Neoplasias: Conceitos e Classificação

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NEOPLASIAS
MEDICINA
D.Sc. Lamara L. V. Rocha
DISPLASIA
	Condição adquirida caracterizada por alterações do crescimento e da diferenciação celular.
	Exemplos: displasias epiteliais (ocorrem com graus variados de aumento da proliferação celular com distúrbio de maturação e atipias).
	Nem sempre progridem para câncer
	Mais freqüentemente originam-se de epitélios metaplásicos.
Pato Geral - 2007/1
Displasia - Patologia
	 Causas
	 Aspecto 
	Macroscópico
	Microscópico
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Desenvolvimento desordenado ou anormal das células e dos tecidos, durante a embriogênese ou até na vida adulta.
Pato Geral - 2007/1
Displasia
	 Aspecto 
	Microscópico
Propriedades da neoplasia
	Proliferação celular descontrolada
Propriedades da neoplasia
	Células perdem gradualmente a propriedade da diferenciação e se tornam atípicas.
	Proliferação se comporta como função constitutiva, pois altera seus regulatórios da multiplicação, adquire autonomia de crescimento e não depende de estímulos fisiológicos.
	Sofrem mutações que determinam a autonomia para proliferação e formação de células atípicas.
	Classificação: benignas e malignas
Conceito de neoplasia
	Proliferação celular anormal, descontrolada e autônoma (fora do controle dos mecanismos regulatórios da multiplicação), na qual reduzem ou perdem a capacidade de se diferenciar, em conseqüência de alterações nos genes que regulam o crescimento e a diferenciação celular.
Classificação das neoplasias
	Comportamento clínico: benigno e maligno;
	Mais usado – Critério histomorfológico: tumor é identificado pelo tecido ou célula que está proliferando;
	Critério histogenético: pela origem da neoplasia.
	Epônimos: tumor de Wilms, Linfoma de Hodgkin, Tumor de Burkitt.
Critério histomorfológico
	Regras importantes:
 - Sufixo “oma”: indica neoplasia benigna ou maligna.
 - Carcinoma: indica malignidade, tumor maligno de epitélio (adenocarcinoma).
 - Sarcoma: neoplasia de origem mesenquimal; Ex. liposarcoma
 - Blastoma: tumor reproduz caracteristicas embrionárias. Ex. neuroblastoma.
DENOMINAÇÃO DOS TUMORES
	Nome da célula, tecido ou orgão + OMA: tumor benigno. Ex. Lipoma, hemogioma.
	Nome da célula, tecido ou orgão + sarcoma: tumor maligno. Ex. condrosarcoma, 
	Hepatoblastoma
	Carcinoma epidermóide (epitelio neoplásico tem diferenciação semelhante a epitélio); adenocarcinoma cirroso (estroma desenvolvido e duro)
TERATOMA
	Conceito: originam-se de células toti ou multipotentes das gônadas ou de outros órgãos que acompanham a linha mediana.
	Origem: a partir de células embrionárias persistentes ou células germinativas (fusão de gametócitos) 
	Constituição: tumores malignos (diferenciação limitada com tecido neoplásico) e benignos (diferenciação formando organoides).
Macroscopicamente apresentam um aspecto que consiste em cistos uniloculares repletos de pêlos e material sebáceo caseoso. Ao corte, revelam uma parede delgada revestida por uma epiderme cinza-esbranquiçada, enrugada e opaca. Observam-se com frequência hastes de pêlos que se projetam dessa epiderme. É comum o encontro de estruturas dentárias e áreas de calcificação no interior da parede.
Microscopicamente a  parede do cisto é composta de epitélio escamoso estratificado com glândulas sebáceas, hastes de pêlos e outros anexos cutâneos subjacentes. Na maioria dos casos podem ser identificadas estruturas provenientes de outras camadas germinativas, tais como pode-se notar na figura, tecido tireóideo, tecido adiposo e e tecido epitelial. Em cerca de 1%, ocorre transformação maligna de um de seus componentes (p.ex, carcinoma de tireóide, melanoma, mas sobretudo carcinoma de células escamosas).
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NEOPLASIAS BENIGNAS
	Importância médica:
 - Maior frequencia
 - Conseqüências: por seu volume ou localização podem causar: obstrução de orgãos, compressão de orgãos, produção excessiva de algumas substancias, podem causar a morte.
 
Classificação das neoplasias quanto ao comportamento clinico
NÃO RECIDIVAM
RECIDIVAM
NÃO SÃO COMUNS DEGENERAÇÕES COMO NECROSE E HEMORRAGIA 
SÃO COMUNS DEGENERAÇÕES COMO NECROSE E HEMORRAGIA
 
NÃO COMPROMETEM A NUTRIÇÃO DO HOSPEDEIRO
COMPROMETEM A NUTRIÇÃO DO HOSPEDEIRO
EXCEÇÕES AS REGRAS DE TUMORES BENIGNOS
	Adenomas pleiomórficos das glândulas salivares: recidivam após cirurgia.
	Cistadenomas papiliferos do ovário: liberam células no peritônio, se disseminando a partir de traumas ou aumento de pressão cavitária.
	Adenomas secretores de substâncias importantes (tumores pancreáticos secretores de insulina): podem ser fatais.
	Gliomas no encéfalo: obstrução e compressão
ASPECTOS MORFOLÓGICOS DOS TUMORES
	Aspectos morfológicos:
Os tumores podem ser císticos ou sólidos.
Cistadenoma seroso do ovário: A-Lesão cisitica volumosa, de parede delgada e bem vascularizado. B- Adenocarcinoma nodular do rim. Apesar de parcialmente encapsulado, o tumor infiltra o parênquima renal.
ASPECTOS MORFOLÓGICOS DOS TUMORES
. Tipo vegetante: tumores malignos ou benignos que crescem em superfície (pele ou mucosa). Tendem a ulcerar precocemente. 
 
A- Pólipo do intestino grosso. B Numerosos polipos do Intest. Grosso, sésseis ou pediculados, C Tumor do reto papilomatoso (aspecto em couve-flor)
C
ASPECTOS MORFOLÓGICOS DOS TUMORES
Tumor tipo vegetante e ulcerado 
ASPECTOS MORFOLÓGICOS DOS TUMORES
Tipo infiltrativo: é praticamente exclusivo dos tumores malignos. Onde há infiltração de tecidos vizinhos. Não forma nodulos ou vegetações. Orgão se espessa mas fica menos deformado. 
Variedades do tipo infiltrativo:
 Em orgãos ocos ou quando é anular: provoca estenose:
- Tipo cirroso: grande quantidade de estroma de tecido conjuntivo. Exemplo cancer de mama. 
Adenocarcinoma infiltrativo do colon, do tipo anular e estenosante. Notar dilataçao do orgão a montante da lesão.
ASPECTOS MORFOLÓGICOS DOS TUMORES
	Tumor infiltrativo ulcerado: ulcera-se no centro formando bordas endurecidas, elevadas e irregulares.
Doença de Paget (atinge as gland retais) do ânus. A lesão é ulcerada e hiperemiada. Referência: http://www.pathconsultddx.com/pathCon/diagnosis?pii=S1559-8675%2806%2970263-7
ASPECTOS MORFOLÓGICOS DOS TUMORES
. Microscopicamente:
Tumores benignos: as células são bem diferenciadas e podem ser indistinguíveis das células normais. Porém, as atipias celulares e arquiteturais são discretas.
Tumores malignos: as células cancerosas são mais volumosas, sobretudo pelo aumento do núcleo.
Cromatina é irregular e mais compacta.
Apresentam atipias variadas desde discretas até muito intensas , neste caso tornam se monstruosas e perdem seus aspectos morfológicos especiais (anaplasias).
Os núcleos são bizarros e muito irregulares.
Tumor maligno
ASPECTOS MORFOLÓGICOS DOS TUMORES
	As alterações anaplásicas são mais evidenciadas nos núcleos das células, caracterizando-se pelo pleomorfismo nuclear, com variação de forma, tamanho e cromatismo, assim como pelas modificações da relação núcleo/citoplasma, pela proeminência dos nucléolos e pelo espessamento da membrana nuclear.
Aspecto microscópico de um leiomioma uterino (HE x100). Em maior aumento, no canto inferior esquerdo, células sem atipias ou necrose (HE x400)
Aspecto microscópico de um leiomiossarcoma uterino (HE x400), mostrando células com pleomorfismo e mitose atípica
Fonte: Fabio Carvalho - DIPAT/HCI/COAS/INCA (arquivo pessoal)
ASPECTOS MORFOLÓGICOS DOS TUMORES
ASPECTOS MORFOLÓGICOS DOS TUMORES
Neoplasia maligna epitelial, exibindo hipercromatismo (setas), células de tamanhos e formas variados (pleomorfismo), vacuolização no citoplasma e alteração da relação núcleo-citoplasma
Características e propriedades das células neoplásicas
 Bioquímica: -alteração na expressão gênica;
 - captam aminoácidos em maior velocidade;
 - realizam glicólíse com mais eficiência.
 - metabolismo de lipídeos pouco alterado
Características e propriedades dascélulas neoplásicas
 	Fatores que aumentam a adesividade de célula neoplásica:
	Modificações e irregularidades da membrana
	Diminuição ou ausência de junções celulares
	Redução de moléculas de adesão como as caderinas
	Diminuição de fibronectina
	Aumento da eletronegatividade da monocamada externa aumentando a repulsão entre as células.
	Diminuição de ions Calcio
	Liberação de enzimas que alteram a composição do glicocálice.
	Alteração das microvilosidades
	Aumento do acido sialico nas proteinas da membrana diminuindo a adesão com colágeno e fibronectina
 
Características e propriedades das células neoplásicas
 Motilidade: - células malignas têm motilidade considerável. Devido a 
alterações do citoesqueleto e aumento da adesividade.
Características e propriedades das células neoplásicas
Funções celulares: - perdem suas funções específicas
 - podem adquirir funções novas não-existentes nas células normais.
 - Exemplos: alguns tumores se mantêm indiferenciados (tumores anaplásicos) e outros são bem diferenciados apresentando semelhanças com o tecido de origem, daí apresentarem-se em diferentes graus de alteração quantitativa e qualitativa.
 - Adenomas ou carcinomas da cortical da suprarenal: produz quantidades excessivas e descontroladas de esteróides (sindrome de hipercorticalismo)
 - Células não-endócrinas neoplásicas podem produzir ACTH, paratormonio, eritropoentina (sindrome paraneoplásicas).
 - mestastase de adenocarcinomas de prostata e de mama: atividade osteogenica no estroma.
Características e propriedades das células neoplásicas
Características e propriedades das células neoplásicas
Propagação e disseminação das neoplasias
	A maior gravidade do câncer, está na capacidade de disseminação, e originar novos tumores.
	O poder de disseminação das células e a capacidade de originar novas colônias estão interligados, embora nem sempre a invasão de tecidos implique metastatização.
 
METÁSTASE: É a formação de uma nova lesão tumoral a partir da primeira, mas sem continuidade entre as duas.
-Envolve: 1) Destacamento das células tumorais
 2) Deslocamento
 3) Destruição da matriz extracelular
 4) Invasão de vasos sanguíneos e linfáticos
 5) Aderência as células endoteliais
 6) Transmigração ou diapedese
 7) Angiogênese
DESTACAMENTO
	Indução da proliferação e ação de fatores de crescimento inibem as ligações mediadas por caderinas
	- Fatores de crescimento estimulam receptores que impedem a diferenciação celular e também a adesão. 
DESLOCAMENTO
LOCOMOÇÃO
	Orientado por fatores quimitotáticos produzidos em diferentes locais:
 - Células neoplásicas,
 - No estroma pela destruição da MEC
 - Por células dos estroma.
 Movimento facilitado pela destruição enzimática da MEC.
LOCOMOÇÃO
DESTRUIÇÃO DA MATRIZ EXTRACELULAR
Adesãp a membrana basal: aumento de receptores para fibronectina e laminina. 
Ação de metaloproteases como colagenases e plaminogenio, quebrando colageno IV e outras proteinas da mb
IÑVASÃO DE VASOS SANGUÍNEOS OU LINFÁTICOS
	CRESCIMENTO SECUNDÁRIO: 
	Existe ligação entre as quimiocinas expressas no tumor e seus ligantes que ocorrem em orgãos. Assim, cancer de mama: quimiocime CCR7 e CXCR4 cujos ligantes CCL2 e CXCL12 são abundantes nos linfonodos , ossos e pulmão, sedes comuns de mestastases desse tumor.
	- O crescimento secundário depende da presença de fatores de crescimento para estimular a proliferação e da capacidade de induzir angiogenese.
SITIOS METASTATICOS PREFERENCIAIS
	Primary tumour	Common distant site (s)
	Breast’ adenocarcinoma	Bone, brain, adrenal
	Prostate adenocarcinoma	Bone
	Lung small cell carcinoma	Bone, brain, liver
	Skin cutaneous melanoma	Brain, liver, Bowel
	Thyroid adenocarcinoma	Bone
	Kidney clear cell carcinoma	Bone, liver, thyroid
	Testis carcinoma	Liver
	Bladder carcinoma	Brain
	Neuroblastoma	Liver, adrenal
CASCATA DA METASTASE
Razão da seletividade do orgão
Teoria Mecanicista: determinada pelo padrão do fluxo sanguineo. 
“TEORIA DA SEMENTE E DO SOLO”: 
 O microambiente favoravel permite o crescimento de celulas com potencial metastatico e a formação de um novo tumor (colonização). 
Aspecto morfológico das metástases
	Nódulos numerosos, bem delimitados e de vários tamanhos na superfície de todo o orgão ou em sua profundidade. A maioria se assemelha a tumores benignos. Microscopicamente podem se assemelhar ou não ao orgão que lhe deu origem. 
APRESENTAÇÃO CLINICA DAS METÁSTASES
	Retirada do tumor primário sem identificar metástases que surgem após alguns meses.
	Identifica-se o tumor primário e metástases.
	Identifica-se metástases e não se encontra o tumor primário.
	Identifica-se e retira-se o tumor primário e metástases dormentes aparece anos depois.
	Retira-se tumor primário, identificam-se metástases que regridem (casos raros de carcinoma renal.
APRESENTAÇÃO CLINICA DAS METÁSTASES
	Tumor primário inibe a angiogênese liberando angiostatina, inibindo o crescimento das colônias,
	Regressão das metástases após retirado do tumor: redução de Ag soluveis, diminuem formação de imunocomplexos, desinibindo o sistema imune e ativando LT CD4 e CD8, que destroem células tumorais.
	Metástases dormentes: ocorrem devido a lentidão do ciclo celular, ou por falta de estimulo para proliferação ou angiogenese. A reativação pode se relacionar a situações de imunosupressão.
Carcinogênese. Mecanismos básicos de formação e desenvolvimento dos tumores
Células tumorais se originam de células normais que sofreram ação de um ou mais agentes cancerígenos, ao quais provocam alterações no DNA. Atinge principalmente células tronco e células diferenciadas em G0
É um processo complexo, multifásico e dependente de fenômenos genéticos eu culminam com o surgimento de clone de célulares imortalizadas que adquiram a capacidade de invadir tecidos vizinhos e de dar metástases em órgãos distantes promovendo a colonização deles a partir da angiogenese. As alterações genéticas mais comuns envolvem genes relativos a produção de fatores de crescimento (paracrinos), aumento da expressão de receptores para estes fatores, inibição da apoptose, expressão aumentada de genes relacionados a via da sobrevivencia e da telomerase.
 
IMORTALIZAÇÃO: - Auto-suficiência no sinais necessários para a entrada no ciclo celular - Insensibilidades aos estímulos inibidores da proliferação celular - Capacidade de se evadir da apoptose - síntese continuada de telomerase. – Alterações ou mutações do DNA que caracterizam a instabilidade genética.
 
Carcinogênese. Mecanismos básicos de formação e desenvolvimento dos tumores
Carcinogênese. Mecanismos básicos de formação e desenvolvimento dos tumores
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Carcinogênese. Mecanismos básicos de formação e desenvolvimento dos tumores
	Estimulos autócrinos, parácrinos e endócrinos.
	Fatores liberados por tecido em regeneração
	Processos inflamatórios liberam citocinas e quimiocinas que estimulam a proliferação, a migração e a angiogênese. Inflamação cronica libera radicais livres que mantem a instabilidade gênica. 
ETIOPATOGENESE DAS NEOPLASIAS
	Em muitos casos a causa é desconhecida.
	Agentes oncogênicos conhecidoconstituem pequeno percentual de casos.
	Agentes ambientais não identificados são
 responsáveis por 95% dos casos.
ETIOPATOGENESE DAS NEOPLASIAS
ETIOPATOGENESE DAS NEOPLASIAS
	Agentes oncogênicos
	• Químicos
	• Por radiação
	• Biológicos
EXERCICIOS SOBRE ONCOGENES
COMO OCORRE A CARCINOGÊNESE
COMO OCORRE A CARCINOGÊNESE
COMO OCORRE A CARCINOGÊNESE
COMO OCORRE A CARCINOGÊNESE
COMO OCORRE A CARCINOGÊNESE
COMO OCORRE A CARCINOGÊSE
MECANISMOS MOLECULARES DA CARCINOGÊNESE
	Modelo de rede
Interação combinatória de múltiplos genes e fatores externos na formação de uma neoplasia.
Agentes externosestimulam receptores celulares que ativam vias de sinalização que promovem diferentes respostas. As vias se conectam como uma rede, podendo atuar na ativação ou na inibição uns sobre os outros.
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ETAPAS DA CARCINOGÊNESE
ETAPAS DA CARCINOGÊNESE
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ETAPAS DA CARCINOGÊNESE
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COMO OCORRE A CARCINOGÊNESE
ETAPAS DA CARCINOGÊNESE
ETAPAS DA CARCINOGÊNESE
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IMPORTÂNCIA DOS ESTUDOS EPIDEMIOLOGICOS DA NEOPLASIA
EPIDEMIOLOGIA DAS NEOPLASIAS
EPIDEMIOLOGIA DAS NEOPLASIAS
	Nos países desenvolvidos, os linfomas constituem de 7% a 18% das neoplasias pediátricas, ocupando o terceiro lugar. 
	Já nos países em vias de desenvolvimento, correspondem ao segundo lugar, atrás apenas das leucemias.
 
	No Brasil, segundo os dados levantados pelos RCBP, esse percentual variou de 23% (Natal, 1998-2000) a 9% (Aracaju, 1996-1998).
 
	As maiores taxas de incidência observadas nos RCBP brasileiros foram 6,1 por 100.000 em Belo Horizonte (2000) no sexo masculino e 3,9 por 100.000 em Natal (1998-2000) no sexo feminino. 
	As menores taxas de incidência observadas foram 1,0/100.000 (Manaus, 1999) e 0,6/100.000 (Goiânia, 1996-2000), para o sexo masculino e feminino, respectivamente.
	Os tumores do sistema nervoso central correspondem de 8% a 15% das neoplasias pediátricas – é o mais freqüente grupo de neoplasias sólidas malignas na faixa pediátrica.
	 Em países desenvolvidos, esses tumores representam o segundo grupo de diagnóstico mais comum; nos países em desenvolvimento, são o terceiro tipo de neoplasia mais incidente. 
	Nos RCBP brasileiros, o percentual desta neoplasia variou de 18% (Goiânia 1996-2000) a 2% ( João Pessoa, 1999-2001). 
	As taxas de incidência variaram de 5,5/100.000 em Belo Horizonte (2000) a 0,4/100.000 em Natal (1998-2000) no sexo masculino. 
	Para o sexo feminino observou-se a maior taxa no Distrito Federal (1999-2001), de 3,8 por 100.000, e a menor em Vitória (1997), de 0,5 por 100.000.
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EFEITOS LOCAIS E SISTÊMICOS DAS NEOPLASIAS
	Localização
 - Obstrução (dentro ou próximo de canais ou de estruturas tubulares);
 - Compressão e deslocamento de orgãos e estruturas.
 - Ulcerações e hemorragias (principalmente no tubo digestivo e na pele).
 - Tumor de orgãos moveis podem sofrer torção do pediculo: isquemia e infarto (ovário)
EFEITOS LOCAIS E SISTÊMICOS DAS NEOPLASIAS
	EFEITOS SISTÊMICOS:
 - Transtornos metabólicos devidos a produção de substancias tóxicas ou de ação fisiologica.
 - Produção de hormônios
 - Caquexia: estado de consumação progressiva, fraqueza generalizada, anemia e emagrecimento acentuado.
 - Síndromes paraneoplásicas
EFEITOS LOCAIS E SISTÊMICOS DAS NEOPLASIAS
EFEITOS LOCAIS E SISTÊMICOS DAS NEOPLASIAS
Sinais clínicos das neoplasias
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