento produzidos no local. Suas 
principais fontes são as células inflamatórias, incluindo, os 
macrófagos M2. 
 
O fator de crescimento transformante-β é a citocina mais 
importante para a síntese e deposição de tecido 
conjuntivo. É produzido pela maioria das células incluindo 
os macrófagos M2. Ela estimula a migração e a 
proliferação de fibroblastos, aumento da síntese de 
colágeno e fibronectina, e a redução da degradação da 
MEC devido a inibição de metaloproteinases. É uma 
citocina anti-inflamatória que serve para limitar e 
encerrar resposta inflamatórias. Ela faz isso devido a 
inibição da proliferação de linfócitos e a atividade de 
outros leucócitos. 
 
À medida que o processo continua o número de 
fibroblastos e novos vasos diminui, os fibroblastos 
assumem uma aparência sintética e, devido isso, há maior 
deposição de colágeno na MEC. Esse processo é 
fundamental para o desenvolvimento de resistência no 
local de reparo da ferida. O tecido de granulação evolui 
para uma cicatriz composta de fibroblastos fusiformes e 
inativos, colágeno denso, fragmentos de tecido elástico e 
outros componentes da MEC. Conforme há o 
amadurecimento cicatricial ela perde a vascularidade e se 
torna pálida e quase avascular. 
 
O nome tecido de granulação se deve à sua aparência 
macroscópica rósea, macia e granular, vista sob a crosta 
da ferida. Na histologia é caracterizado pela proliferação 
de fibroblastos e capilares novos e delicados, MEC 
frouxa, e uma mistura de células inflamatórias. 
Posteriormente, ele invade o local da lesão. 
 
 
 
REMODELAMENTO DO TECIDO CONJUNTIVO 
O aumento da quantidade de tecido conjuntivo leva a 
formação de uma cicatriz fibrosa estável, que pode se 
remodelar com o tempo. 
 
O resultado do processo de reparo é influenciado pelo 
equilíbrio entre a síntese e a degradação de proteínas do 
MEC. Após ocorrer a deposição de colágeno ele continua 
a ser modificado pelas metaloproteinases de matriz 
(MMPs). Elas são produzidas por vários tipos celulares, 
e sua síntese e secreção são reguladas por fatores de 
crescimento, citocinas e outros, sendo de controle rígido. 
Elas são ativadas durante a formação de uma cicatriz 
para fazer remodelação e depois são inibidas pelas 
TIMPs (inibidores de metaloproteinases de tecidos 
específicos). 
 
Processo que envolve tanto regeneração epitelial quanto 
a formação de cicatriz de tecido conjuntivo, ilustrando os 
princípios gerais que se aplicam a todos os reparos 
teciduais. 
 
A cura por primeira intenção acontece quando a lesão 
envolve apenas a camada epitelial, o principal mecanismo 
que ocorre é a regeneração epitelial. Um exemplo, é a 
incisão cirúrgica limpa não infectada e aproximada por 
suturas cirúrgicas. O reparo consiste em: inflamação, 
proliferação celular e maturação da cicatriz. Que segue 
alguns passos: 
 Primeiro a ferida provoca as vias de coagulação 
formando um coágulo, que detém o sangramento 
que ajudará as células em migração, que são 
atraídas por citocinas, quimiocinas e fatores de 
crescimento. A liberação de VEGF leva a 
permeabilidade e edema. Quando há desidratação 
forma-se uma crosta que cobre a ferida; 
 Em 24 horas os neutrófilos são recrutados e 
liberam enzimas que começam a limpar os 
resíduos, eles vão rumo ao coágulo de fibrina; 
 Entre 24 e 48 horas as células epiteliais 
começam a proliferar e a migrar ao longo da 
derme, depositando componentes basais, 
produzindo uma camada epitelial que fecha a 
ferida; 
 Com 3 dias os neutrófilos foram substituídos por 
macrófagos, e o tecido de granulação invade a 
incisão. Fibras de colágeno são evidentes nas 
margens da incisão, a proliferação epitelial 
continua; 
 No 5º dia, a angiogênese alcança o pico, os vasos 
neoformados são permeáveis, permitem a 
passagem de líquido e proteínas para o espaço 
extracelular, o tecido de granulação está 
edemaciado. Há ação de muitas quimiocinas, os 
fibroblastos produzem proteínas da MEC, e as 
fibrilas de colágeno tornam-se mais abundantes 
e começam a formar pontes; 
 A 2ª semana, há acumulo contínuo de colágeno e 
proliferação de fibroblastos. O infiltrado de 
leucócitos, edema e vasodilatação estão 
diminuídos. Começa a ficar pálida pelo aumento de 
colágeno e pela regressão dos canais 
vasculares; 
 No fim do 1º mês a cicatriz compreende um tecido 
conjuntivo desprovido de células inflamatórias, 
coberto de epiderme essencialmente normal. 
 
Nesse tipo de cura o processo envolve a combinação de 
regeneração e cicatrização. Por ser uma ferida maior a 
reação inflamatória também é maior, há maior formação 
de tecido de granulação, acúmulo de MEC e formação de 
uma grande cicatriz, além de contração de ferida pelos 
miofibroblastos. 
 
O processo segue os seguintes passos: 
 Possui um coágulo de fibrina maior por conta da 
lesão e também maior exsudato e necrose, 
inflamação mais intensa, pode haver lesão 
secundária por inflamação; 
 Maior quantidade de tecido de granulação é 
formado, que resulta em uma maior massa de 
cicatriz tecidual; 
 É formada uma matriz provisória de fibrina, 
fibronectina plasmática e colágeno 3, que é 
substituída por uma composta de colágeno 1 em 
duas semanas. Então a cicatriz torna-se 
avascular e pálida, composta de fibroblastos 
fusiformes, colágeno denso, fragmentos de 
tecido elástico e outros componentes da MEC. 
Depois a epiderme recupera espessura e 
arquitetura normais; 
 A contração da ferida ocorre nas de grande 
superfície, ela ajuda a fechar a ferida porque 
diminui o espaço entre as margens e reduz a 
área de superfície. É feita pelos miofibroblastos.