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SÃO CAMILO CAROLINA BARBOSA SANTOS SISTEMA IMUNOLÓGICO: INATO E ADQUIRIDO SÃO PAULO 2020 CAROLINA BARBOSA SANTOS SISTEMA IMUNOLÓGICO: INATO E ADQUIRIDO Trabalho apresentado como requisito parcial para aprovação na disciplina de Imunologia do curso de Enfermagem do Centro Universitário São Camilo sob orientação da Profa. Ms. Thaís Fabiana Gameiro Lucas. SÃO PAULO 2020 INTRODUÇÃO A imunologia é o estudo do sistema imunológico de todos os organismos com o objetivo de compreender os mecanismos e suas interações. O sistema imunológico, por sua vez, é composto por uma emaranhada rede de moléculas e células dispersas por todo o organismo e se caracteriza biologicamente pela capacidade de reconhecer especificamente determinadas estruturas moleculares ou antígenos e desenvolver uma resposta efetora diante destes estímulos, provocando a sua destruição ou inativação. Desta forma, esta função de defesa é essencial contra o desenvolvimento de enfermidades, seja contra microorganismos invasores ou contra a transformação celular danosa. Esta capacidade de defesa do sistema imunológico se fundamenta na ativação das células efetoras - que incluem os linfócitos e as apresentadoras de antígenos - e na produção de anticorpos. As células do sistema imunológico são formadas por diferentes populações linfocitárias e por células acessórias que possuem características morfológicas e funcionais muito heterogêneas. Assim, há duas divisões da função imunológica, a inata e adaptativa, que trabalham em conjunto para o equilíbrio do organismo, sendo a linha de frente da defesa do organismo. A primeira, é formada por obstáculos químicos, físicos e biológicos disponíveis nos indivíduos, independente se houve contato ou não com agentes hostis, ou seja, ela é natural do organismo e compõe uma resposta mais rápida a um grande número de estímulos, porém não específicos. Já o sistema imunológico adaptativo é adquirido com o tempo, agindo de maneira específica para cada situação agressora. Antes de estudar o sistema imune, é necessário conhecer algumas definições e elementos biológicos de vital importância para o entendimento genuíno. Leucócitos Chamados também de glóbulos brancos, são células principais do sistema imune produzidas pelos linfonodos, que são gânglios presentes em várias partes do corpo com função de remover partículas estranhas do sistema circulatório; e pela medula óssea e produzem anticorpos. São leucócitos: ● Eosinófilos: agem contra parasitas. Possui um núcleo bilobulado, rico em arginina; ● Basófilos: relacionado com as alergias. Possui núcleo volumoso, com formato da letra S, retorcido e irregula. Sua membrana plasmática possui receptores para anticorpos IgE; ● Neutrófilos: envolve as células doentes e as destroem, além de recrutar células para o local da infecção. Mais abundantes no organismo e rápidos, duram cerca de 6 horas no organismos e morrem por apoptose quando não são utilizados pelo organismo. Seu núcleo é segmentado em 2 a 5 lóbulos; ● Mastócitos: são células teciduais que armazenam e liberam histamina, heparina, serotonina e outras substâncias envolvidas nas reações inflamatórias e alérgicas. Participa de reações alérgicas, pois atrai os leucócitos e cria uma vasodilatação. E estas 4 primeiras são categorias de células Granulocíticas. Além delas, vale mencionar: ● Linfócitos: responsáveis pelo reconhecimento e destruição de microorganismos infecciosos. Células T, B e Células NK. ● Fagócitos: realizam fagocitose de patógenos, apresentam antígenos e liberam citocinas para estimular a inflamação. Há dois tipos mononucleares, os Macrófagos e os Monócitos; ● Macrófagos: Quando um monócito vai da corrente sanguínea para o tecido, ele amadurece, fica maior e se torna um macrófago, com a principal função fagocitar partículas, como restos celulares. ● Monócitos: Permanecem poucos dias no sangue, de onde penetram os tecidos para os defender dos patógenos e transformando-se em macrófagos. ● Células dendríticas: são derivadas de glóbulos brancos. Elas residem nos tecidos e ajudam as células T, linfócitos “virgens”, a reconhecer antígenos estranhos. Possuem longas projeções membranosas, como se fossem “bracinhos”; ● Plasmócitos: possuem a capacidade de fabricar anticorpos contra agentes nocivos que possam invadir o tecido conjuntivo. São células anti-inflamatórias que se originam na diferenciação dos linfócitos B que chegam até os tecidos de destino através do sangue; ● Células NK (Natural Killer): um tipo de linfócito que reconhece e mata células anormais, como algumas células infectadas e células cancerígenas, sem ter que saber antes que as células são anormais. ● Trombócitos: Ou plaquetas, são fragmentos de citoplasma formados na medula óssea e possui a principal função a formação de coágulos, auxiliando de forma indireta na defesa do organismo. ● Células citotóxicas (T killer): São células T que se ligam a células infectadas e células cancerígenas e as matam. Outros componentes importantes do sistema imune são: Citocina: São moléculas proteicas, que enviam diversos estímulos específicos. Alergenicidade (poder alérgico) Ou poder alérgico, é a capacidade de um hospedeiro de provocar reações alérgicas. Antígeno São moléculas, que quase sempre estão nos patógenos, que o sistema imune reconhece estimulando uma resposta imunológica. O antígeno possui uma parte chama Epítopo que se liga ao anticorpo (sítio de ligação). Há, além do antígeno imunógeno, os Haptenos, que são moléculas que reagem com anticorpos, mas não são capazes de iniciar uma resposta imunológica sozinhos. Precisam ser acoplados a moléculas carreadoras. Sua classificação pode ser feita da seguinte forma: ● Heteroantígenos: quando o antígeno é diferente do sistema hospedeiro. ● Aloantígenos: antígenos presentes em uma mesma espécie. Produzindo antígenos diferentes em uma mesma célula de um mesmo hospedeiro. ● Auto antígeno: capaz de reproduzir anticorpos contro o próprio sistema em que ele está inserido. Anticorpo Sendo estruturas proteicas, são chamadas também de imunoglobulinas, por fazer parte do sistema imune e ter formato globular. Essas proteínas atuam contra agentes invasores mal intencionados e servem de receptores para linfócitos B. Existem cinco classes de imunoglobulina com função de anticorpo: IgA, IgD, IgE, IgG e IgM. IgM está presente na membrana das células B e é a principal para a resposta primária dos antígenos, presente na fase aguda dos processos imunológicos, encontra-se nas mucosas e secreções, incluindo leite materno. A IgD está presente, juntamente com IgM, nas moléculas de LB. A imunoglobulina IgG é a mais importante para o processo de resposta secundária. Está distribuída de forma uniforme entre os espaços extra e intravasculares. Ela é capaz de atravessar a parede placentária, promovendo um alto grau de imunidade ao neonatal. Ela também é responsável pela "cicatriz sorológica", permanecendo em um certo grau na circulação depois da resposta imune. O IgE participa dos fenômenos alérgicos,é encontrada em membranas de mastócitos e basófilos e em níveis elevados de infecções parasitárias. Uma molécula de anticorpo é composta de quatro cadeias polipeptídicas, incluindo duas cadeias pesadas idênticas e duas cadeias leves idênticas, onde cada cadeia contém uma região variável, que irá mudar conforme a troca isotípica e de acordo com o epítopo do antígeno, e uma região constante, e essas cadeias são ligadas por ponte dissulfeto. A parte superior é chamada de Fab (fragmento de ligação antigênico), região onde o epítopo irá se ligar e a parte inferior chamada de Fc (Fragmento cristalizado), é a região funcional do anticorpo, que são 3: neutralização, que impede agentes nocivos de prejudicar o organismo; opsonização, que consiste no aumento intenso da fagocitose; Ativação do sistema complemento, uma cascata de proteína que desencadeia a formação de um complexo de ataque a membrana, promovendo a lise celular. FIGURA 1: ESTRUTURA DO ANTICORPO Fonte: Mundo Educação PROPRIEDADES DO SISTEMA IMUNOLÓGICO Órgãos Primários e Secundários Nos Órgãos Primários ocorre a produção dos linfócitos. São eles: Medula óssea, que consiste em um tecido mole que recheia o interior dos ossos. As células mielóides é quem originam os linfócitos B, as hemácias (glóbulos vermelhos ou eritrócitos), as plaquetas (ou trombócitos) e os leucócitos (glóbulos brancos), tais como neutrófilos, basófilos, eosinófilos e monócitos, ou seja, os elementos sanguíneos. E o Timo, que consiste em uma glândula que tem como funcionalidade promover o desenvolvimento dos linfócitos T. Fica localizada no tórax, mais especificamente no mediastino. No que concerne os Órgãos Secundários, dão início a resposta imune. Fazem parte os Linfonodos, que são pequenas estruturas formadas por tecido linfoide, que se encontram no trajeto dos vasos linfáticos e estão espalhadas pelo corpo. Eles realizam a filtragem da linfa, que contém oxigênio, proteínas, e outros nutrientes que nutrem os tecidos. O Baço, que filtra o sangue, expondo-o aos macrófagos e linfócitos que, através da fagocitose, destroem partículas estranhas, microrganismos invasores, hemácias e demais células sanguíneas mortas, ou seja, iniciação da resposta adaptativa. As tonsilas, que são constituídas por tecido linfóide, ricas em glóbulos brancos. O Apêndice também consiste em um órgão secundário do sistema imunológico, sendo pequeno órgão linfático, com grande concentração de glóbulos brancos. Além deles, há as Placas de Peyer, que nada mais é que um acúmulo de tecido linfóide que está associado ao intestino. Resposta Imunológica Para que se tenha uma resposta imune é necessário, primeiramente, que o sistema reconheça um antígeno estranho potencialmente nocivo, ativando e mobilizando forças para se defender contra ele. Assim, ataca-o, controlando e finalizando o acometimento. Doenças autoimune, por sua vez, é caracterizada pela disfunção do sistema e dessa resposta imunológica, admitindo o próprio corpo como um antígeno. Resposta Primária e Secundária Quando o organismo entra em contato com um antígeno, células virgens de Linfócitos B são ativadas, que se diferenciam em plasmócitos produzindo anticorpos e células de memória. Após o início dessa resposta imunológica, é observada um alto nível de níveis de anticorpos, em seguida, encontra-se a fase de estagnação no crescimento. No fim da resposta primária, ocorre a diminuição dos anticorpos específicos, sendo a fase platô. Nessa resposta, os níveis de IgM são maiores e de IgG são menores. Uma vez que há um segundo contato com o patógeno, o organismo já possui Linfócitos B capazes de reconhecê-lo, devido aos plasmócitos e células de memórias geradas anteriormente, no primeiro contato. Na resposta secundária, os níveis de IgM são menores e de IgG são maiores. Em suma, a resposta secundária difere da primária nos seguintes aspectos: a dose de antígeno necessária para induzir a resposta é menor; a fase de latência é mais curta e a fase exponencial é mais acentuada; a produção de anticorpos é mais rápida e são atingidos níveis mais elevados; a fase de platô é alcançada mais rapidamente e é mais duradoura e a fase de declínio é mais lenta e persistente. FIGURA 2: RESPOSTA PRIMÁRIA E SECUNDÁRIA Fonte: Slides das aulas de Imunologia SISTEMA IMUNE INATO Também chamada de imunidade inespecífica, este sistema é a primeira barreira de defesa do organismo. Ela ataca todos os patógenos de forma igualitária. Os meios de defesas inatos são herdados como parte da estrutura de cada organismo e estes mecanismos naturais podem ser classificados em Externos e Internos (Físicos, biológicos e químicos). Entre os mecanismos externos, estão: ● pele, que é a principal barreira que o corpo possui contra agentes nocivos. ● flagelos, pois auxiliam na proteção dos olhos e nariz, impedindo a entrada de pequenas partículas e em alguns casos até pequenos insetos. ● trato digestório, que possui o suco gástrico com alta acidez, impedindo a proliferação de microrganismos. ● trato respiratório, onde encontra-se muco que tem a função de impedir a entrada de microrganismos, entre eles a saliva. ● lágrima, fazendo a limpeza e lubrificação dos olhos, ajudando a proteger o globo ocular de infecções. Ainda, entre os mecanismos internos são: ● Células fagócitárias, que ingerem e destroem microrganismos. No geral, as principais são os Monócitos, Neutrófilos, Macrófagos, células dendríticas, células Natural Killer e no SNC, as Microglias. Elas são capazes de reconhecer os antígenos através dos PAMPs (Padrões Moleculares associados a Patógenos), que são estruturas características dos patógenos microbianos, uma vez que os mamíferos não possuem esse elemento em sua composição. Assim, o sistema consegue fazer a distinção do próprio e não próprio. Os receptores capazes de identificar e se ligar aos PAMPs são os Receptores de Reconhecimento de Padrões, que transduzem sinais anti microbianas e pró inflamatórias, podendo facilitar a fagocitose. Além disso, eles reconhecem células lesadas (DAMPs: Padrões moleculares associados ao dano). Há cerca de 10 tipos de receptores semelhantes a Toll (TLRs), estando disponível na superfície celular e nas membranas intracelulares. ● Interferons, que são proteínas produzidas pelos leucócitos e fibroblastos, infectados com patógenos que servirão como mensageiros, inibindo a replicação de fungos, vírus, bactérias e células de tumores nas células infectadas e estimulando a atividade de defesa das células vizinhas. Existem três tipos de interferon, classificados de acordo com o receptor celular e resposta que ativam. O INF–gama e o INF–beta favorecem os efeitos citotóxicos das NK, https://pt.wikipedia.org/wiki/Fibroblasto https://pt.wikipedia.org/wiki/Fungos https://pt.wikipedia.org/wiki/V%C3%ADrus https://pt.wikipedia.org/wiki/Bact%C3%A9rias https://pt.wikipedia.org/wiki/Cancro_(tumor) https://pt.wikipedia.org/wiki/Receptor_celular enquanto a IL–12 estimula a produção de citocinas,entre elas o INF–γ, criando um processo de reativação positiva que ativa ambas as células no tecido infectado. Dessa maneira, as células NK são preponderantes no início da infecção no que tange à produção de INF–γ, ativando os macrófagos a secretarem linfocinas que iniciam a resposta imune adaptativa com a chegada dos linfócitos T. Quando estes assumem suas funções, as células NK podem diminuir a sua função pela produção de IL–10 por parte dos linfócitos T2. ● Sistema Complemento, composto por mais de 30 proteínas circulantes no plasma e são ativadas quando um patógeno penetra no organismo, auxilia na opsonização. Os principais mecanismos de defesa desse sistema são a fagocitose, liberação de mediadores inflamatórios, ativação de proteínas do sistema complemento e, na fase aguda, a composição de proteínas. Resposta Inflamatória Uma linha de defesa do organismo do sistema Imune Inato é a inflamação. Assim que ocorre uma lesão, por exemplo, plaquetas liberam proteínas do complexo (C3a, C4a e C5a), que induzem a exocitose local dos mastócitos que estão no tecido com liberação de histamina e serotonina, interferindo na vasodilatação e o aumento da permeabilidade. Os neutrófilos, que são mais numerosos, são os primeiros a responder à lesão inflamatória, fagocitando os patógenos e liberando mediadores que contribuem para a resposta, atraindo macrófagos. Os macrófagos, por sua vez, aumentam a fagocitose e liberam ainda mais mediadores, como a prostaglandina e outras citocinas inflamatórias, como IL-1, TNF-α e quimiocina, atraindo os leucócitos. A acumulação de células mortas e micro-organismos, em conjunto com fluidos acumulados e várias proteínas, forma o que é conhecido com pus. Mas, uma vez que a causa da inflamação é removida, a resposta inflamatória cessa e algumas citocinas iniciam o processo de cicatrização. A participação dos eosinófilos está mais ligada a infecção por helmintos, assim como a participação dos basófilos está mais ligada a alérgenos e parasitas. Se o agente causador da inflamação aguda persistir, inicia o processo de inflamação crônica, que pode durar bastante tempo, e é caracterizada pela ativação imune persistente com presença dominante de macrófagos no tecido lesionado. Os macrófagos liberam mediadores que, a longo prazo, tornam-se prejudiciais não só para o agente causador da inflamação, mas também para os tecidos da pessoa. Como consequência, a inflamação crônica é quase sempre acompanhada pela destruição de tecidos. Ou seja, a resposta inflamatória aguda é mediada por moléculas de neutrófilos, basófilos, mastocitos, eosinófilos, macrófagos, células dendríticas e epiteliais. E os principais mediadores químicos envolvidos na inflamação aguda são prostaglandinas; as interleucinas IL-1, IL-6, IL-8, fator de necrose tumoral TNF-alfa, entre outros. Os sinais cardinais da inflamação, ou seja, os sinais fundamentais que o organismo emana para indicar uma resposta inflamatória são: edema, um inchaço causado pelo aumento de líquido e de células; calor, proveniente da fase vascular, onde há o aumento de fluxo sanguíneo no local e consequentemente da temperatura; rubor, que nada mais é do que a vermelhidão causada pelo aumento da quantidade sanguínea local; dor, originada pela compressão das fibras nervosas locais devido ao edema, agressão direta às fibras nervosas e ação farmacológica sobre as terminações nervosas; e por fim a perda da função decorrente do edema e da dor, que dificulta as atividades usuais. FIGURA 3: VISÃO GERAL DA RESPOSTA INFLAMATÓRIA Fonte: Slides das aulas de Imunologia Resposta Anti-Viral Compreende-se também como Sistema Imune Inato a Resposta Antiviral, capaz de impedir a replicação do vírus, e ela é possível graças à ação das Células NK. Apesar de ser menor que uma célula alvo, a Célula NK é morfologicamente maior que os linfócitos B e T e são extremamente importantes para combater micobactérias, células lesionadas irreparavelmente, células tumorais ou vírus. Células saudáveis possuem um codificador proteico chamado Sistema Antígeno Leucocitário Humano (HLA), fazendo a NK reconhecer, através do receptor KIR, a integridade da célula e cada humano possui uma HLA específica. A Resposta ao vírus se inicia quando células prejudicadas secretam INF-alfa e beta para sinalizar às Células NK para entrar em ação. Ao chegar na célula danificada, a NK não reconhece mais HLA, ela reconhece DAMPs, assim ativa enzimas, que entrarão nas células que através de efeito cascata entram em lise, a morte celular programada, ou seja, apoptose. Macrófagos em ação, secretam IL-12, que recruta a NK, que por sua vez, secreta INF-gama, que potencializa a ação fagocitária do macrofago. Ou seja, é uma ajuda mútua a fim de eliminar o agente danoso. Quando o sistema adquirido inicia o processo de auxílio de reparação mais potente, linfócitos T secretam IL-10 e NK diminui. Além do reconhecimento por DAMPs, a NK pode reconhecer uma célula recoberta por anticorpos IgG. SISTEMA IMUNE ADAPTATIVO Diferente do sistema Imune Inato que é inespecífico, o sistema imunológico adaptativo ataca de forma específica um patógeno, reconhecendo de forma memorável características inatas de cada microrganismo e substâncias. Existem dois tipos de imunidade adquirida, são eles: Imunidade Humoral Depende do reconhecimento dos antígenos, através dos linfócitos B (LB), que produzem os anticorpos. Os linfócitos B reconhecem os antígenos in natura e de qualquer natureza química através de imunoglobulina IgM e IgD. Durante sua maturação, os linfócitos, ou plasmoblastos como também são chamados, recebem em sua membrana celular receptores que são capazes de reconhecer os antígenos específicos dos patógenos. E a partir do momento que os receptores captam o antígeno, começam a produzir células de defesa. Contudo, uma parte dessas células, chamadas células efetoras ou plasmócitos, são direcionadas para combate imediato da infecção, que produzem e secretam os anticorpos. Outra parte, são separadas como células de memória, que não serão utilizadas de imediato e sim ficarão armazenadas para agirem, caso haja um segundo contato com o microorganismo. FIGURA 4: ESQUEMA SIMPLIFICADO DA IMUNIDADE HUMORAL Fonte: Fundamentos da engenharia genética e Imunidade Imunidade celular Compreende-se por um mecanismo de defesa mediado por células dendríticas, através dos Linfócitos T (LT). Diferente dos LB, os LT reconhecem apenas proteínas e para que o linfócito T seja ativado, é necessário a presença de células apresentadoras de antígenos (APCs), que capturam o microrganismo e o apresenta para as células T através de enzimas que decompõem o antígeno em fragmentos, depois o combinam com as moléculas de identificação das células (denominadas moléculas do complexo principal de histocompatibilidade, ou antígenos leucocitários humanos [HLAs]). O HLA combinado com o fragmento do antígeno vai para a superfície da célula apresentadora de antígenosonde é reconhecido pelos receptores das células T. Em suma, no meio extracelular as células dentríticas, depois de captarem o antígeno protéico, internaliza a célula, processa o antígeno dentro delas através dos lisossomos, depois se liga a MCH II (molécula de apresentação) e leva até os órgãos secundários para apresentar o antígeno ao linfócito T diferenciando-se em LT auxiliares. Entretanto, no meio intracelular, o antígeno será processado por qualquer célula que possui núcleo, originando MHC do tipo I, ativando os linfócitos T inativos, gerando a proliferação e diferenciação. Os LT efetores irão se transformar em LT citotóxicos. Vale ressaltar que é necessário o auxílio das moléculas acessórias que intensificam e estabilizam a interação entre os MHCs com os receptores. FIGURA 5: CÉLULA T RECONHECENDO ANTÍGENO Fonte: Delves, Peter. Considerações gerais sobre o sistema imunológico Ainda, os 3 tipos dessas células T, são: ● LT auxiliares (Helper/CD4): derivadas das células efetoras, produzem citocinas, mais especificamente linfocinas, que irão regular o sistema imune, auxiliando em respostas imune dos linfócitos B, estimulando a produção de outros tipos de LT e promovendo a ativação de macrófagos; ● LT citotóxicos (CD8): são capazes de combater diretamente o patógeno com a liberação de proteínas e toxinas, provocando a morte do patógeno no meio intracelular; ● LT supressor: que modera a resposta imunológica, diminuindo as funções dos outros dois LTs. A IL-2 importante na proliferação e diferenciação dos linfócitos T (CD4 e CD8). FIGURA 6: COMPARAÇÃO ENTRE IMUNIDADE HUMORAL E IMUNIDADE MEDIADA POR CÉLULA Fonte: Slides das aulas de Imunologia Diferenciação de linfócitos e a troca de isotipo As respostas a diferentes antígenos podem ser classificadas como dependentes e independentes de Linfócitos T. No esquema a seguir, podemos identificar a diferenciação de linfócitos e a troca de isotipo. Células B intrafoliculares (localizadas no folículo dos órgãos linfóides) e Linfócitos T CD4 são ativados de forma independente um do outro. As células B, plasmoblastos, processam de forma in natura, apresentam o antígeno e sintetizam o MHC tipo II, assim migram para fora do folículo. As células efetoras LT, expressam CD40 e secretam substâncias importantes para dar início a proliferação e diferenciação dos LB, para se tornar plasmócitos. Uma vez fora do folículo, LB interage com LT através de MHC II e CD40, respectivamente, dando início à expansão clonal formando plasmócitos de vida curta. Em seguida, há a formação do centro germinativo e a geração de plasmócitos de vida longa, dependendo do antígeno. FIGURA 7: DIFERENCIAÇÃO DE LINFÓCITOS E TROCA DE ISOTIPO Fonte: Slides das aulas de Imunologia Ou seja, quando o antígeno for proteico a interação do LB com o LT é essencial para uma ótima resposta imunológica, onde é possível ter anticorpos de outras classes, memória imunológica longa e gerar plasmócitos de vida longa, IgG e IgE no centro germinal. Sem essa interação com LT, o LB só é capaz de gerar plasmócitos de vida curta, IgM e IgA. FIGURA 8: ESQUEMA DE RECONHECIMENTO DE ANTÍGENOS Fonte: Slides das aulas de Imunologia Para concluir o presente resumo, temos a troca isotípica, ou seja, a troca de cadeias entre os anticorpos, se dá por diferentes citocinas. Na imagem, há ilustrado de forma clara quais são elas, e quais são os anticorpos resultantes dessa interação: FIGURA 9: ESQUEMA DE TROCA DE ISOTIPO Fonte: Slides das aulas de Imunologia REFERÊNCIAS CRUVINEL, Wilson. - Sistema Imunitário – Parte I Fundamentos da imunidade inata com ênfase nos mecanismos moleculares e celulares da resposta inflamatória. Revista Brasileira de Reumatologia. SÃO PAULO 50(4) 434-61 18 MAI 2010. DELVES, Peter. - Considerações gerais sobre o sistema imunológico - Acesso em 22 07 2020. Disponível em: < https://www.msdmanuals.com/pt/casa/doen%C3%A7as-imunol%C3%B3gicas/biolog ia-do-sistema-imunol%C3%B3gico/considera%C3%A7%C3%B5es-gerais-sobre-o-si stema-imunol%C3%B3gico > JOBIM, Mariana - Células natural killer e vigilância imunológica. Jornal de Pediatria. Porto Alegre Vol. 84 Nº.4 AGOSTO 2008. MARTÍNEZ, Alfredo. - O sistema imunológico (I): Conceitos gerais, adaptação ao exercício físico e implicações clínicas. Revista Brasileira de Medicina do Esporte. Niterói Vol.5 Nº.3 JUN 1999. http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_serial&pid=0021-7557&lng=en&nrm=iso http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_serial&pid=0021-7557&lng=en&nrm=iso http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_serial&pid=0021-7557&lng=en&nrm=iso
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