9 - Doenças autoimunes II

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Doenças auto-imunes II
Doenças sistémicas 
Faculdade de Medicina Dentária, Universidade do Porto 
2015/2016
IMUNOLOGIA II
Introdução
 Tolerância autóloga
 Conjunto de mecanismos que evita o 
desenvolvimento de doenças autoimunes
 A falência destes mecanismos induz a diferenciação 
e a activação de linfócitos auto-reactivos que 
causam doenças antoimunes
 Células T – falência no processo de selecção positiva
 Doenças autoimunes
 Autoimunidade vs doença autoimune
 Assemelham-se a respostas imunológicas normais 
dirigidas a agentes patogénicos (activação 
antigénica – autoantigénios)
 Doenças específicas de órgão
 Tiroidite de Hashimoto
 Lesão específica com produção de anticorpos dirigidos 
contra constituintes da tiróide
 Doenças sistémicas
 Lúpus eritematoso sistémico
 Existência de autoantigénios ubíquos – cromatina é um 
alvo preferencial. Lesões primárias do tecido 
conjuntivo, que afectam a pele, rim, articulações e 
vasos sanguíneos. 
Introdução
 Genética
 Existe uma tendência individual para prevalência aumentada de 
outras doenças autoimunes, dentro do mesmo grupo (sistémicas ou 
específicas de órgão)
 Tendência aumentada para o desenvolvimento de neoplasias do órgão 
afectado. Sistémicas ou específicas de órgão, de acordo com a doença 
autoimune.
 Existe também uma tendência familiar
 Associada a variações genéticas e a uma tendência aumentada para 
respostas inflamatórias sustentadas e perda de tolerância autóloga
 Variabilidade genética
 MHC, expressão de citocinas, balanço Th1/Th2, vias apoptóticas
Regulação genética
 Influências hormonais
Regulação genética 
 Influências hormonais
Falha do controlo de 
feedback na 
Artrite reumatóride
Regulação genética e ambiental
 Gémeos
 Gémeos monozigóticos – 70% de prevalência de IDDM, se forem 
heterozigóticos HLA-DR3/DR4, mas só 40% se não forem
 Gémeos monozigóticos – 27% de prevalência no SLE
 Factores não microbianos
 Dieta, luz solar, solventes orgânicos
 Factores microbianos 
 Febre reumática após faringite por Streptococus do grupo A
 Artrite reactiva após infecção por Chlamydia e Yersinia
 Paradoxalmente, a incidência de diabetes em ratos NOD aumenta se 
estes forem mantidos em condições assépticas
Influência ambiental - microbiota
Autoreactividade
 Processamento de autoantigénios pelas APCs
 Origina péptidos dominantes e crípticos (apresentados em menor quantidade)
 Risco de desenvolvimento de células T específicas para epítopos cripticos
 As células B são menos susceptíveis à tolerância (ver imagem)  mais 
facilmente se desenvolvem células B autoreactivas
 Células B1 – sintetizam anticorpos naturais (geralmente IgM de baixa 
afinidade) por mecanismos T-independentes
 Reguladores (?) – uma fracção da IgM bloqueia as ligações dos fragmentos IgG F(ab’)2 a 
diversos autoantigénios
 Ligação não-específica entre o soro normal e autoantigénios. No entanto existem ligações 
fortes que aumentam com a idade
 Células T CD3+ CD4-8-  reagem intensamente com células T autólogas
 Mas qual é o estímulo para a autoimunidade? São os antigénios?
Desenvolvimento da autoimunidade 
Acção dos antigénios
 Galinhas obesas desenvolvem, 
espontaneamente, anticorpos contra a 
tiroglobulina
 Tiroidectomia neonatal previne a 
produção destes anticorpos
 A posterior injecção com tiroglobulina 
induz a produção de anticorpos
 Conclusão  a autoimunidade, neste 
modelo, é iniciada e mantida pelos 
autoantigénios
Desenvolvimento da autoimunidade
 Disponibilidade dos autoantigénios
 Locais imunologicamente privilegiados e 
sequestração antigénica
 Na maioria dos casos os autoantigénios estão 
acessíveis aos linfócitos
 O desenvolvimento da autoimunidade 
depende de:
 Presença das moléculas específicas de 
MHC
 Concentração do epítepo 
autoantigénico
 Sinais de co-estimulação
Controlo da 
autoimunidade
 Regulação
 Ponto central - Células T auxiliares
 As células são inactivadas por:
 Delecção clonal
 Anergia clonal
 Supressão
 Apresentação inadequada
 Falha nos mecanismos
 Baixa expressão intra-tímica
 Alterações das vias de 
sinalização (selecção positiva 
e negativa)
 Alteração nas vias 
apoptóticas
Mecanismos de 
autoimunidade
Mecanismos de autoimunidade 
Regulação das células B
Controlo da autoimunidade
Mecanismos periféricos das células T
Importância das células dendríticas na 
autoimunidade
Mecanismos de bypass
1 – Modificação do autoantigénio
2 – Reactividade cruzada com os
epítopos B
3 – Mimetismo molecular
4 – Epitope spreading
Autoimunidade dependente de 
agentes patogénicos
Patologia dependente de anticorpos
Células sanguíneas
 Anemia hemolítica 
autoimune
 Anticorpos
 Linfopenia  associada 
ao SLE e RA. Factor 
linfocitotóxico plasmático
 Púrpura trombocitopénica 
idiopática
 Anticorpos IgG
Receptores de superfície
 Tiróide
 Doença de Graves
 Estimulação do receptor 
da TSH
 Hipertiroidismo
 Tiroidite de Hashimoto
 Autoanticorpos contra 
tiroglobulina, 
peroxidase tiroideia e 
receptor da TSH 
(bloqueio)
 Hipotiroidismo e 
eventual hipertiroidismo
transitório
Tirotoxicose 
neonatal
Receptores de superfície
 Músculo
 Miastenia gravis
 Anticorpos (IgG) contra o receptor da acetilcolina, 
bloqueiam-nos e originam fraqueza muscular
 Sintomas miasténicos podem ser induzidos em animais 
após a administração de anticorpos anti-r-Ach
 Estômago
 Anemia perniciosa
 Anemia megaloblástica. Gastrite atrófica, em que um 
infiltrado crónico mononuclear está associado à 
degeneração glandular e incapacidade de produção 
de ácido
 Anticorpos bloqueiam as bombas de protões
 Úlceras gástricas – produção aumentada de ácido 
associada à activação por autoanticorpos (?)
 Intestino
 Doença celíaca
 Rim
 Lesão da membrana 
basal glomerular
 Deposição linear de IgG 
e C3 no glomérulo
Patologia da deposição de 
imunocomplexos
 SLE
 Doença que afecta múltiplos órgãos e 
principalmente mulheres jovens
 Autoanticorpos contra antigénios 
nucleares
 Artrite ou artralgia – manifestação mais 
comum
 Afecção da pele e articulações, afecções 
pulmonares, renais e neurológicas
 Formas atípicas dificultam o diagnóstico
 Pericardite e endocardite
 Pneumonia e pleurisia
 Anticorpos antinucleares (ANAs)
Características %
Artrite/artralgia 62
Lesões cutâneas 20
Febre 4
Púrpura 
trombocitopénica
4
Anemia hemolítica 4
Alterações 
neurológicas
4
Órgão/tecido
% pacientes com 
envolvimento
Pele 98
Articulações
Músculos
98
Pulmões 64
Sangue 60
Cérebro 60
Rins 40
Coração 20
 Estimulação policlonal B
 (defeitos na apoptose?)
 Produção de autoanticorpos
 (defeitos na apoptose? Induzidos por 
infecção?)
 Fármacos/toxinas
 (alteração morfológica de antigénios 
autólogos ?)
 Luz UV
 (alteração morfológica de antigénios 
autólogos ?)
 Hormonas
 (estrogénio agrava a sintomatologia)
 Deficiências no complemento
 Congénitas ou adquiridas
Deposição de imunocomplexos na junção derme-epiderme - Necrose de 
liquefacção na membrana basal, infiltrado inflamatório e púrpura
SLE
 Glomerulonefrite 
(50% dos casos)
 Maior causa de 
morbilidade no SLE
 Envolvimento renal 
mesmo na ausência de 
proteinúria
 Lesões histológicas
 Nefrite difusa e 
proliferativa (60%)
 Nefrite membranosa 
(15%)
 Doença focal (10%)
Deposição de 
autoanticorpos -
imunofluorescência
Espessamento dos loops 
capilares – consequência 
da deposição de 
imunocomplexos
Aglomerados 
eritrocitários
Aglomerados 
leucocitários
SLE
 Manifestações ligeiras – evitar estímulos que 
induzam a exacerbação e controlar a produção de 
anticorpos
 Exacerbação ocorre por exposição solar ou infecção 
(medir a PCR)
 Imunusupressão
 Corticosteróides
 Antimaláricos – hidroxicloroquina
 Monitorização
 ANAs, C3, C4 e PCR
 ANAs aumentam antes da exacerbação diminuindoseguidamente
 Diminuição de C3 e C4 indicam afecção renal
 Prognóstico
 80% - sobrevivência aos 5 anos
Vasculite e 
inflamação 
crónica
Anticorpos antinucleares (ANAs)
ANAs
Pattern Cell Target Disease Association
Nuclear 
Homogeneous
dsDNA
SLE (95%)
Discoid Lupus
Autoimmune Hepatitis
Rheumatoid Arthritis
Histones SLE
Nucleolar PM-Scl
Extensive Scleroderma (30%)
Polymyositis/Scleroderma overlap syndrome
Primary Pulmonary Hypertension
Nuclear Matrix hRNP
Mixed Connective Tissue Disease
SLE
Speckled - fine
SS-A (Ro)
SS-B (La)
Sjogren's Syndrome (95%)
SLE (40%)
Scleroderma (5%)
Speckled - course snRNP
SLE
SLE overlap Syndromes
Centromere CENT A-E
Limited Scleroderma / CREST (60%)
Raynauld's Phenomenon
Proliferating Cell Nuclear 
Antigen (PCNA)
Cyclin SLE (1-3%) - often associated with glomerulonephritis
Nuclear Dots p80 coilin Autoimmune and viral liver disease
ANAs – Padrões
Padrão homogénio
Padrão homogénio 
periférico
Padrão nucleolar
Padrão pontilhado
Doença mista do tecido conjunctivo
 Manifestações clínicas
 Artrite, polimiosite, fibrose pulmonar, 
alterações cutâneas semelhantes ao 
escleroderma
 Títulos elevados de RNP na ausência 
de outros ANAs para o lupus (anti-
Sm). Padrão pontilhado. Ausência de 
anticorpos ds-DNA e níveis normais 
de C3 e C4
 Sem envolvimento renal ou cerebral
 Tratamento
 Corticosteróides
Artrite reumatóide
 Mecanismos
 Proliferação de células sinoviais
 Hiper-reactividade imunológica 
com formação de folículos 
linfóides locais e produção 
elevada de Igs
 Factor reumatoide
 Antiglobulinas
 Anticorpo e antigénio ao mesmo 
tempo
Artrite reumatóide
 Resposta inflamatória
 Por deposição do factor reumatóide (complexos de Ig+complemento muito 
glicosilados)
 Aumento da antigenicidade, da associação de Igs, interacção com factores 
inflamatórios (MBP) e ligação ao TNF
 Lesão tecidular
 ROIs, enzimas, citocinas (IL-1, IL-6 e TNF)  destruição do osso e cartilagem
Patologia associada às células T
 Diabetes melitus 
insulino-dependente
 Inflamação crónica e 
destruição tecidular dos 
ilhéus de Langherans 
(células b)
 Monócitos e APCs a 
expressar Cox2
 Células Th1
Esclerose múltipla 
 Formação de placas com 
ausência de mielina e 
oligodendrócitos
 Patologia
 Células Th1 reactivas contra a 
mielina
 Activadas por reactividade 
cruzada (vírus) por IL-12 e 
moléculas de co-estimulação
 Cascata inflamatória
 Terapia imunológica
 Indução de respostas Th2, Th2 
e Treg que secretem IL-4 e IL-
10
 As células Treg podem ser 
estimuladas por
 Acetato de glatirâmero 
(Copaxone)
 Ligantes peptídicos alterados
 Agentes que bloqueiem as vias 
de co-estimulação
Doenças sistémicas com componente 
imunopatológico
 Síndrome de Sjogren
 Manifestações clínicas
 Destruição autoimune de glândulas exócrinas
 Principalmente das glândulas lacrimais e salivares
 Síndroma primário 
 Anticorpos contra Ro e La
 Sindroma secundário
 Associado a RA, SLE ou escleroderma
 Risco aumentado de linfoma
 Bom prognóstico
 Teste de Schrimer
 Papel de filtro estéril colocado na pálpebra inferior. 
Em 5 minutos deve molhar 10 mm de papel
 Biópsia
 Glândulas minor do lábio com abundante infiltrado 
inflamatório
95%
95%
20%
10%
60%
Vasculitis 
10%
Integração 
Tratamento