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Avaliação da função hepática Funções do fígado • Produção e secreção de bile - armazenada na vesícula biliar – digestão de gorduras • Remove moléculas de glicose no sangue, reunindo-as quimicamente pra formar o glicogênio • Armazenar ferro e certas vitaminas em suas células • Degradar álcool e outras substâncias tóxicas auxiliando na desintoxicação do organismo • Sintetizar diversas proteínas presentes no sangue • Metaboliza lipídeos • Destrói hemácias velhas (glóbulos vermelhos) transformando hemoglobina em bilirrubina (pigmento presente na bile) Há 3 processos importantes na atividade hepática – síntese, excreção e armazenamento Doença hepática x insuficiência hepática Doença hepática – qualquer distúrbio que causa lesão de hepatócitos e/ou colestase. Ex: hipoxia, doenças metabólicas, intoxicação, inflamação, neoplasia, traumatismo mecânico e obstrução de ducto biliar extra-hepática ou intra-hepática. Fígado pode ser acometido, secundariamente, por doenças primárias situadas em outros tecidos. Ex: doença intestinal inflamatória e pancreatite. Insuficiência hepática - pode ser decorrente de doença hepática, sendo reconhecida pela insuficiência em depurar o sangue das substâncias normalmente excretadas pelo fígado e pela falha na síntese das substâncias normalmente produzidas pelo fígado. No entanto, a doença hepática nem sempre resulta em insuficiência hepática. O fígado tem grande capacidade de reserva; deve ocorrer perda de 70 a 80% da massa hepática funcional antes que se instale a insuficiência hepática. Testes para diagnóstico de doença hepática ou de insuficiência hepática incluem três categorias principais: • Mensuração da atividade sérica de enzimas que detectam lesão de hepatócitos • Mensuração da atividade sérica de enzimas que detectam colestase • Testes que avaliam a função hepática. Objetivos de testes da função hepática • Detectar presença de doenças hepáticas • Fazer diagnóstico diferencial de outras doenças • Avaliar extensão do dano hepático • Traçar um tratamento Enzimas de extravasamento x enzimas de indução Aumento da atividade enzimática no soro sanguíneo pode ser decorrente do extravasamento ou de indução da produção da enzima. Enzimas de extravasamento - As enzimas podem ser liberadas quando a lesão celular alterar as membranas celulares, são essas enzimas que passam para o espaço extracelular e, em seguida, para o sangue, por meio desse mecanismo. Estão presentes no citosol e/ou em organelas e extravasam após lesão celular subletal ou letal (ou seja, necrose). Aumento da atividade sérica dessas enzimas pode ser detectado nas primeiras horas após a lesão. Enzimas de indução - envolvem o aumento da produção de uma enzima por células que normalmente a sintetizam em menor quantidade. Esse aumento de produção é induzido por algum tipo de estímulo e resulta em maior liberação da enzima pelas células e, consequentemente, em aumento da atividade dessa enzima no soro sanguíneo. Estão presentes nas membranas celulares. O aumento da atividade sérica dessas enzimas depende principalmente do aumento da produção e ocorre mais lentamente Testes para detecção de lesão de hepatócitos – enzimas de extravasamento Lesão de hepatócitos é detectada mediante a determinação das atividades séricas de enzimas de extravasamento hepatocelular. Enzimas séricas que são rotineiramente mensuradas para obter informações sobre lesão de hepatócitos: • Alanina aminotransferase (ALT ou TGP) Enzima de extravasamento que se apresenta livre no citoplasma. ALT às vezes é o único teste utilizado para detectar lesão de hepatócitos em cães e gatos – porque é muito mais hepatoespecífica do que a AST. Porém ALT não é totalmente hepatoespecífica - doença ou lesão muscular grave pode causar aumento da atividade sérica de ALT. A atividade de ALT no músculo é menor do que no fígado - mas como a massa muscular total é muito maior do que a massa hepática, o músculo pode ser uma fonte significativa de extravasamento de ALT. Ou seja, em aumento de ALT - também se deve considerar a possibilidade de necrose ou de lesão subletal de células musculares. Para diferenciar: pedir creatinoquinase (CK) - enzima mais específica para lesão muscular. Várias doenças hepáticas podem induzir aumento de ALT: - Hipoxia, alterações metabólicas que ocasionam acúmulo de lipídios nos hepatócitos, toxinas bacterianas, inflamação, neoplasia hepática, vários medicamentos e substâncias químicas tóxicas podem causar lesão de hepatócitos e subsequente extravasamento de ALT. ALT também pode aumentar durante a fase de recuperação de lesão hepática, quando está ocorrendo regeneração ativa de hepatócitos; isso pode explicar por que nem sempre a atividade de ALT retorna ao normal tão rapidamente como se esperava, com base em sua meia-vida sérica. • Aspartato aminotransferase (AST ou TGO) AST não é uma enzima hepatoespecífica, é uma enzima de extravasamento encontrada predominantemente no citoplasma; cerca de 20% estão presentes nas mitocôndrias. Aumento de AST pode ser causado por lesão letal ou subletal de hepatócitos ou de células musculares. Magnitude do aumento pode ser menor do que aquela induzida pela ALT. AST é menos hepatoespecífica do que a ALT, mas é mais sensível para a detecção de alguns tipos de lesão de hepatócitos do que a ALT. • Sorbitol desidrogenase | Iditol desidrogenase (SDH) Enzima de extravasamento que se encontra livre no citoplasma e é hepatoespecífica. Presente em alta concentração nos hepatócitos de cães, gatos, equinos e ruminantes; concentração em outros tecidos é baixa. Aumento de SDH sugere necrose ou lesão subletal de hepatócitos. Sua mensuração não é um teste superior ao da ALT na detecção de lesão de hepatócitos de cães e gatos, não sendo comumente utilizada nessas espécies. No entanto, em equinos e ruminantes, a SDH é muito mais específica na detecção de lesão de hepatócitos do que a AST. Principal desvantagem da SDH é que é menos estável in vitro do que a maioria das outras enzimas utilizadas como testes auxiliares de diagnóstico; a estabilidade varia de acordo com as espécies. • Glutamato desidrogenase Glutamato desidrogenase (GLDH) é uma enzima de extravasamento presente em maior concentração nas mitocôndrias dos hepatócitos, predominantemente naqueles da região periportal. Os mesmos tipos de lesões de hepatócitos, reversíveis e irreversíveis, que ocasionam aumento de ALT provocam aumento de GLDH. Relatos de que o aumento é altamente sensível para a detecção de doença hepática em cães. Testes para detecção de colestase – enzimas de indução A colestase (comprometimento do fluxo biliar) pode ser detectada pela mensuração da atividade sérica de enzimas, cujo aumento de produção é induzido por colestase, ou pela mensuração do teor sérico de substâncias (endógenas ou exógenas) que normalmente são consideradas como testes da função hepática. As 2 enzimas do soro sanguíneo utilizadas para detecção de colestase são fosfatase alcalina (ALP) e γ-glutamiltransferase (GGT). • Fosfatase alcalina (ALP) Enzima de indução presente nas membranas celulares; é sintetizada por vários tecidos ou órgãos, como o fígado, os ossos, os rins, os intestinos, o pâncreas e a placenta. Em animais domésticos, duas isoenzimas ALP são produzidas a partir do estímulo de dois genes diferentes; elas são denominadas isoenzima intestinal e isoenzima tecidual inespecífica. A isoenzima tecidual inespecífica sofre modificação nos diferentes tecidos, resultando em diferentes isoformas no fígado (LALP), nos ossos (BALP), nos rins e na placenta. Maior parte da atividade sérica normal de ALP é oriunda do fígado. Aumento da produção de ALP e de sua atividade sérica comumente é notado quando há colestase, maior atividade osteoblástica, indução por alguns medicamentos(principalmente em cães) e várias doenças crônicas. Quando a colestase é a causa do aumento da atividade sérica de ALP, as concentrações séricas de bilirrubina total e de ácidos biliares podem estar simultaneamente aumentadas. Em cães com colestase, com frequência, verifica-se aumento da atividade sérica de ALP antes que ocorra aumento do teor sérico de bilirrubina; assim, a ALP é um indicador mais sensível de colestase em cães. • Gama glutamil transferase (GGT) Enzima de indução. Lesão hepática aguda pode provocar aumento imediato da atividade sérica de GGT, possivelmente por causa da liberação de fragmentos de membrana que contêm GGT. A maior parte da GGT presente no soro sanguíneo é oriunda do fígado. Testes de função hepática Incluem mensurações das concentrações séricas de substâncias que normalmente são removidas do sangue pelo fígado e, em seguida, metabolizadas ou excretadas pelo sistema biliar (p, ex., bilirrubina, ácidos biliares, amônia, colesterol) e de substâncias normalmente sintetizadas pelo fígado (p. ex., albumina, globulinas, ureia, colesterol e fatores de coagulação). Embora as anormalidades nas concentrações sanguíneas dessas substâncias possam ser ocasionadas por fatores extra-hepáticos, a detecção de teores anormais, além das evidências de lesão hepática (como aquelas detectadas pelas alterações nas atividades de enzimas de extravasamento e de enzimas de indução), pode fornecer informação adicional a respeito de doença hepática ou de insuficiência hepática significativa. • Bilirrubina O aumento da concentração sérica de bilirrubina (hiperbilirrubinemia) pode ser decorrente de três principais mecanismos patológicos. Eles incluem aumento da produção de bilirrubina (devido à destruição acelerada de eritrócitos), menor absorção ou conjugação de bilirrubina pelos hepatócitos e menor excreção de bilirrubina (colestase). A diminuição da excreção de bilirrubina (colestase) pode ser de origem hepática ou pós-hepática e, em geral, deve-se à obstrução (parcial ou total) do sistema biliar, causando acúmulo de bile (i. e., espessamento biliar). A obstrução do fluxo biliar resulta em regurgitação de bilirrubina conjugada ao sangue. Com frequência, as obstruções são causadas por anormalidades que acometem diretamente o sistema biliar, tais como infecções ou neoplasias que comprimem ou lesionam ductos biliares, ou cálculos biliares. Entretanto, doenças que acometem primariamente o parênquima hepático também podem resultar em colestase por causarem tumefação de hepatócitos, o que provoca obstrução de pequenos canalículos biliares e impede o fluxo biliar normal. A obstrução de ducto biliar extra-hepático também pode ser secundária a lesões de intestino delgado ou de pâncreas, as quais podem causar colestase e hiperbilirrubinemia graves. Provas de síntese e metabolismo hepático: Albumina: Geralmente não se observa hipoalbuminemia até que ocorra perda de 60 a 80% da função hepática, esta é muito comum em cães com doença hepática crônica, Globulinas: Embora a maior parte das globulinas que participam do sistema imune seja sintetizada nos tecidos linfóides, outros tipos o são no fígado. A insuficiência hepática pode resultar em menor síntese, portanto, em menor concentração sérica de globulina. Em insuficiência hepática é comum se notar menor proporção albumina: globulina. Em alguns casos de hepatopatia crônica, por exemplo, na cirrose hepática, a concentração de globulina pode aumentar. Níveis plasmáticos dos fatores da coagulação (tempo de protrombina): é um exame laboratorial para avaliar a via extrínseca da coagulação. O tempo de protrombina normal é de cerca de 12 a 15 segundos. Quanto maior for o TP, menor será a concentração de protrombina no sangue. O TP mede os fatores II, V, VII, X e o fibrinogênio Tempos de coagulação (TP, TTPa): Quase todos os fatores de coagulação são produzidos no fígado, e consequentemente há um aumento nos tempos de coagulação em extensas lesões hepáticas. Amônia: O aumento do nível de amônia no sangue pode indicar uma insuficiência hepática, pois no fígado ela é metabolizada em uréia sendo eliminada pela urina, com o órgão lesado não ocorre essa transformação acumulando amônia no sangue podendo trazer lesão em sistema nervoso central (encefalopatia hepática), porque ela é extremamente tóxica ao tecido nervoso Uréia: É sintetizada no fígado a partir da amônia; a maior parte vem do catabolismo de proteína. Uma diminuição da uréia usualmente acompanha aumentos na concentração de amônia no sangue. Uréia sanguínea: Apenas nas lesões hepáticas extensas pode-se observar diminuição do nível de uréia sérica, desde que não haja lesões renais retardando muito sua eliminação. Colesterol: Sua excreção é feita pela bile, portanto um distúrbio no fluxo biliar (colestase) pode aumentar o seu nível no sangue ocorrendo hipercolesterolêmica. O fígado é o principal órgão de síntese de colesterol, em alguns tipos de insuficiência hepática pode ocorrer à diminuição no sangue (hipocolesterolemia) • Colesterol alto – hipercolesterolemia = colestase (bile é a via de excreção) • Colesterol baixo – hipocolesterolemia = síntese diminuída – insuficiência hepática Glicose: O fígado tem participação importante no metabolismo de glicose sendo ela absorvida no intestino delgado e é transportada através do sistema porta chegando aos hepatócitos que transformam glicose em glicogênio mantendo assim o seu nível ideal no sangue. Em animais com insuficiência hepática a glicemia pode estar baixa ou alta isso tem relação devido à menor atividade da glicogenólise nos hepatócitos resultando na sua diminuição. O aumento da glicose pode ocorrer quando tiver menor absorção hepática resultando em hiperglicemia pós-prandial prolongada. Provas de Transporte e Excreção Hepática: Bilirrubina: É um subproduto do metabolismo da hemoglobina formada através de hemácias velhas fagocitadas por macrófagos e liberadas e transportada para o fígado por uma proteína. O aumento de bilirrubina pode ocorrer por vários fatores como doença hemolítica, insuficiência hepática e colestase. Na insuficiência hepática ocorre aumento de bilirrubina, porque parte dela vinda do intestino é eliminada pela bile. Com o fígado comprometido não ocorre eliminação, tendo um acúmulo de bilirrubina no sangue, ocasionando impregnação das mucosas (icterícia) Ácidos Biliares: os ácidos biliares são produzidos no fígado e excretados pela bile. Eles são encontrados em baixa concentração no sangue periférico. Qualquer distúrbio envolvendo componentes estruturais do fígado pode causar o escape de ácidos biliares para a circulação periférica. O teste de avaliação dos níveis de ácidos biliares no sangue é muito mais sensível de função hepática do que a bilirrubina, ele aumentará antes do desenvolvimento da icterícia. Os valores normais em jejum no gato são menos que 5µmol/L, nos cães menos do que 10µmol/L e nos eqüinos é menos que 15µmol/L. Urinálise: Nas icterícias e lesões hepáticas pode ocorrer bilirrubinúria e presença de cristais de amônia. Proteínas plasmáticas: As proteínas plasmáticas são sintetizadas principalmente no fígado e são constituídas de aminoácidos obtidos após quebra e absorção intestinais. Na interpretação da hipoproteinemia deve-se buscar as causas básicas desta fisiologia: “falha na ingestão, falha na absorção, falha na síntese ou perda protéica” As proteínas formam a base da estrutura celular, órgãos e tecidos, mantém a pressão coloido- osmótica, catalisam reações bioquímicas na forma de enzimas, mantém o equilíbrio ácido-base, são reguladoras como hormônios, atuam na coagulação sanguínea, na defesa humoral como anticorpos, são nutritivas e servem de carreadores e transporte à muitos constituintes plasmáticos. Hipoproteinemia: Falta de proteína na dieta, pouca ou nenhuma absorçãointestinal, utilização na gliconeogênese, doenças hepáticas Perda excessiva: doença renal, proteinúria, queimaduras Hiperproteinemia: Desidratação, choque, neoplasias (Linfossarcoma e plasmocitoma) Frações das Proteínas Plasmáticas: As principais frações são a albumina e as globulinas, mas há diversas outras proteínas sanguíneas. A albumina é sintetizada no fígado, como as demais proteínas exceto as imunoglobulinas, e é catabolizada por tecidos metabolicamente ativos. Ela é a maior reserva orgânica de proteínas e transporte de aminoácidos. Também, devido à sua abundância, é a proteína mais osmoticamente ativa, responsável por 75% da atividade osmótica do plasma. Quando há hipoalbuminemia ocorre extravasamento de líquidos por perda da pressão osmótica, causando ascite e edemas. Outra importante função é a de proteína de ligação e transporte de muitas substâncias séricas, como a tiroxina e a bilirrubina não conjugada. Globulinas: • α-globulinas: constituem a fração que mais rapidamente migra das globulinas, por isso o nome “alfa”. Possui duas frações: a rápida (α1) e a lenta (α2). A grande maioria destas proteínas é sintetizada no fígado, e cada um dos diversos tipos possui atividade específica. Atuam no transporte de tiroxina, lipídios, insulina, cobre, hemoglobina, na inibição da tripsina, quimiotripsina, trombina, como anticoagulante, proteases, etc. O seu decréscimo ocorre nas hepatopatias, malnutrição, síndrome nefrótica; o seu aumento principalmente nas doenças inflamatórias agudas. • β-globulinas: as mais importantes proteínas desta fração são os complementos (C3, C4), hemopexina, transferrina, ferritina e proteína C reativa. O fibrinogênio também é um importante indicador proteíco de fase aguda, isto é, seu aumento indica um processo inflamatório agudo. • γ-globulinas: compõem-se das imunoglobulinas e suas frações IgA, IgG, IgM, IgE. A identificação e quantificação específica destas imunoglobulinas requerem o uso de técnica imunoquímica sofisticada. A fonte das imunoglobulinas é os plasmócitos, diferenciados a partir de linfócitos sensibilizados por estimulação antigênica, parte do processo imunológico da resposta humoral.
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