ESTEATO-HEPATITES

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Branda de Oliveira de Lima, Turma LVI - MedUnicamp 
Esteato-hepatite é uma doença parenquimatosa associada ao depósito de triglicerídeos 
(esteatose). Começa com a quimiotaxia de células inflamatórias devido aos TG nos hepatócitos, por 
isso é mais parenquimatosa e menos portal como na hepatite viral. 
Elas podem ser classificadas em dois grandes grupos: esteato-hepatites alcóolica (ASH) e esteato-
hepatites não-alcóolicas (NASH). 
1. ESTEATO-HEPATITE ALCÓOLICA (ASH) 
O consumo excessivo de álcool (etanol) é a principal causa de doença hepática na maioria dos 
países ocidentais. De modo geral, a ingestão a curto prazo de até 90g de etanol (equivale a 200ml 
de uma bebida com 40% de etanol ou 6 cervejas) geraria uma lesão reversível. Quando ultrapassa 
essa ingestão surgem lesões irreversíveis. 
Estima-se que o abuso crônico de mais de 160g de álcool em 10 anos aumenta muito o risco de 
desenvolver doença hepática crônica. 
Contudo, apenas 10 a 15% dos alcoolistas desenvolvem cirrose, isso depende de outros fatores, 
como sexo, predisposição genética. 
As mulheres parecem ser mais suscetíveis à lesão hepática que os homens, embora a maioria dos 
pacientes seja do sexo masculino. Sobrecarga de ferro e infecções por HCV e HBV interagem com 
álcool, levando ao aumento da gravidade da doença hepática. 
Efeitos do álcool: a exposição ao álcool causa esteatose, disfunção das membranas 
mitocondriais e celulares, hipóxia e estresse oxidativo. Em concentrações milimolares, o álcool 
afeta diretamente as funções microtubular e mitocondrial e a fluidez da membrana. 
Existem três formas distintas, embora com alguma sobreposição, de lesão hepática alcoólica: (1) a 
esteatose hepatocelular ou alteração gordurosa, (2) a hepatite alcoólica (ou esteato-hepatite), 
e a (3) esteatofibrose (padrões de cicatrizes típicas para todas as doenças hepáticas gordurosas, 
incluindo álcool), que se soma à cirrose nos estágios tardios da doença. 
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O risco de desenvolver cirrose é maior e depende da duração do alcoolismo, da frequência de 
consumo, da dosagem (H ingesta > 40g/dia; M ingesta > 20g/dia). 
Todas as alterações na doença hepática alcoólica começam na zona 3 do ácino e se estendem 
para fora, na direção dos tratos portais, com o aumento da gravidade da lesão. 
• METABOLISMO DO ETANOL 
O primeiro passo ocorre pelas isoenzimas gástricas, no estomago. Principalmente pela 
desidrogenase alcóolica (ADH). Após absorção pela mucosa gastrointestinal, é transportado para 
o fígado onde é oxidado. 2-10% da quantidade absorvida é eliminada como tal pelos rins e pulmões. 
O acetaldeído (ou Aldeído Acético) é o principal produto tóxico do metabolismo do etanol, é 
extremamente lesivo aos hepatócitos. 
Há 3 vias possíveis do metabolismo do álcool: 
 - Metabolismo Oxidativo: via mais frequente, citosólica. Ocorre na mucosa gástrica pela 
desidrogenase alcóolica. 
 - Sistema Microssomal Etanol-Oxidante (P450): Ocorre no RE dos hepatócitos, pela enzima 
CYP2E1. Os alcóolatras esgotam a via 1 e utilizam muito essa via, isso torna o indivíduo muito mais 
resistente ao consumo de álcool e suscetíveis ao desenvolvimento de lesões. 
 Essa via também está relacionada com metabolização de medicamentos, como o 
Paracetamol. Por isso o uso concomitante de álcool e algumas medicações pode ser muito perigoso, 
pode causar insuficiência hepática fulminante. 
 - Metabolismo não oxidativo: sistema da catalase, ocorre nos peroxissomos. 
 
O aldeído acético formado pelo metabolismo é tóxico e é convertido na mitocôndria pelas enzimas 
aldeído desidrogenase. O aumento excessivo de acetaldeído formado acaba destruindo as cristas 
mitocondriais e isso é a principal lesão por álcool. Isso aumenta a concentração de PGO, devido a 
lesão da mitocôndria dos hepatócitos. 
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Hialinos de Mallory: proteínas do citoesqueleto condensadas, enoveladas. 
Balonização: disfunção da bomba ATPase. 
No alcoolismo crônico há mitocondriopatia dos hepatócitos perivenulares (da zona 3). 
Importantíssima lesão alcóolica. Esses hepatócitos são menos oxigenados e por isso mais 
suscetíveis a essas lesões, por isso são os primeiros a sofrerem. 
A indução do citocromo P-450 no fígado pelo álcool aumenta o 
catabolismo do álcool no retículo endoplasmático e intensifica a 
conversão de outros medicamentos (p. ex., acetaminofeno) em 
metabólitos tóxicos. 
O álcool causa a liberação de endotoxinas bacterianas do intestino 
para a circulação portal, induzindo respostas inflamatórias no 
fígado, devido à ativação de NF-κB e a liberação de TNF, IL-6 e 
TGF-α. 
Além disso, o álcool estimula a liberação de endotelinas das 
células endoteliais sinusoidais, causando vasoconstrição e a 
contração de células estreladas miofibroblásticas ativadas, 
levando à diminuição da perfusão sinusoidal hepática. 
Interação do álcool com medicamentos: além de oxidar o etanol, a CYP2E1 inativa medicamentos, 
como analgésicos (Paracetamol), barbitúricos, etc. Quando ingeridos em conjunto, a enzima vai ficar 
super saturada e não vai metabolizar bem nem o etanol e nem os medicamentos, potencializando os 
efeitos deles. 
Aumenta a resistência de alcoólatras a alguns medicamentos em abstinência. 
Metabolismo de Ácidos Graxos: os ác. Graxos livres são absorvidos pelo intestino quando vem da 
dieta ou no sangue por lipólise do tecido adiposo. Encaminham-se para os hepatócitos, onde serão 
metabolizados. 
Ao entrar nos hepatócitos eles podem seguir algumas vias: oxidados a corpos cetônicos, formação 
de fosfolípides, ésteres de colesterol etc. Contudo, nem todo o ácido segue por essa via, uma parte 
é desviado para a enzima Glicerofosfato-alfa e são transformados em triglicerídeos (TG). Uma vez 
formados, eles podem ser ligados a apoproteínas e secretados no sangue como lipoproteínas. 
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Então, se há equilíbrio os triglicerídeos não se acumulam nos hepatócitos. Contudo, se tem etapas 
que alteram esse equilíbrio, como deficiências enzimáticas, aumento de ac graxos, diminuição de 
apoproteínas faz com que os TG fiquem armazenados no interior dos hepatócitos. 
De modo geral, a relação entre alcoolismo e esteatose engloba vários mecanismos. Estão 
relacionados: 
A produção dos acetaldeído reduz função mitocondrial de oxidação dos ácidos graxos e de 
produção de proteínas, causando decréscimo na síntese proteica. Por outro lado, elas também levam 
a aumento do glicerol plasmático, com aumento da esterificação de ácidos graxos para 
triglicerídeos, que ficam estocados nos hepatócitos (esteatose). Isso ocorre por aumento da enzima 
que faz a esterificação. 
O etanol é oxidado a acetaldeído e acetil CoA com consumo de NAD (que é nosso principal aceptor 
de elétrons). Esse consumo de NAD interfere no ciclo de Krebs, inibindo. Isso gera menor produção 
de ATP. 
O álcool também estimula a lipólise, aumentando o aporte de ac graxos no fígado. Também 
desestimula alimentação adequada porque o álcool é fonte abundante de calorias, com isso os 
níveis de proteínas caem e, com o tempo, cai apoproteínas. 
O álcool tem um efeito tóxico direto: a produção de acetaldeído no reticulo lesam membranas onde 
são formadas VLDL, o que impede a união adequada dos lípides às proteínas e, com isso, menos 
complexos lipoproteicos se formam e acumula TG no hepatócito. 
O metabolismo do etanol também gera acetil CoA, que é desviada para a síntese de ac graxos. 
 
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ASPECTOS MORFOLÓGICOS 
A alteração gordurosa é completamente reversível se houver 
abstinência subsequente da ingestão de álcool. 
O fígado com esteatose tem aspecto gorduroso, aumentado 
de volume e peso (pode atingir 3 a 6kg). As bordas ficam 
arredondadas e fica com coloração amarelada. 
A esteatose pode ter aspecto macro ou microgoticular. 
A macrogoticularé uma complicação precoce e quase 
constante, é a primeira a aparecer e a primeira a ir embora. 
Os pacientes geralmente são assintomáticos. Ela desaparece após 2-6 meses de abstinência. 
São gotículas bem grandes que empurram o núcleo e organelas para a periferia dos hepatócitos. 
Fica branco porque quando processamos o material elas saem. Tem colorações específicas que 
conservam as gotículas. 
Já a esteatose microgoticular tem gotículas bem pequenas que não empurram os núcleos. Os 
pacientes podem ser assintomáticos. 
Elas regridem rapidamente após abstinência e estão frequentemente associadas a formação de 
megamitocôndrias (bolinhas róseas). São aglomerados de mitocôndrias por lesão do acetaldeído. 
 
 
 
 
 
 
 
 
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Quando tem esteato-hepatite (ou Hepatite Alcóolica), ocorre coisas além de esteatose, a lesão é 
mais grave. 
A esteatose é mais acentuada nos hepatócitos menos oxigenados, ou seja, da zona 3. Há 
balonização (degeneração hidrópica extrema) com ou sem corpos hialinos de Mallory. Há também 
infiltrado inflamatório lobular misto (com neutrófilos). 
Os corpos hialinos de Mallory não são especificas de doença hepática alcoolica, pois também estão 
presentes na NASH, na doença de Wilson e em doenças crônicas do trato biliar. Representa uma 
grande lesão as proteínas celulares. 
Então, esteatohepatite tem: 
Tumefação e necrose de hepatócitos + corpos hialinos de Mallory + reação neutrofílica. 
 
Podem ocorrer: 
- Satelitose: halo ou coroa de neutrófilos ao redor de hepatócito com corpúsculo de Mallory 
(leucotáxico). Persiste até 4 meses após abstinência alcoolica. 
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- Lipogranulomas: células inflamatórias ao redor de hepatócito com grande vacúolo de gordura. 
 
 
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Esteatohepatite é um passo a mais de lesão. Além da esteatose tem degeneração balonizante, 
hialina de Mallory, infiltrado inflamatório. Não precisa ter todas essas características, mas se tiver 
algo mais que esteatose, já falamos de esteatohepatite. 
Lembrar que se concentra na zona centrolobular, ao redor da VHT, diferente das hepatites 
tradicionais. Processo mais parenquimatoso do que no espaço de disse. 
Esteatofibrose alcoólica: a hepatite alcoólica é frequentemente acompanhada por uma ativação 
evidente de células estreladas dos sinusoides e fibroblastos portais, originando fibrose. A fibrose 
começa com a esclerose das veias centrais. 
A cicatriz perissinusoidal então se acumula no espaço de Disse da região centrolobular, 
espalhando-se para fora e cercando grupos pequenos ou individuais de hepatócitos em um padrão 
de cerca de tela de arame. Com o desenvolvimento de nódulos, a cirrose se estabelece. 
Aspectos clínicos: a esteatose hepática pode causar hepatomegalia, com leve elevação dos níveis 
séricos de bilirrubina e fosfatase alcalina. Disfunção hepática severa é pouco comum. A retirada do 
álcool e o fornecimento de uma dieta adequada constituem um tratamento suficiente. 
Em contraste, a hepatite alcoólica tende a aparecer de modo agudo, geralmente após um episódio 
de ingestão intensa de álcool. Os sintomas e as manifestações laboratoriais podem variar de mínimos 
até aqueles semelhantes à insuficiência hepática aguda. Entre esses dois extremos estão os 
sintomas inespecíficos de mal-estar, anorexia, perda de peso, desconforto abdominal superior, 
hepatomegalia dolorosa e os achados laboratoriais de hiperbilirrubinemia, elevação de 
aminotransferases séricas e fosfatase alcalina e, muitas vezes, uma leucocitose neutrofílica. 
Com nutrição adequada e a interrupção total do consumo de álcool, a hepatite alcoólica pode ser 
resolvida lentamente. Contudo, em alguns pacientes, a hepatite persiste, apesar da abstinência, e 
progride para cirrose. 
 
 
 
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2. ESTEATO-HEPATITE NÃO ALCÓOLICA (NASH) 
Na hepatopatia alcóolica, cerca de 70% dos pacientes desenvolve esteatose. Cerca de 30% 
desenvolve esteato-hepatite, com esteatose microgoticular, degeneração balonizante, corpúsculos 
de Mallory, morte celular (necrose, apoptose) e infiltrado inflamatório principalmente de neutrófilos. 
A reparação do dano é por fibrose e cirrose. Isso ocorre numa menor porcentagem. 
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Na hepatopatia não alcóolica (NASH), não tem preferência por sexo ou idade. É difícil separar por 
alterações histológicas da hepatopatia alcóolica. 
Os fatores de risco são síndromes metabólicas, como obesidade, adiposidade central, DM tipo 2, 
hiperlipidemia, resistência periférica à insulina. Contudo, isso pode estar associado ao consumo de 
álcool e dificultar a diferenciação da esteatohepatite alcoolica e não alcoolica. 
Em geral, a esteatose hepática, assim como a obesidade, resulta de um excesso de alimentação rica 
em calorias, diminuição de exercícios e mecanismos genéticos/epigenéticos. 
 
Aqueles com esteatose simples geralmente são assintomáticos. A apresentação clínica é 
frequentemente relacionada com outros sinais e sintomas da síndrome metabólica, especialmente a 
resistência à insulina ou diabetes melito. No exame físico encontramos hepatomegalia. 
Outros fatores de risco para desenvolvimento da NASH são: toxinas, cirurgias (gastroplastia, 
bíleodigestivas), drogas (IFN, AINH, tamoxifeno, CE, E). 
Acredita-se que os hialinos de Mallory são mais numerosos na ASH, enquanto que a esteatose 
tende a ser mais intensa na NASH. Contudo, é muito difícil diferenciar. 
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3. EVOLUÇÃO DESFAVORÁVEL DA ESTEATOHEPATITE – cirrose 
Quando o uso do álcool continua sem interrupção em longo prazo, a subdivisão contínua de nódulos 
estabelecidos por novas teias de cicatrizes perissinusoidais leva a uma clássica cirrose 
micronodular ou cirrose de Laennec, descrita pela primeira vez para a doença hepática alcoólica 
em estágio final. 
A fibrose é o estágio intermediário no desenvolvimento da cirrose. No caso da fibrose associada a 
esteatohepatite, os primeiros hepatócitos que sofrem estão na zona 3. É lá que começa a fibrose. 
Assim: há necrose confluente perivenular causando esclerose hialina central associada à fibrose 
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perissinusoidal (pericelular). Com o passar do tempo, essa esteatohepatite se espalha por todas 
as zonas e a fibrose chega também ao espaço portal. 
Esse tipo de fibrose ao redor dos hepatócitos também é chamada de fibrose “em tela de galinheiro”. 
É bem delicada. 
No estágio mais avançado, a fibrose evolui para cirrose. Pode causar hipertensão portal e aumentar 
o risco de CHC. 
A fibrogênese é pelo mecanismo clássico da estimulação das células estreladas (de Ito) a se 
transformarem em miofibroblastos e depositar colágeno tipo 3. 
 
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→ ESTEATOHEPATITE ALCÓOLICA 
Este caso mostra efeitos do consumo prolongado de álcool no fígado. Há esteatose difusa, fibrose 
e infiltrado inflamatório nos espaços portais. Notam-se também delicados septos fibrosos 
separando lóbulos e indicando progressão para cirrose. Há proeminentes corpúsculos hialinos de 
Mallory no citoplasma de muitos hepatócitos, característicos, mas não patognomônicos, da hepatite 
alcoólica. 
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Abaixo, exemplos de alteração hialina de Mallory, material grumoso avermelhado no citoplasma 
de hepatócitos, geralmente visualisável em hepatócitos balonizados, e/ou em meio aos vacúolos 
lipídicos. Resulta da condensação de filamentos do citoesqueleto por ação tóxica do álcool. A 
alteração hialina de Mallory geralmente se acompanha de necrose de hepatócitos, que atrai 
neutrófilos. Contudo, nesta lâmina, tanto a necrose hepatocítica quanto os neutrófilos são raros. 
 
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A esteatohepatite é uma das manifestações do alcoolismo crônico e, geralmente, ocorre após um 
episódio de ingesta excessiva de álcool. 
O termo hepatite alcoólica é empregado em parte por motivos clínicos, pois o quadro lembra uma 
hepatite viral, com icterícia, mas também porque costuma haver reação inflamatória no parênquima 
hepático. 
O mecanismo seria a toxicidade aguda do etanol, que lesa diretamente as células hepáticas, 
provocando a alteração balonizante e a alteração hialina de Mallory. 
A morte de hepatócitos induz reação inflamatória focal com neutrófilos. 
Surtos repetidos de hepatite alcoólica terminam por evoluir à cirrose em cerca de um terço dos casos.