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O fígado, pesando aproximadamente 1.500g, é a maior glândula do corpo. Similarmente ao pâncreas, o fígado possui funções endócrinas e exócrinas, mas, ao contrário do pâncreas, mesma célula (hepatócito) é responsável pela secreção exócrina do fígado – a bile – e pela formação de seus produtos endócrinos. Além disso, os hepatócitos convertem substâncias nocivas em materiais não tóxicos que são secretados na bile. O fígado é anatomicamente dividido por sulcos profundos em dois grandes lobos (os lobos direito e esquerdo) e em dois lobos menores (os lobos quadrado e caudado). Essa divisão anatômica apenas relaciona os lobos do fígado com outros órgãos abdominais e apresenta apenas importância topográfica. Do ponto de vista clínico, é mais importante a divisão em segmentos funcionais ou cirúrgicos que correspondem ao suprimento sanguíneo e à drenagem biliar. Com excesso da área nua, o fígado é completamente envolvido pelo peritônio, que forma um epitélio simples pavimentoso por sobre a cápsula de Glisson (cápsula de tecido conjuntivo denso modelado). Essa cápsula é fracamente presa ao longo de toda a circunferência do fígado, exceto na porta do fígado, onde penetra no fígado formando um conduto para os vasos sanguíneos e linfáticos e para os ductos biliares. Contudo, a maior parte do fígado é composta por células parenquimatosas (hepatócitos) e não por tecido conjuntivo, que é escasso. No embrião, o fígado desenvolve-se como uma evaginação endodérmica a partir da parede do intestino anterior (local que se tornará o duodeno) para formar o divertículo hepático. O divertículo prolifera, dando origem aos hepatócitos, que se dispõem em cordões celulares (hepáticos), formando o parênquima do fígado. O pedículo original do divertículo hepático torna-se o ducto colédoco. Uma evaginação do ducto colédoco forma o divertículo cístico, que origina a vesícula biliar e o ducto cístico. Suprimento sanguíneo para o Fígado O fígado possui um suprimento sanguíneo duplo, que consiste em suprimento venoso, através da veia porta do fígado, e em um suprimento arterial, através da artéria hepática. Ambos os vasos entram no fígado, no hilo ou espaço porta do fígado. Pelo mesmo espaço porta o ducto colédoco e os vasos linfáticos deixam o fígado. Cerca de 75% do suprimento sanguíneo hepático é proveniente da veia porta, que transporta sangue venosos em grande parte desprovido de O2. Esse sangue liberado no fígado pela veia porta provém do trato gastrointestinal e dos principais órgãos abdominais, como o pâncreas e o baço. O sangue transportado até o fígado contém: Nutrientes e materiais tóxicos absorvidos no intestino; Células anguíneas e produtos de degradação das células sanguíneas pelo baço; Secreções endócrinas do pâncreas e das células enteroendócrinas do trato gastrointestinal; Assim, o fígado está localizado no caminho dos vasos sanguíneos que transportam substâncias absorvidas pelo trato gastrointestinal. Embora o fígado seja o primeiro órgão a receber substratos metabólicos e nutrientes, ele também é o primeiro a ficar exposto a substâncias tóxicas. A artéria hepática, um ramo do tronco celíaco, transporta sangue oxigenado ao fígado, fornecendo os 25% restantes de seu suprimento sanguíneo. Como o sangue das duas fontes se mistura pouco antes de perfundir os hepatócitos do parênquima hepático, esses hepatócitos nunca são expostos a um sangue totalmente oxigenado. A tríade porta consiste nos ramos de distribuição da veia porta e da artéria hepática, os quais suprem os capilares sinusoidais (sinusoides) que banham os hepatócitos, e os ramos de drenagem do sistema de ductos biliares (que levam ao ducto hepático comum). É trata-se de uma designação incorreta, visto que um ou mais vasos do sistema de drenagem linfática do fígado sempre seguem o seu percurso com a veia, a artéria e o ducto biliar. Os sinusoides estão em íntimo contato com os hepatócitos e proporcionam a troca de substâncias entre o sangue e as células hepáticas. Esses levam a uma vênula hepática terminal (veia central), a qual desemboca nas veias sublobulares. O sangue deixa o fígado através das veias hepáticas, que desembocam na veia cava inferior (VCI). ORGANIZAÇÃO ESTRUTURAL DO FÍGADO Os componentes estruturais do fígado são os seguintes: Parênquima placas organizadas de hepatócitos que, no adulto, têm geralmente a espessura de uma célula e são limitados por capilares sinusoidais. Em indivíduos de até 6 anos de idade, as células hepáticas estão dispostas e, placas com espessura duas células. Estroma de Tecido Conjuntivo é contínuo com a cápsula fibrosa de Glisson. Vasos sanguíneos, nervos, vasos linfáticos e ductos biliares seguem o seu trajeto no estroma do tecido conjuntivo. Sinusoides ou canais sinusoidais são os canais vasculares entre as placas de hepatócitos. Espaços de Disse ou espaços perisinusoidais se localizam entre o endotélio sinusoidal e os hepatócitos. LÓBULOS HEPÁTICOS O fígado pode ser visto como uma unidade funcional composta de três elementos fundamentais: o lóbulo clássico, o lóbulo porta e o ácino hepático. O lóbulo clássico foi o primeiro a ser definido histologicamente, formado por massa de tecido com formato aproximadamente hexagonal. Neste conceito, o sangue flui da periferia (ângulos do hexágono) para o centro do lóbulo em direção à veia centrolobular (vênula hepática termianal). A bile entra em pequenos espaços intracelulares dos hepatócitos que a produzem, os canalículos biliares, e flui para a periferia do lóbulo, onde estão os ductos biliares interlobulares dos espaços porta. Assim, as placas de células e os sinusoides irradiam-se a partir da veia central para a periferia dos lóbulos, onde estão as áreas porta (canais porta), que consistem em um estroma de tecido conjuntivo e os hepatócitos mais externos do lóbulo. Entre o estroma do tecido conjuntivo e os hepatócitos, nas margens do canal porta, fica o pequeno espaço periportal ou de Möll (acredita-se que constitua um dos locais de origem da linfa). O lóbulo porta enfatiza as funções exócrinas do fígado, definido com a região triangular cujo centro é o espaço porta e cuja periferia é limitada pelas linhas retas imaginárias que unem as três veias centrolobulares, que formam os três ápices do triângulo. Sendo a principal função exócrina do fígado a secreção de bile, o eixo morfológico desse lóbulo é o ducto biliar interlobular, componente da tríade portal do lóbulo clássico. O ácino hepático ou (ácino de Rappaport) constitui a unidade estrutural que fornece a melhor correlação entre a perfusão sanguínea, a atividade metabólica e a existência de doença hepática. Tem formato ovoide ou de um losango, representando a menor unidade funcional do parênquima hepático. O eixo curto do ácino é definido pelos ramos terminais da tríade porta (lóbulos clássicos). O eixo longo do ácino é uma linha traçada entre as duas veias centrais mais próximas do eixo curto. Assim, em uma vista bidimensional, o ácino ocupa partes de lóbulos clássicos adjscentes. Esse conceito permite uma descrição da função secretora exócrina comparável com a do lóbulo porta. Os hepatócitos em cada ácino hepático são descritos como dispostos em três zonas elípticas concêntricas circundando o eixo curto. está mais próxima do eixo curto e do suprimento sanguíneo a partir dos ramos da veia porta e da artéria hepática; corresponde à periferia dos lóbulos clássicos fica entre as zonas 1 e 3, mas não tem limites bem-definidos. 33 é a mais distante do eixo curto e a mais próxima da veia hepática terminal (veia central); corresponde à parte mais central do lóbulo clássico que circunda a veia hepática terminal. O zoneamento é importante na descrição e na interpretação dos padrões de degeneração, regeneração e efeitos tóxicos específicos no parênquima hepático com relaçãoao grau ou à qualidade da perfusão vascular das células hepáticas. Em consequência do fluxo sanguíneo sinusoidal, o gradiente de oxigênio, a atividade metabólica dos hepatócitos e a distribuição das enzimas hepáticas variam nas três zonas. A distribuição do dano hepático em consequência de isquemia e exposição a substâncias tóxicas pode ser explicada quando se utiliza essa interpretação zonal. VASOS SANGUÍNEOS DO PARÊNQUIMA Os vasos sanguíneos que ocupam os canais porta são denominados vasos interlobulares e, apenas esses vasos que formam as tríades porta menores, enviam sangue para os sinusoides. Os vasos interlobulares maiores ramificam-se em vasos distribuidores localizados na periferia do lóbulo, os quais enviam vasos aferentes para os sinusoides. Nos sinusoides, o sangue flui para a região centrípeta onde está a veia cental, que segue o seu trajeto através do eixo central do lóbulo hepático clássico, tronando-se maior a mediade que avança pelo lóbulo e desemboca em uma veia sublobular. Várias veias sublobulares convergem para formação de veias hepáticas maiores, que desembocam na veia cava inferior. O lúmen da veia porta é muito maior que o da artéria associada a ela. A artéria hepática assemelha-se em estrutura a outras artérias (parede muscular espessa). Fornece sangue arterial diretamente aos sinusoides, ao tecido conjuntivo e à outras estruturas dos canais porta maiores. Os capilares inseridos nesses canais porta maiores retornam o sangue às veias interlobulares antes de esvaziar o sinusoide. A veia central é um vaso de parede fina que recebe sangue dos sinusoides. O endotélio dessa veia é circundado por pequenas quantidades de fibras de tecido conjuntivo dispostas em espiral. Assim, em virtude de sua posição central no lóbulo clássico, e de sua função termial em relação ao sistema de veias hepáticas, é denominada vênula hepática terminal. A veia sublobular, que recebe sangue das vênulas hepáticas terminais, tem um camada distinta de fibras de tecido conjuntivo, tanto colágenas quanto elásticas imediatamente externas ao endotélio. As veias e sublobulares drenam para as veias hepáticas, contudo, seguem trajetos isolados. Por serem vasos solitários, essas veias podem ser facilmente distinguidas em um corte histológico das veias portas que são membros de uma tríade. As veias hepáticas são desprovidas de válvulas. Placas de hepatócitos, que se anastomosam, irradiam-se a partir da veia centrolobular em direção à periferia dos lóbulos clássicos. Os espaços entre essas placas são ocupados por sinusoides hepáticos, e o sangue que flui nesses espaços não pode entrar em contato com os hepatócitos pela existência de um endotélio descontínuo e fino, composto por células de revestimento sinusoidal. Essas células de revestimento não realizam contato entre si, deixando aberturas de até 0,5μm entre elas. As células de revestimento sinusoidal também possuem janelas presentes em grupos conhecidos como placas em peneira. Dessa forma, substâncias com partículas menores que 0,5μm de diâmetro podem deixar o lúmen do sinusoide com facilidade. Macrófagos residentes (células de Kupffer) estão associados às células de revestimento sinusoidal. Essas células, originadas a partir de monócitos, fazem parte da parede de revestimento do sinusoide, mas, algumas vezes, os seus prolongamentos se sobrepõem aos prolongamentos endoteliais no lado luminal – porém as células de Kupffer não formam junções com as células endoteliais vizinhas. Os prolongamentos das células de Kupffer frequentemente parecem se estender pelo lúmen sinusoidal, podendo até mesmo ocluí-lo parcialmente. A existência de fragmentos de eritrócitos e de ferro (como ferritina) no plasma das células de Kupffer sugere seu envolvimento na degradação final de alguns eritrócitos danificados ou senescentes que alcançam o fígado, provenientes do baço. Parte do ferro da ferritina pode ser convertida em grânulos de hemossiderina, que são armazenados nas células. Essa função aumenta acentuadamente e torna-se essencial após a esplenectomia. O espaço de Disse fica entre as superfícies basais do hepatócitos e as superfícies basais das células endoteliais e das células de Kupffer. As células de revestimento sinusoidal são separadas dos hepatócitos pelo estreito espaço de Disse, ao qual o plasma que extravasa dos sinusoides tem livre acesso. Microvilosidades dos hepatócitos, que se projetam sobre esse espaço, ocupam grande parte dele e permitem grande área de superfície disponível para troca de materiais entre os hepatócitos e o plasma sanguíneo. Assim, os hepatócitos não entram em contato com a circulação, agindo o espaço de Disse como compartimento intermédio entre eles. Devido às grandes lacunas na camada endotelial e à ausência de uma lâmina basal contínua, não há barreira significativa entre o plasma sanguíneo no sinusoide e a membrana plasmática do hepatócito. As proteínas e lipoproteínas sintetizadas pelos hepatócitos são transferidas para o sangue no espaço perissinusoidal (essa via é para outras secreções hepáticas além da bile). Embora o espaço perissinusoidal contenha fibras colágenas tipo III (reticulares) que supoertam os sinusóides, junto a uma quantidade limitada decolágenos dos tipos I e IV, não há uma lâmina basal. No fígado fetal, o espaço entre os vasos sanguíneos e os hepatócitos contém ilhotas de células formadoras de sangue. Nos casos de anemia crônica no adulto, as células formadoras de sangue novamente podem aparecer no espaço perissinusoidal. Fibras mielínicas e células hepáticas estreladas (células de Ito e células de armazenamento de lipídios) têm sido observadas no espaço de Disse. As células de Ito, de origem mesenquimatosa, constituem o principal local de armazenamento da vitamina Ahepática na forma de ésteres de retinil nas gotículas lipídicas citoplasmáticas. A vitamina A é liberada da célula estrelada como retinol (forma de álcool) ligada à proteína de ligação do retinol (RBP) e, em seguida, é transportada do fígado para a retina, onde seu esteroisômero liga- se à proteína oxina para formar radopsina, o pigmento visual dos bastonetes e cones da retina. Além de armazenar vitamina A, as células estreladas produzem e liberam colágeno tipo III no espaço de Disse, secretam fatores de crescimento necessários na formação de hepatócitos e formam tecido conjuntivo fibroso para substituição de hepatócitos danificados por toxinas. De maneira adicional, células semelhantes a linfócitos (pit cells), que apresentam curtos pseudópodos e grânulos sitoplasmáticos, têm sido observadas no espaço perissinusoidal e talvez sejam natural killer do fígado humano. VIA LINFÁTICA O plasma que permanece no espaço perissinusoidal drena para o tecido conjuntivo periportal, em que há o pequeno espaço periportal (espaço de Möll), entre o estroma do canal porta e os hepatócitos mais externos. A partir desse local, o líquido adentra nos capilares linfáticos que transitam com os outros componentes da tríade porta. A linfa move-se em vasos progressivamente maiores, na mesma direção da bile (do nível dos hepatócitos, em direção aos canais porta e, por fim, ao hilo do fígado). Cerca de 80% da linfa hepática segue esse trajeto e drena para o ducto torácico, formando a principal parte da linfa do ducto torácico. Ductos hepáticos O sistema de ductos hepáticos é constituído de colangíolos, canais de Hering e ductos biliares, que conduzem a ductos biliares cada vez maiores e finalmente terminam nos ductos hepáticos direito e esquerdo. Colangiócitos são células epiteliais que revestem a árvore biliar. O domínio apical dos colangiócitos é semelhante ao dos hepatócitos, com projeção das microvilosidades no lúmen. Cada colangiócito apresenta um cílio primário que identifica mudanças no fluxo de bile, alterando a secreção dos colangiócitos.Os pequenos ductos biliares são revestidos por pequenos colangiócitos, predominantemente cuboides; e, à medida que aumenta o diâmetro dos ductos, tornam-se cada vez maiores, adquirindo um formato mais colunar. Os canalículos biliares se anastomosam entre si, formando túneis entre os hepatócitos e, à medida que chegam à periferia dos lóbulos clássicos, se unem com colangíolos – curtos túbulos constituídos de hepatócitos, células cuboides baixas e, ocasionalmente, células ovais. A bile desses colangíolos entra nos canais de Hering – ramificações finas dos ductos biliares interlobulares – que se irradiam paralelamente às arteríolas e vênulas de entrada. Os ductos biliares interlobulares se unem para formar canais cada vez maiores que, depois, formam o ducto hepático direito e o ducto hepático esquerdo. As células epiteliais cubóides dos colangíolos, canais de Hering e ductos biliares interlobulares secretam um fluido rico em bicarbonato semelhante àquele produzido pelo sistema de ductos do pâncreas. A formação e a liberação deste tampão alcalino são controladas pelo hormônio secretina, produzido por células do sistema neuroendócrino difuso (SNED) do duodeno. Este fluido atua, juntamente com o fluido do pâncreas, neutralizando o quimo ácido que entra no duodeno. HEPATÓCITOS Os hepatócitos são grandes células poligonais, com cerca de 5 a 12 faces e que medem entre 20 e 30 μm de diâmetro. Constituem cerca de 80% da população de células do fígado. Ficam bem próximas umas das outras formando placas anastomosadas. Essas células exibem variações em suas propriedades estruturais, histoquímicas e bioquímicas, dependendo de sua localização nos lóbulos hepáticos. Domínios da Membrana Plasmática Os hepatócitos estão organizados de modo a estarem tanto em contato um entre os outros quanto a fazer limite com um espaço de Disse. Assim considera-se dois domínios: laterais e sinusoidais. Domínios Laterais Os domínios laterais são responsáveis pela formação dos canalículos biliares. Formam espaços celulares elaborados, como labirintos, com 1 a 2μm de diâmetro – são os canalículos biliares – canais que conduzem a bile entre os hepatócitos para a periferia dos lóbulos clássicos. O vazamento de bile dos canalículos é impedido pela formação de zônulas de oclusão entre os hepatócitos adjacentes, isolando esses canais do restante do espaço extracelular. Microvilosidades se projetam para dentro dos canalículos biliares, aumentando a área de superfície para secreção da bile. Os eixos de actina dessas microvilosidades se misturam com a espessa rede de actia e filamentos intermediários que reforçam a região da membrana plasmática do hepatócitos (que participa da formação dos canalículos biliares). As membranas plasmáticas que formam as paredes dos canalículos biliares mostram altos níveis de atividade de Na+ ,K+-ATPase e da enzima adenilatociclase. Os domínios laterais também possuem junções comunicantes isoladas, através das quais os hepatócitos podem se comunicar entre si. Domínios Sinusoidais Os Domínios sinusoidais dos hepatócitos também possuem microvilosidades que se projetam para o espaço perissinusoidal de Disse. Calculou-se que essas microvilosidades aumentaram a área de superfície dessa membrana em 6 vezes, facilitando a troca de materiais entre hepatócito e o plasma contido no espaço perissinusoidal. Esta membrana plasmática é rica em receptores de manose-6-fosfato, Na+, K+-ATPase e adenilatociclase, porque é nela que as secreções endócrinas do hepatócito são lançadas e entram no sangue sinusoidal, e que o material levado pela corrente sanguínea é transportado para o interior do citoplasma do hepatócito. Os núcleos dos hepatócitos são grandes e esféricos e ocupam o centro da célula. Muitas células no fígado adulto são binucleadas, e a maioria é tetraploide. A heterocromatina é vista como agregados dispersos no nucleoplasma e como faixa distinta sob o envoltório nuclear. Em cada núcleo, observa-se a existência de dois ou mais nucléolos bem desenvolvidos. O citoplasma do hepatócito é geralmente acidofílico. Podem ser identificados componentes citoplasmáticos específicos por procedimentos de coloração de rotina e especiais, como regiões basófilas, que representam o retículo endoplasmático rugoso (RER) e ribossomos livres, numerosas mitocôndrias, múltiplos complexos de Golgi pequenos, numerosos peroxissomos, depósitos de glicogênio, gotículas lipídicas de vários tamanho (Em cortes histológicos preparados de rotina, são observados, eventualmente, espaços arredondados que representam os espaços deixados por gotículas lipídicas que foram dissolvidas. O número de gotículas lipídicas aumenta após a injeção ou a ingestão de certas hepatotoxinas, incluindo etanol) e lisossomos observados em quantidades variáveis. Os hepatócitos sintetizam ativamente as proteínas para seu próprio uso assim como para a exportação. Portanto, eles possuem abundantes ribossomos livres, REG, e aparelho de Golgi. Cada célula possui vários conjuntos de aparelhos de Golgi, localizados preferencialmente na vizinhança dos canalículos biliares. Os hepatócitos contêm quantidades variáveis de inclusões sob a forma de gotículas lipídicas e glicogênio. As gotículas lipídicas são, em sua maioria, lipoproteínas de densidade muito baixa (VLDLs) e são especialmente proeminentes após o consumo de uma refeição gordurosa. Os peroxissomos dão numerosos nos hepatócitos. Sua importância está como local de uso de oxigênio, desempenhando papel semelhante ao das mitocôndrias. Contêm grande quantidade de oxidase, gerando peróxido de hidrogênio (H2O2), o qual é degradado em O2 e água pela enzima catalase também presente nos peroxissomos. Essas reações estão envolvidas em muitos processos de desintoxicação realizados pelo fígado, como a degradação do etanol. Além disso, também estão envolvidos na degradação dos ácidos graxos (βoxidação), bem como na gliconeogênese e no metabolismo das purinas. O REL pode ser extenso nos hepatócitos, dependendo da atividade metabólica. Contém enzimas envolvidas na degradação e conjugação de toxinas e fármacos e na síntese de colesterol e da porção lipídica das lipoproteínas. Diante da exposição dos hepatócitos a toxinas ou estimilantes metabólicos, o REL pode se tornar a organela predominante na células. Além do estímulo metabólico do REL, alguns hormônios e substâncias estimulam síntese de novas membranas e enzimas associadas a ele. O REL sofre hipertrofia após a administração de álcool, fármacos e certos agentes quimioterápicos usados no tratamento do câncer. A quantidade de retículo endoplasmático liso (REL) dos hepatócitos varia não somente com a região, mas também com a função. As células na zona 3 do ácino hepático são muito mais ricas em REL que aquelas da área periportal. Além disso, a presença de certas drogas e toxinas no sangue induz o aumento do conteúdo de REL dos hepatócitos, porque a detoxificação ocorre dentro das cisternas desta organela. Observa-se grande extensão da rede de Golgi presente nos hepatócitos, com até 50 unidades de Golgi consistindo, cada uma delas, em três a cinco cisternas estreitamente empilhadas, com numerosas vesículas grandes e pequenas. A concentração de complexos de Golgi próxima do canalículo biliar está associada à secreção exócrina de bile. Contudo, sua aglomeração próxima das superfícies sinusoidais da célula contêm grânulos elétron-densos de 25 a 80 nm de diâmetro, que se acredita que sejam precursores das VLDL e de outras lipoproteínas. Essas substâncias são liberadas subsequentemente na circulação como parte da função secretora endócrina dos hepatócitos. São observados glóbulos densos semelhantes nas porções dilatadas do REL e, em certas ocasiões, nas extremidades dilatadas das cisternas do RER, em que são sintetizados. Os lisossomos dos hepatócitos são muito heterogêneos,dando-se sua identificação a partir de meios histoquímicos. Além das enzimas lisossômicas usuais, há grânulos de pigmento (lipofuscina), organelas citoplasmáticas parcialmente digeridas e figuras de mielina. Também podem constituir local de armazenamento normal para o ferro (como ferritina) e local de acúmulo quando em certas doenças de armazenamento de ferro. O fígado tem importante participação no metabolismo dos lipídios, onde ocorre a oxidação dos ácidos graxos para suprir energia para outras funções corporais, síntese de grandes quantidades de colesterol, fosfolipídios e da maior parte das lipoproteínas e síntese de gorduras a partir de carboidratos e proteínas em excesso.
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