Baixe o app para aproveitar ainda mais
Prévia do material em texto
Células mediadoras da resposta imune APRESENTAÇÃO A partir dos conceitos básicos em imunologia, sabemos que nosso corpo possui um sentinela que nos defende constantemente do ataque de agentes invasores - o sistema imune. Nesta Unidade, estudaremos os mediadores celulares que estão de prontidão para intervir em caso de necessidade. Com base nessas informações, agruparemos tais células em mediadores celulares da resposta inata e mediadores celulares da resposta adaptativa. Bons estudos. Bons estudos. Ao final desta Unidade de Aprendizagem, você deve apresentar os seguintes aprendizados: Listar os principais tipos celulares envolvidos na resposta imune;• Agrupar os mediadores celulares das respostas inata e adaptativa;• Reconhecer a função de cada linhagem celular linfoide e mieloide.• DESAFIO O sistema imune é responsável pela eliminação de quaisquer microrganismos que venham a entrar em contato com as nossas células. Com base na figura, determine que mediadores celulares estarão envolvidos no combate a uma possível infecção tecidual. Explique como esses mediadores são os responsáveis pela resposta inata e pela ativação da resposta adaptativa. INFOGRÁFICO A seguir, visualize as linhagens das células que compõem o nosso sistema imune: CONTEÚDO DO LIVRO O sistema imunológico inato é a primeira linha de defesa contra patógenos invasores, compreendendo vários mecanismos de barreiras físicas aos componentes celulares. Neste capítulo Células Mediadoras da Resposta Imune da obra Imunologia, você aprenderá a origem das células do sistema imune e como essa sinergia é possível. Boa leitura. IMUNOLOGIA Felipe Valle Fortes Rodrigues Células mediadoras da resposta imune Objetivos de aprendizagem Ao final deste texto, você deve aprender os seguintes tópicos: Listar os principais tipos celulares envolvidos na resposta imune. Estabelecer os agrupamentos de mediadores celulares das respostas inata e adaptativa. Reconhecer a função de cada linhagem celular linfoide e mieloide. Introdução Uma das referências mais antigas ao conceito de imunidade foi feita em Atenas, em 430 a. C. Tucídides, um historiador ateniense, relatou que indivíduos que já haviam se recuperado da peste foram capazes de cuidar dos doentes sem recair. Desde então, numerosos estudos destacaram a complexidade e importância do sistema imunológico. O sistema imunológico inato é a primeira linha de defesa contra patóge- nos invasores, compreendendo vários mecanismos de barreiras físicas aos componentes celulares. Após o reconhecimento de um patógeno, o sistema imunológico inato fornece resposta imunológica para reduzir a infecção e, na maioria dos casos, o sistema imunológico adaptativo é fundamental para conferir proteção mais duradoura. Ao contrário da imunidade adaptativa, o sistema imune inato não está confinado somente aos vertebrados e está presente em todas as plantas e animais. De fato, para sermos capazes de nos defender contra o microambiente dinâmico que nos rodeia e que está em constante mudança, povoado por numerosas e potencialmente infecciosas comunidades microbianas, vários membros do sistema imunológico interagem para criar e manter uma resposta imune sob medida. Há grande sinergia entre o sistema imune adaptativo e sua contra- parte inata, e defeitos ou inabilidades em qualquer dos sistemas podem provocar doenças ente elas inflamação, doenças autoimunes, distúrbios de imunodeficiência e reações de hipersensibilidade. Assim, neste capítulo, você aprenderá a origem das células do sistema imune e como essa sinergia é possível. Como maestros, os receptores coordenam citocinas e células para proteger nosso organismo e manter a homeostase corporal. Tipos celulares envolvidos na resposta imune Uma resposta imune intacta inclui contribuições de muitos subgrupos de leucócitos. Os diferentes subgrupos de leucócitos podem ser discriminados morfologicamente por uma combinação de colorações histológicas convencio- nais e pela análise do espectro cluster de diferenciação (CD). Assim, é possível observar algumas dessas diferenças em lâminas histológicas, mas a tecnologia hoje nos permite um segunda confi rmação dos achados normalmente a partir de citometria de fl uxo ou imunofl uorescência para verifi car os CD (DELVES et al., 2010; ABBAS; LICHTMAN; PILLAI, 2019). Sabendo como vemos em laboratório as células, temos que compreender sua origem e a sua correlação com a resposta imune. O sistema imunológico é composto de órgãos que controlam a produção e a maturação de células de defesa; dessa forma, podemos produzir mais células quando há demanda e ao mesmo tempo em que mantemos o número suficiente para a vigilância. A medula óssea e o timo são os chamados órgãos linfoides primários. Os secundários principais incluem os gânglios linfáticos, o baço, as amígdalas. Nos órgãos linfoides secundários, as células de defesa mantêm contato cons- tante com o mundo externo e possíveis patógenos e organismos invasores (DELVES et al., 2010; ABBAS; LICHTMAN; PILLAI, 2019). O timo apresenta como característica a sua degradação ao longo do tempo, sendo bem desenvolvido em tamanho e celularidade em crianças e reduzindo suas funções ao longo dos anos. Esse órgão fica localizado na parte superior da cavidade torácica, acima do coração. Os linfócitos T são diferenciados e selecionados no timo e passam a reconhecer quais estruturas presentes nas superfícies celulares são próprias e quais não são próprias. Ao entrar em contato com um corpo não próprio, as células T se transformam em células T efetoras (DELVES et al., 2010; ABBAS; LICHTMAN; PILLAI, 2019). A população de linfócitos T inclui, entre outros, as células T citotóxicas (CD8), que podem destruir células infectadas por patógenos, e células T au- xiliares (CD4), outro tipo de linfócitos T que dão suporte e comando a outras Células mediadoras da resposta imune2 células do sistema imunes. Na infância, o tecido do timo também produz dois hormônios, timosina e timopoietina, que regulam a maturação das células de defesa nos gânglios linfáticos (DELVES et al., 2010; ABBAS; LICHTMAN; PILLAI, 2019). Os linfonodos (também chamados gânglios linfáticos), que compõem o sistema linfático, são órgãos linfoides secundários importantes para a home- ostase de líquidos nos tecidos e das respostas imunológicas. Os linfonodos funcionam como se fosse um sistema de cisternas no corpo, filtram e limpam o fluido linfático (linfa) a caminho dos vasos linfáticos maiores, mantendo vigilância sobre tudo o que passa, como se fossem a polícia de fronteira. Eles contêm diferentes células de defesa, que interceptam os patógenos e testam os antígenos solúveis e aqueles associados a células dendríticas, e, com isso, pos- sibilitam sua apresentação à imunidade adaptativa (CRUVINEL et al., 2010). O baço, outro órgão linfoide secundário, está situado no abdome superior esquerdo, abaixo do diafragma. No feto, o baço é considerado o principal produtor de células sanguíneas e de defesa. Após o nascimento, essa função passa para a medula óssea e o baço torna-se o principal responsável pela remoção de células sanguíneas lesionadas, senescentes e microrganismos opsonizados. Assim, esse órgão armazena grande quantidade de macrófagos que também podem ser liberados no sangue para atender a quimiotaxia presente nos tecidos. O baço também possui linfócitos T e B residentes para responder a possíveis infecções nas células atacadas pelos macrófagos, que são grandes apresentadoras de antígeno (DELVES et al., 2010; ABBAS; LICHTMAN; PILLAI, 2019). A diferenciação das células que compõem o sistema imunológico inicia a partir da célula-tronco hematopoiética, presente na medula óssea, amadurecem e são transformadas em células progenitoras mieloides e progenitoras linfoides. O progenitor linfoide comum se diferencia nas quatro principais populações de linfócitos maduros: células B, células T, células natural killer (NK) e célulasdendríticas. Esses subconjuntos de linfócitos podem ser discriminados por fenótipo de superfície. As células B são fenotipicamente definidas pela sua expressão do receptor da célula B para o antígeno Ig ancorada à membrana. Foram definidos sub- conjuntos de células B que diferem nos tipos de antígeno a que respondem e nos tipos de anticorpos que produzem. As Células T são definidas pela expressão da superfície celular do TCR, uma proteína heterodimérica transmembrana que se liga ao antígeno processado exibido pelas células apresentadoras de antígeno (APC). Existem em vários subtipos e funcionalidades diferentes associadas a isso e à classificação via CD. 3Células mediadoras da resposta imune As células NK são definidas morfologicamente como grandes linfócitos granulares, distintos pela falta de TCR ou Ig de superfície que reconhecem sua célula infectada por vírus ou tumor alvos usando uma coleção complexa de receptores ativadores e inibidores da superfície celular. As células NK-T compartilham características tanto das células NK quanto das células T (MES- QUITA JUNIOR et al., 2010). As células NK são muito importantes na imunidade inata e são também bastante complexas em sua ativação. Nos links a seguir, você pode encontrar artigos sobre as células NK e sua importância patológica. https://qrgo.page.link/LPS5R https://qrgo.page.link/KkosM O progenitor mieloide comum dá origem a diferentes tipos de granuló- citos, chamados assim pelos números de grânulos no citoplasma, visíveis na microscopia ótica — neutrófilos, eosinófilos, basófilos e mastócitos, os quais desempenham funções imunes proeminentes —, e também dá origem aos monócitos e macrófagos (DELVES et al., 2010; ABBAS; LICHTMAN; PILLAI, 2019). Os megacariócitos, também originados dos progenitores mieloides, origi- nam as plaquetas, mediadores imunologicamente significativos que expandem seu repertório para além de seu papel na hemostasia. A determinação do papel dos granulócitos pode ser inferida a partir do que é secretado na liberação dos seus grânulos e na acumulação em condições pato- lógicas específicas. Por exemplo, os neutrófilos produzem grandes quantidades de espécies reativas de oxigênio que são citotóxicas para patógenos bacterianos. Eles também produzem enzimas que parecem participar na remodelação e no reparo dos tecidos após a lesão. Os neutrófilos se acumulam em grandes quantidades em locais de infecção bacteriana e lesão tecidual e possuem capacidades fagocíticas proeminentes. Assim, fica claro que desempenham um papel importante na depuração de patógenos microbianos e no reparo de lesões teciduais (DELVES et al., 2010; ABBAS; LICHTMAN; PILLAI, 2019). Células mediadoras da resposta imune4 Monócitos e macrófagos também são altamente fagocíticos para mi- crorganismos que ativam seus receptores e/ou que foram marcadas para eliminação por ligação de anticorpos ou complemento. Eles podem ser mobilizados logo após o recrutamento de neutrófilos e persistem por mais tempo em locais de inflamação crônica e infecção. Essas células usam a produção de óxido nítrico como um dos principais mecanismos para matar patógenos e também produzem grandes quantidades de citocinas, como IL-12 e interferon gama, dando-lhes um papel regulador nas respostas imu- nes adaptativas. Dependendo da sinalização, os macrófagos podem adotar vários fenótipos, tanto pró-inflamação quanto com perfil que visa mais a resolução do processo inflamatório. Macrófagos são capazes de produzir grandes quantidades de IFN-γ, IL-6, IL-12 e TNF e expressam potentes atividades pró-inflamatórias e antibacterianas. Em contrapartida, os macró- fagos activados são induzidos por IL-4, IL-10 ou IL-13 a adquirir atividade anti-inflamatória por meio de produção própria de IL-10, o antagonista do receptor IL-1 e fator de crescimento transformador β (TGFβ) (DELVES et al., 2010; ABBAS; LICHTMAN; PILLAI, 2019). Os eosinófilos são facilmente reconhecidos pelos grânulos citoplasmáticos proeminentes que contêm moléculas tóxicas e enzimas que são particularmente ativas contra helmintos e outros parasitas. Basófilos e mastócitos são células morfologicamente similares que repre- sentam linhagens distintas. Em virtude da expressão da superfície celular de receptores de alta afinidade para IgE, eles são os principais iniciadores das respostas imediatas de hipersensibilidade, liberando histamina e mediadores que estimulam inflamação, edema e contração do músculo liso (ABBAS; LICHTMAN; PILLAI, 2019). As células-tronco hematopoiéticas são capazes de se renovar e se diferenciar em células especializadas do tecido sanguíneo e do sistema imune. São coletadas via medula óssea ou ainda cordão de sangue umbilical, e apresentam grande importância no tratamento de doenças onco-hematológicas e imunológicas na substituição da população celular doente, como é o caso das leucemias. No link a seguir, você poderá ler um artigo que aborda importantes fatores sobre esse tópico. https://qrgo.page.link/x4X9J 5Células mediadoras da resposta imune Mediadores celulares das respostas inata e adaptativa Muito antes de os mecanismos de reconhecimento inato serem descobertos, percebeu-se que antígenos purifi cados, como proteínas, por exemplo, muitas vezes, não tinham uma resposta imune se colocados em experimentos contro- lados, ou seja, não eram percebidos e, portanto, não eram imunogênicos. Em vez disso, a indução de fortes respostas imunes contra proteínas purifi cadas requeria a inclusão de constituintes microbianos, como bactérias mortas ou extratos bacterianos. Na verdade, o que era necessário era ter a partícula para ativar os receptores em vários tipos de células do sistema imune, de modo que podemos dizer que deve haver a percepção do sistema imune sobre o que lhe for imunogênico e a comunicação ao resto do sistema imune (MURPHY; TRAVERS; WALPORT, 2010; ABBAS; LICHTMAN; PILLAI, 2019). Macrófagos, neutrófilos e células dendríticas são importantes classes de sensores células que detectam a infecção e iniciam respostas imunes, produ- zindo mediadores infamatórios, embora outras células, até mesmo células do sistema imunológico adaptativo sistema, possam desempenhar essa função. Assim, as células do sistema inato apresentam receptores genéricos. Temos os receptores de reconhecimento de padrões, do inglês pattern re- cognition receptors (PRRs), os quais reconhecem moléculas simples e padrões de estrutura molecular conhecidos como padrões moleculares associados a patógenos, do inglês pathogen associated molecular patterns (PAMPs), que fazem parte de muitos microrganismos, mas nós não expressamos. Tais estru- turas incluem oligossacarídeos ricos em manose, peptidoglicanos e lipopolis- sacarídeos da parede celular bacteriana, bem como DNA não metilado comum a muitos patógenos. Esses exemplos são conservados durante a evolução, tornando-os excelentes alvos de reconhecimento. Alguns PRRs são proteínas transmembrana, como os receptores tipo Toll, do inglês Toll like receptors (TLR), que detectam PAMPs derivados de bactérias ou bactérias extrace- lulares que foram fagocitadas. Outros PRRs são proteínas citoplasmáticas, como os receptores do tipo NOD, que detectam invasão bacteriana. Outros receptores citoplasmáticos detectam infecção viral através de diferenças nas estruturas e localizações do mRNA hospedeiro, como a família de receptores citoplasmáticos RIG (MURPHY; TRAVERS; WALPORT, 2010; ABBAS; LICHTMAN; PILLAI, 2019). Células fagocóticas, como macrófagos e neutrófilos, possuem o receptor fMet-Leu-Phe (fMLF), um receptor acoplado à proteína G que detecta a Células mediadoras da resposta imune6 presença de bactérias reconhecendo polipeptídeos bacterianos específicos, que se ligam ao receptor e ativam vias de sinalização intracelular que direcio- nam a célula para se mover em direção à fonte mais concentrada do ligante. Como bactérias podem ser bastante móveis, as células fagocíticas conseguem persegui-las.A sinalização através do receptor fMLF também induz a produção de espécies reativas de oxigênio no fagolisossomo, já preparando para quando alcançar a bactéria e fagocitá-la (DELVES et al., 2010). Uma célula imune dentro de um determinado microambiente pode res- ponder a sinais recebidos através de seus receptores de modo parácrino ou autócrino. A linguagem das citocinas é fundamental nessa comunicação. As citocinas são pequenos fatores solúveis com funções diversas que são produzidas por muitos tipos de células como parte de um padrão de expressão gênica que pode influenciar e regular a função do sistema imunológico. Após a ligação da citocina no seu receptor, diferentes tipos de tirosina-quinases da família Janus (Jak) associadas ao receptor são ativadas, fosforilando as cadeias receptoras e permitindo o recrutamento e a ativação de outras quinases e fatores de transcrição, como os da família STAT. Isso promove a rápida translocação dessas proteínas para o núcleo e a estimulação da transcrição do gene alvo (MURPHY; TRAVERS; WALPORT, 2010; ABBAS; LICHTMAN; PILLAI, 2019). As citocinas podem ser divididas em grupos de proteínas a partir de similaridade de função ou cadeias proteicas dos receptores. O grupo de citocinas pró-inflamatórias relacionadas à IL-1 consiste de IL-1α, IL-1β e IL-18, citocinas muito envolvidas em processos que envolvem febre e ativação de linfócitos. Outro grupo são as citocinas que utilizam uma cadeia γ comum no seu receptor, IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-13 e IL-15, sendo consideradas também pró-inflamatórias por ativarem e diferenciarem linfócitos. As que utilizam a cadeia β comum, IL-3, IL-5 e fator estimulante de colônia, são normalmente produzidas por linfócitos T ativados e estimulam granulócitos, macrófagos, mastócitos, eosinófilos, basófilos e megacariócitos na medula. A IL-10 possui um grande efeito anti-inflamatório, impedindo a produção de muitas das citocinas anteriores e pode ser produzida por várias células, como monócitos, linfócitos T e macrófagos M2. Outras moléculas agem como sinalizadoras, como o interferon gama, que estimula macrófagos, ou as quimiocinas, que são citoquinas quimiotáticas pequenas que regulam a migração de leucócitos por meio de interações com receptores que têm homologia estrutural e funções sobrepostas, podendo ligar-se a mais de um receptor (MURPHY; TRAVERS; WALPORT, 2010; ABBAS; LICHTMAN; PILLAI, 2019). 7Células mediadoras da resposta imune No link a seguir, você encontra um artigo da Revista Brasileira de Alergia e Imunopato- logia sobre a função e interação celular das citocinas em maiores detalhes. https://qrgo.page.link/TiK4S Função da linhagem celular linfoide e mieloide Vários tipos de células participam no sistema de defesa dos organismos. Em adultos, eles quase todos originam, multiplicam e diferenciam-se na medula óssea e são encontrados no sangue, em que fi cam circulando ou migram para o tecido. Neste tópico, você encontrará os detalhes sobre a origem e a função efetora dessas células. Mastócitos Os mastócitos são células de citoplasma abundante e que contêm grânulos ricos em histamina e outras substâncias relacionadas à permeabilidade vas- cular (normalmente responsável pelo edema na imfl amação), como heparina e prostaglandinas. Essas células podem ser distinguidas com a coloração histológica por azul de toluidina e são amplamente distribuídas no corpo, mas são particularmente concentradas em locais que estão em contato com antígenos, como o tecido conjuntivo epitelial do tecido respiratório, intestinal e o sistema urinário. Temos dois tipos distintos de mastócitos que diferem em sua morfologia, coloração histoquímica e localização. O tipo 1 é abundante no tecido da maioria dos órgãos, pode ser obtido da cavidade peritoneal de roedores e foi o primeiro a ser descobertos, de modo que há muito conhecimento sobre eles. O outro tipo é geralmente referido como mastócitos de mucosa porque foi observado predominantemente no tecido da mucosa. A infecção por parasitas induz forte acumulação de mastócitos e eosinófilos nos tecidos; quando há parasitas nas mucosas, ocorre uma rápida resposta e expansão da população de mastóci- tos no local. Tanto os mastócitos da mucosa quanto os mastócitos do tecido conjuntivo são originários da medula óssea e são liberados no sangue como células imaturas ou ainda não plenamente diferenciadas. Eles são residentes em tecidos e não circulam em seu estado totalmente granulado, sendo envol- Células mediadoras da resposta imune8 vidos em vários processos fisiológicos e patológicos, e a diferenciação ocorre por meio de interações célula-célula ou por mediadores presentes no tecido. Mastócitos estão presentes nos locais em que o corpo está em contato com o “mundo externo” e a capacidade de diferenciar-se no tecido ou na mucosa aumenta sua efetividade, pois permite o direcionamento de função dependendo do que está sendo sinalizado naquele local. Além disso, caso ocorra depleção ou falta de células, pode ocorrer uma rápida reposição, pois os precursores estão disponíveis no sangue, ou seja, não precisa ocorrer a expansão a partir da medula (MURPHY; TRAVERS; WALPORT, 2010; ABBAS; LICHTMAN; PILLAI, 2019). Eosinófilos Os eosinófi los são leucócitos multifuncionais implicados na patogênese de numerosos processos infl amatórios, sendo mais classicamente conhecidos pela atuação contra parasitas, infecções helmínticas e doenças alérgicas. Os eosinófi los podem ser recrutados em resposta a diversos estímulos a partir da circulação para focos infl amatórios, onde modulam respostas a partir de uma série de mecanismos. Recrutamento e ativação de eosinófi los por citocinas, imunoglobulinas e complemento pode levar à secreção de uma matriz de citocinas pró-infl amatórias, quimiocinas e mediadores lipídicos. Essas mo- léculas têm efeito na regulação de sistemas de adesão, ativação e regulação de permeabilidade vascular, secreção de muco e constrição do músculo liso. Eosinófi los podem iniciar respostas imunes específi cas de antígeno, agindo como células apresentadoras de antígenos (APCs). Sob condições normais, a maioria dos eosinófi los migram para o trato gastrointestinal, onde nor- malmente residem dentro da lâmina própria de todos os segmentos, exceto o esôfago. Esse recrutamento constante de eosinófi los gastrointestinais é regulado pela expressão constitutiva de um quimiotaxico específi co, chamado de eotaxina 1. Além de tráfi co para o trato gastrointestinal, sob condições de homeostase, eosinófi los também estão presentes no timo, no tecido de glândulas mamárias e útero. O tráfi co de eosinófi los para locais em que há processo infl amatório ativo depende de várias citocinas, dentre as quais a IL-5 e as eotaxinas são as mais efi cientes em regular seletivamente o tráfi co de eosinófi los. A IL-5 regula o crescimento, a diferenciação, a ativação e a sobrevivência de eosinófi los e fornece um sinal essencial para a expansão e a mobilização de eosinófi los da medula óssea para os pulmões após ex- posição a alérgenos (MURPHY; TRAVERS; WALPORT, 2010; ABBAS; LICHTMAN; PILLAI, 2019). 9Células mediadoras da resposta imune Neutrófilos Em humanos, os neutrófi los respondem por 50 a 70% de todos os leucócitos e são a primeira linha de defesa do hospedeiro contra uma ampla gama de patógenos, incluindo bactérias, fungos e protozoários. Além de muito impactantes como matadores de patógenos e presentes na fase aguda da resposta infl amatória, os neutrófi los também podem moldar o local da infl amação a partir da comunicação com monócitos, macrófagos e células dendríticas. Os neutrófi los são células efetoras rápidas capazes de fagocitose, recrutamento de outras células efetoras e apoptose. Eles têm quatro mecanismos primários de ataque a patógenos: fagocitose, geração de rajadas oxidativas, liberação de grânulos e formação de neutrófi los. Os grânulos primários de neutrófi los são vesículas especializadas com membrana, bastantesemelhantes aos lisossomos, e contêm uma série de agentes antimicrobianos chamados defensinas que agem sobre bactérias e fungos. Esses grânulos primários são induzidos a se fundir com fagossomos após a célula ter englobado um microrganismo, ajudando a matar o alvo. Neutrófi los e macrófagos também possuem catelicidinas, que são peptídeos inativos compostos de dois domínios ligados e processados antes da secreção. Nos neutrófi los, os peptídeos inativos da catelicidina são armazenados em grânulos secundários (ou tipo dois). A catelicidina é ativada quando se funde ao fagossomo junto aos grânulos primários. As armadilhas extracelulares de neutrófi los (NETs, do inglês neutrophils extracelular traps) são uma forma de morte celular única dos neutrófi los em que ocorre a destruição dos grânulos internos e do próprio núcleo, sendo a cromatina não condensada liberada no meio extracelular envolto no conteúdo dos grânulos e efetores antimicrobianos, formando realmente como se fosse uma rede que aprisiona patógenos, visando otimizar a morte de bacté- rias e fungos do meio extracelular (MURPHY; TRAVERS; WALPORT, 2010; ABBAS; LICHTMAN; PILLAI, 2019). Monócitos Os monócitos desempenham um papel importante na defesa imunológica, na infl amação e na homeostase, sentindo seu ambiente local, eliminando patógenos e células mortas e dando início à resposta adaptativa, bem como fornecendo um conjunto de progenitores que contribui para células dentríticas infl amatórias e reabastecendo alguns macrófagos teciduais. Os monócitos também contribuem para o reparo tecidual. Células mediadoras da resposta imune10 Semelhante a outros tipos de células com funções primárias e proge- nitoras, os monócitos são uma população celular heterogênea e plástica, com funções dependentes do contexto atribuídas a diferentes subconjuntos. Os monócitos compreendem uma variedade de células fagocíticas e capazes de apresentar antígenos. O monócito distingue-se por origem e função. Classifica-se em monócito quando está circulante no sangue; ao entrar no tecido, diferencia-se de acordo com o local em: macrófagos alveolares (pulmões), macrófagos peritoneais, células de Kupffer no fígado, macró- fagos fixos da medula óssea (osteoclastos), células dendríticas no tecido linfático. Hoje, também se estuda uma população específica de células derivadas de monócitos que têm função supressora sobre linfócitos T. Monócitos desempenham diversas funções atribuídas geralmente à presença de múltiplas subpopulações de monócitos respondendo à ativação em uma variedade de contextos ao longo do tempo. Uma compreensão completa da homeostase, da função e do potencial de diferenciação de subconjuntos de monócitos humanos de indivíduos saudáveis e no contexto de diversas doenças é muito estudada hoje (MURPHY; TRAVERS; WALPORT, 2010; ABBAS; LICHTMAN; PILLAI, 2019). Células dendríticas As células dendríticas (CD) detectam patógenos invasores devido à sua expressão de uma variedade de sensores para componentes derivados de patógenos, seja na membrana plasmática (por exemplo, receptores Toll-like, TLR) ou no citosol (por exemplo, NOD como receptores). Em vez de servir para destruir diretamente patógenos, as CD adotam uma abordagem muito mais sofi sticada. Eles agem para comunicar a presença de patógenos ao sistema imune adaptativo, iniciando respostas antígeno específi ca. As CDs realizam essa função, organizando cuidadosamente o aparato proteolítico no sistema endossomal-lisossomal (catepsinas e outras hidrolases lisossomais), bem como no citosol (proteassoma) e no retículo endoplasmático (ER), para degradar parcialmente as proteínas derivadas do patógeno para produzir peptídeos, que são carregados em moléculas MHC. Os complexos peptídeo- -MHC resultantes são transportados para a membrana plasmática, onde são apresentados às suas células T, que são, então, ativadas e induzidas a proliferar e a se tornar células efetoras potentes (células T citotóxicas) ou células que auxiliam no progresso geral do sistema imunológico. Embora outros tipos de 11Células mediadoras da resposta imune células (por exemplo, macrófagos, células B) possam apresentar antígenos, as CDs são as principais responsáveis por iniciar todas as respostas imunes específi cas de antígeno (MURPHY; TRAVERS; WALPORT, 2010; ABBAS; LICHTMAN; PILLAI, 2019). É importante ressaltar que as CDs também são responsáveis por manter a tolerância imunológica, assegurando, sob condições normais, que as células T efetoras não sejam produzidas contra os antígenos próprios das células e tecidos do hospedeiro. Na ausência de infecção, as DCs conti- nuamente encontram e apresentam antígenos próprios para as células T. Nessas condições, as células T efetoras não são induzidas a proliferar, mas é favorecida a produção de células T regulatórias imunossupressoras (Tregs) (MURPHY; TRAVERS; WALPORT, 2010; ABBAS; LICHTMAN; PILLAI, 2019). Macrófagos Macrófagos são fagócitos profi ssionais envolvidos na reciclagem de eritrócitos, remoção de células em apoptose e restos celulares, remodelação tecidual e resposta a lesões e infecções. Eles são incrivelmente plásticos, mudando rapidamente sua fi siologia em resposta ao microambiente circundante. Os ma- crófagos podem ser classifi cados em dois fenótipos opostos: pró-infl amatórios M1 e anti-infl amatórios M2. Além disso, existem subconjuntos de macrófagos residentes especia- lizados cujos fenótipos são únicos e adaptados à sua localização, como, no fígado, as células de Kupffer, osteoclastos na medula e macrófagos al- veolares. A ativação com um agonista do receptor tipo Toll, em resposta a lipopolissacrídeo bacteriano, conjuntamente com interferon-γ, promove a diferenciação a M1. Essa população de macrófagos tem uma capacidade melhorada de apresentar antígeno, produz grandes quantidades de óxido nítrico, secreta quantidades de quimiocinas e citocinas pró-inflamatórias e promove a expansão de linfócitos T via MHC-II. Portanto, os macrófagos M1 são vitais na defesa contra bactérias. A exposição a IL-4 ou IL-13 pro- duzida principalmente por células T CD4+ promove a diferenciação em M2. Esses macrófagos estão envolvidos na resposta a parasitas e fungos, além de expressarem quantidades elevadas de arginase e proteínas relacionadas com a matriz extracelular. Portanto, os M2 têm a capacidade de limitar a inflamação e jogam um importante papel no reparo/remodelamento teci- dual e na cicatrização (MURPHY; TRAVERS; WALPORT, 2010; ABBAS; LICHTMAN; PILLAI, 2019). Células mediadoras da resposta imune12 Células NK As células natural killer (NK) apresentam atividade citolítica espontânea contra células sob estresse, como células tumorais e células infectadas por vírus. Elas também secretam várias citocinas, como interferon-γ, fator de necrose tumoral α, fator estimulante de colônias de macrófagos e um vasto número de quimiocinas. A ativação e a função efetora da célula NK é bastante complexa e discutida ainda hoje, sendo dependente da integração de sinais derivados de dois tipos distintos de receptores ativadores e inibitórios. Assim, primeiro ocorre a verifi cação de receptores ativadores e inibitórios entre a célula-alvo e a NK; se o resultado for ativador, os grânulos da NK juntam-se à membrana da NK e ela joga seu conteúdo diretamente no citoplasma da célula-alvo, degranulando principalmente perforina e granzima (MURPHY; TRAVERS; WALPORT, 2010; ABBAS; LICHTMAN; PILLAI, 2019). Linfócitos T e B Os linfócitos T e B estão envolvidos na resposta imune adquirida ou antígeno- -específi ca, uma vez que são as únicas células do organismo capazes de reco- nhecer e responder especifi camente a cada epítopo dos antígenos. As células B têm a capacidade de se transformar em plasmócitos e são responsáveis pela produção de anticorpos. Assim, a imunidade humoral depende das células B, enquanto a imunidade celular depende das células T. Genericamente, do ponto de vista morfológico, os linfócitosT e B são indis- tinguíveis, pois ambos são pequenos e com núcleo grande com heterocromatina densa e citoplasma com pouco volume. Quando são ativados, podem crescer, aumentando, assim, seu citoplasma e o número de organelas. Os linfócitos apresentam receptores para reconhecimento de antígeno receptor tipo T para os linfócitos T e tipo B para os linfócitos B, com diferentes especificidades. Os genes que codificam essas estruturas sofrem uma série de recombinações de DNA, o que lhes confere uma imensa diversidade fenotípica. A ativação e diferenciação das células T é dependente da confluência de três fatores: interação do receptor de célula T com o peptídeo apresentado pela molécula HLA; sinalização através de moléculas coestimulatórias; e participação de citocinas que iniciam a expansão clonal. Tanto células apresentadoras de antígeno quanto anticorpos podem ativar o receptor de linfócito B, que induz uma intensa sinalização celular que muda a expressão celular do linfócito de acordo com sinais acessórios ao estímulo do receptor (MURPHY; TRAVERS; WALPORT, 2010; ABBAS; LICHTMAN; PILLAI, 2019). 13Células mediadoras da resposta imune ABBAS, A. K.; LICHTMAN, A. H.; PILLAI, S. Imunologia celular e molecular. 9. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2019. CRUVINEL, W. M. et al. Sistema imunitário: Parte I. Fundamentos da imunidade inata com ênfase nos mecanismos moleculares e celulares da resposta inflamatória. Revista Brasileira de Reumatologia, São Paulo, v. 50, n. 4, p. 434-447, ago. 2010. Disponível em: http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0482-50042010000400008&ln g=en&nrm=iso. Acesso em: 11 out. 2019. DELVES, P. J. et al. Roitt: fundamentos de imunologia. Rio de Janeiro: Guanabara Koo- gan, 2010. JOBIM, M.; JOBIM, L. F. J. Células natural killer e vigilância imunológica. Jornal de Pediatria (Rio J.), Porto Alegre, v. 84, n. 4, supl. 0., S58-S67, ago. 2008. Disponível em: http://www. scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0021-75572008000500009&lng=en&nrm =iso. Acesso em: 11 out. 2019. MESQUITA JUNIOR, D. et al. Sistema imunitário: parte II: fundamentos da resposta imu- nológica mediada por linfócitos T e B. Revista Brasileira de Reumatologia, São Paulo, v. 50, n. 5, p. 552-580, out. 2010. Disponível em: http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_ arttext&pid=S0482-50042010000500008&lng=en&nrm=isso. Acesso em: 11 out. 2019. MURPHY, K.; TRAVERS, P.; WALPORT, M. Imunobiologia de Janeway. 7. ed. Porto Alegre: Artmed, 2010. SALIM, P. H. et al. Características de atividade das células natural killer em pacientes com esclerose sistêmica. Revista Brasileira de Reumatologia, São Paulo, v. 53, n. 1, p. 70-74, fev. 2013. Disponível em: http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0482- -50042013000100007&lng=en&nrm=iso. Acesso em: 11 out. 2019. SILVA JUNIOR, F. C.; ODONGO, F. C. A.; DULLEY, F. L. Células-tronco hematopoéticas: utilidades e perspectivas. Revista Brasileira de Hematologia e Hemoterapia, São Paulo, v. 31, supl. 1, p. 53-58, mai. 2009. Disponível em: http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_ arttext&pid=S1516-84842009000700009&lng=en&nrm=iso. Acesso em: 11 out. 2019. VARELLA, P. P. V.; FORTE, W. C. N. Citocinas: revisão. Revista brasileira de alergia e imuno- patologia, São Paulo, v. 24, n. 4, p. 146-154, 2001. Disponível em: http://aaai-asbai.org. br/detalhe_artigo.asp?id=501. Acesso em: 11 out. 2019. Células mediadoras da resposta imune14 Encerra aqui o trecho do livro disponibilizado para esta Unidade de Aprendizagem. Na Biblioteca Virtual da Instituição, você encontra a obra na íntegra. DICA DO PROFESSOR A videoaula a seguir proporcionará a você a visualização dos itens que acabou de estudar! Conteúdo interativo disponível na plataforma de ensino! EXERCÍCIOS 1) As células do sistema imune são principalmente os leucócitos, em conjunto com as outras células sanguíneas. Os leucócitos são continuamente produzidos em um processo denominado de...? A) Homeostase. B) Hemodinâmica. C) Hematopoiese. D) Secreção. E) Ativação. 2) Quando recém formados, os linfócitos encontram-se em sua forma inativa. Como são denominados os linfócitos que não tiveram exposição a antígenos? A) Natural killer. B) Linfócito B. C) Linfócito T auxiliar. D) Linfócito T citotóxico. E) Naïve. 3) Os linfócitos T apresentam especificidade restrita para os patógenos, reconhecendo, dessa forma, peptídeos derivados de proteínas estranhas que estejam ligados a proteínas do hospedeiro, as quais são denominadas de...? A) MHC. B) Neutrófilo. C) Eosinófilo. D) Células dendríticas. E) Macrófagos. 4) São fagócitos presentes constitutivamente nos tecidos e respondem rapidamente aos microrganismos que entram nos tecidos. A) Eosinófilos. B) Neutrófilo. C) MHC. D) Macrófagos. E) Basófilo. 5) As células dendríticas são células transportadoras de antígenos para órgãos linfoides, objetivando apresentá-los para o reconhecimento por linfócitos T. Sendo assim, assinale a sigla que representa tal função. A) MHC. B) APC. C) CD4. D) NK. E) CD8. NA PRÁTICA Em um exame de sangue de rotina, pode-se quantificar a presença de vários componentes celulares de resposta imune, entre os quais os eosinófilos, que podem ser quantificados e darem um indicativo do estado de saúde da pessoa. SAIBA MAIS Para ampliar o seu conhecimento a respeito desse assunto, veja abaixo as sugestões do professor: Fundamentos da imunidade inata com ênfase nos mecanismos moleculares e celulares da resposta inflamatória Conteúdo interativo disponível na plataforma de ensino!
Compartilhar