FUNDAMENTOS DE TOXICOLOGIA

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FUNDAMENTOS DE DE TOXICOLOGIA
FUNDAMENTOS DE TOXICOLOGIA
CONTEÚDO
• ÁREAS DA TOXICOLOGIA
• CONCEITOS BÁSICOS
• FASES DA INTOXICAÇÃO
- FASE I – Exposição
- FASE II – Toxicocinética
Absorção
Distribuição
Biotransformação
Excreção
- FASE III – Toxicodinâmica
- FASE IV - Clínica
FUNDAMENTOS DE TOXICOLOGIA
OBJETIVOS
• Caracterizar as condições de exposição ao agente
tóxico
• Identificar os processos envolvidos na absorção,
distribuição, biotransformação e exceção dos
agentes tóxico
• Reconhecer os principais mecanismos de interação
dos toxicantes com o sistema biológico
• Reconhecer o espectro de efeitos apresentados
pelo organismo exposto
CONCEITO DE TOXICOLOGIA
É o estudo da interação entre agentes químicos 
e sistemas biológicos com o objetivo de 
determinar, quantitativamente, o potencial dos 
agentes químicos em produzir danos que resultam 
em efeitos adversos em organismos vivos
(BALLANTYNE, 1999)
Toxicologia
de alimentos
Toxicologia
ambiental
Toxicologia de
medicamentos
Toxicologia
ocupacional
Toxicologia
social
Clínico Analítico Legislação Investigação 
ASPECTOS
Áreas de Atuação
Toxicologia Ambiental
Estuda os efeitos nocivos causados pela 
interação entre os agentes químicos 
contaminantes do ambiente – água, solo, 
ar - com o organismo 
Áreas de Atuação
Toxicologia Ocupacional
Estuda os efeitos nocivos produzidos 
pela interação entre os agentes 
químicos e os contaminantes do 
ambiente de trabalho 
com o indivíduo exposto
Áreas de Atuação
Toxicologia de Alimentos
Estuda as condições em que os 
alimentos podem ser ingeridos, sem 
causar danos ao organismo
Áreas de Atuação
Toxicologia de Medicamentos e
Cosméticos
Estuda os efeitos nocivos produzidos pela 
interação de medicamentos ou 
cosméticos com o organismo, decorrentes 
de uso inadequado ou da suscetibilidade 
individual
Áreas de Atuação
Toxicologia Social
Estuda os efeitos nocivos decorrentes do 
uso não médico de drogas ou fármacos, 
causando prejuízo ao próprio indivíduo e 
à sociedade
Áreas de Atuação
Ciências
Básicas
Química
Biologia
Fisiologia
Farmacologia
Patologia
Medicina
TOXICOLOGIA
Geral
Áreas 
fundamentais
Analítica Experimental
Áreas 
aplicadas
ENSINO
Social
TOXICOLOGIA REGULATÓRIA
Alimentos
Medicamentos
Clínica
Ambiental ECOTOXICOLOGIA
Ocupacional
Fonte: Repetto, 1997
CONCEITOS BÁSICOS EM TOXICOLOGIA
Agente tóxico ou toxicante
Substância química capaz de causar dano a um sistema biológico,
alterando uma função ou levando-o à morte, sob certas condições de
exposição.
Xenobiótico
Termo usado para designar substâncias químicas estranhas ao organismo.
Não possuem papel fisiológico conhecido.
Toxina 
Refere-se à substância tóxica produzida por um sistema biológico 
(plantas, animais, fungos e bactérias).
Veneno
CONCEITOS BÁSICOS EM TOXICOLOGIA
Termo de uso popular utilizado para designar a substância
química, ou mistura de substâncias químicas, que provoca a
intoxicação ou a morte com baixas doses.
Segundo alguns autores, é um termo utilizado especificamente
para designar substâncias provenientes de animais e plantas, nos
quais teriam importantes funções de autodefesa ou de predação.
Ex. animais: veneno de cobra, de abelha
plantas: comigo-ninguém-pode, saia branca
CONCEITOS BÁSICOS EM TOXICOLOGIA
Fármaco
Toda substância de estrutura química definida capaz de modificar
ou explorar o sistema fisiológico ou estado patológico, em benefício
do organismo receptor
Droga
Toda substância capaz de modificar ou explorar o sistema fisiológico
ou estado patológico, utilizada com ou sem intenção de benefício
do organismo receptor. A palavra droga tem aceitação popular
para designar fármacos, medicamentos, matéria-prima de
medicamentos, alucinógenos e agentes tóxicos
Toxicidade
Capacidade inerente a um agente tóxico de
produzir um efeito deletério no organismo. Ou
seja, é a medida relativa do potencial tóxico
da substância.
CONCEITOS BÁSICOS EM TOXICOLOGIA
Dose Letal 50 (DL50) 
Dose, obtida estatisticamente, em mg/kg, de uma
determinada substância, necessária para matar 50% de
uma população de animais
CONCEITOS BÁSICOS EM TOXICOLOGIA
AGENTE DL50 (mg/kg)
Etanol 10.0002
Cloreto de sódio 4.000
Sulfato ferroso 1.500
Morfina 900
Estricnina 2
Nicotina 1
Dioxina (TCDD) 0,001
Toxina botulínica 0,00001
TOXICIDADE AGUDA
CLASSIFICAÇÃO
Extremamente tóxica: DL50 < ou = 1 mg/kg
Altamente tóxica: DL50 > 1 a 50 mg/kg
Moderadamente tóxica: DL50 > 50 a 500 mg/kg
Levemente tóxica: DL50 > 0,5 a 5 g/kg
Relativamente não tóxica: DL50 acima de 5 g/kg
CONCEITOS BÁSICOS EM TOXICOLOGIA
CONCEITOS BÁSICOS EM TOXICOLOGIA
Risco = Toxicidade X Exposição
Termo que traduz a probabilidade estatística de uma
substância química provocar efeitos nocivos em
condições definidas de exposição
Substância com alta toxicidade mas baixa exposição  baixa
probabilidade de causar intoxicações
CONCEITOS BÁSICOS EM TOXICOLOGIA
Efeito tóxico
Alteração anormal, indesejável ou nociva, decorrente da exposição a
substâncias potencialmente tóxicas
Ação tóxica
Maneira pela qual um agente tóxico exerce sua atividade sobre as
estruturas teciduais
CONCEITOS BÁSICOS EM TOXICOLOGIA
Antídoto e Antagonista
Agente capaz de neutralizar ou reduzir os efeitos de
uma substância potencialmente tóxica
Antídoto é a sustância que se opõe ao efeito
tóxico, atuando sobre o próprio toxicante
Antagonista é a substância que exerce uma
ação oposta à do agente tóxico (agonista)
PORTANTO
Antídoto: mecanismos de ação
• neutralização
- antígeno-anticorpo
• impedir absorção
- adsorção (carvão ativado, Terra de Füller)
- ligação com proteína (albumina, clara de ovo)
• quelação
- metais (Pb-EDTA)
CONCEITOS BÁSICOS EM TOXICOLOGIA
CLASSIFICAÇÃO DOS AGENTES TÓXICOS
•Características químicas:
aminas aromáticas, hidrocarbonetos halogenados,
álcoois
•Características físicas:
sólidos, líquidos, gases, vapores, partículas
• Estabilidade ou reatividade química:
explosivo, inflamável, oxidante, radioativo
CLASSIFICAÇÃO DOS AGENTES TÓXICOS
• Ação tóxica:
local - irritantes
sistêmica - asfixiantes, depressores,
hepatotóxicos, carcinogênicos
• Potencial de toxicidade:
extremamente tóxicos, moderadamente tóxicos
• Usos:
praguicidas, solventes, aditivos alimentares
CLASSIFICAÇÃO DOS AGENTES TÓXICOS
• Efeitos tóxicos:
carcinogênicos, mutagênicos, teratogênicos
hepatotóxicos, nefrotóxicos, neurotóxicos
• Mecanismo de ação:
anticolinesterásicos, metemoglobinizantes
TOXICANTE
Vias de introdução
Absorção
DISTRIBUIÇÃO (SANGUE)
Tóxico livre Tóxico combinado
Produto de biotransformação
CINÉTICA
Interação
EfeitosEliminação Biotransformação
ACUMULAÇÃO
Combinado Livre
DINÂMICA
SÍTIO DE AÇÃO
(receptores)
Fonte: Azevedo; Lima, 2003
FASES DA INTOXICAÇÃO
Fonte: Moraes et al., 1991
. absorção
. distribuição
. eliminação
. biotransformação
➢ Dose ou concentração
➢ Vias de introdução
➢ Duração e freqüência da exposição
➢ Propriedades físico-químicas das substâncias
➢ Fatores relacionados à suscetibilidade individual
FASE I – EXPOSIÇÃO
Depende:
Fase de contato das superfícies externas ou internas do organismo que
entram em contato com o toxicante
➢ Dose: é a quantidade de um agente administrado
para um indivíduo e expressa em unidades de massa
por massa (mg de toxicante/Kg de peso corpóreo)
FASE I – EXPOSIÇÃO
• Dose efetiva50 (DE50)
• Dose letal média (DL50) 
FASE I – EXPOSIÇÃO
➢ Concentração: aplica-se à exposição do indivíduo
a uma determinada concentração de um agente
presente em um compartimento (ex. solo, água e ar).
É expressa em unidades de massa por volume do
meio (ex. mg de toxicante/m3 de ar; mg de
toxicante/L de água; mg de toxicante/m3 de solo ou
em ppm e ppb)
• Concentração efetiva 50 (CE50)
• Concentração letal média (CL50) 
Intravenosa
Respiratória
Dérmica
Intraperitonial
Sub-cutânea
Intramuscular
Intradérmica
Oral
Intensidade do 
Efeito Tóxico 
X 
Rapidez de Resposta
= superior a
➢ Via de introdução
... Via Respiratória
... Via Oral
... Via Dérmica
FASE I – EXPOSIÇÃO
DURAÇÃO E FREQÜÊNCIA DA EXPOSIÇÃO
Aguda
Sobreaguda
Subcrônica
Crônica
Administração 
única 
(repetida < 24 h)
Exposição repetida
< 1 mês
Exposição repetida
> 1 mês e < 3 meses
Exposição repetida
> 3 meses
Intoxicação
por medicamentos
< 1
1-4
5-9
10-14
15-19
20-29
30-39
40-49
50-59
≥ 60
Sistema nervoso central Analgésicos/antipiréticos/antiinflamatórios
Sistema respiratório Sistema cardiovascular
Hormonais Nutrientes
Antimicrobianos Outros
Intoxicações por medicamentos – CCI/SP
Distribuição por grupo etário e ação terapêutica
acidente individual
ocupacional
uso terapêutico
prescrição médica
erro de administração
automedicação
abstinência
abuso
tentativa de suicídio
tentativa de aborto
violência/homicídio
outra
ignorada
Sistema nervoso central Analgésicos/antipiréticos/antiinflamatórios
Sistema respiratório Sistema cardiovascular
Hormonais Nutrientes
Antimicrobianos Outros
Intoxicações por medicamentos – CCI/SP
Distribuição por circunstância e ação terapêutica
0
100
200
300
400
500
600
700
800 benzodiazepínicos
desconhecido
fenobarbital
antidepressivos cíclicos
hormônio gonadotrófico
fenotiazínicos
carbamazepina
vitaminas
antibacterianos
paracetamol
anti-histamínico
diclofenaco
anti-hipertensivos
dipirona
salicilatos
haloperidol
anti-sépticos
antieméticos
antidepressivos ISRS
antiespasmódicos
nafazolina
estimulantes centrais
salbutamol
outros antiepiléticos
diuréticos
Intoxicações por medicamentos – CCI/SP
Distribuição por grupo farmacológico ou nome genérico
31,6%
10,8%
10,5%
10,2%
9,4% 5,6%
4,7%
4,3%
3,7%
2,5%
1,5%
1,4%
1,3%
1,0%
0,9%
0,3%
0,2%
9,0%
benzodiazepínicos
fenobarbital
antidepressivos cíclicos
fenotiazínicos
carbamazepina
haloperidol
antidepressivos ISRS
cafeína
outros antiepiléticos
antiparkinsonianos
outros antidepressivos
sedativos vegetais / n.e.
outros antipsicóticos
anestésicos locais
outros ansiolíticos / hipnóticos
anestésicos gerais
psicoestimulantes
Intoxicações por psicofármacos – CCI/SP
Distribuição por grupo farmacológico ou princípio ativo
83% desta apresentação aborda os psicofármacos
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TOXICOCINÉTICA
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INTERAÇÕES 
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EFEITOS CLÍNICOS 
▪
▪
▪
▪
INTOXICAÇÃO AGUDA
TRATAMENTO
• ASSISTÊNCIA RESPIRATÓRIA E MANUTENÇÃO DOS SINAIS VITAIS
• DESCONTAMINAÇÃO EM CASOS DE INGESTÃO:
•
•
•
• TRATAMENTO DE SUPORTE:
•
•
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• ANTÍDOTO: FLUMAZENIL
NÃO
TRATAMENTO
• MECANISMOS DE AÇÃO
•
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• INDICAÇÕES
•
•
•
•
FLUMAZENIL - LANEXAT®
TRATAMENTO
▪
•
✓
✓
•
✓
✓
FLUMAZENIL - LANEXAT®
O uso do flumazenil é contra-indicado (antidepressivos cíclicos)
em intoxicações por vários fármacos que causam convulsões e 
arritmias cardíacas. 
Fármaco T ½ (h)
Duração 
do efeito (h)
Dose hipnótica 
adultos (mg)
Nível tóxico 
mínimo (mg/L)
metohexital 1 - 2 < 0,5 50 - 120 > 5
tiopental 6 - 46 < 0,5 50 - 75 > 5
pentobarbital 15 - 48 > 3 - 4 100 - 200 > 10
secobarbital 15 - 40 > 3 - 4 100 - 200 > 10
amobarbital 8 - 42 > 4 - 6 65 - 200 > 10
aprobarbital 14 - 34 > 4 - 6 40 - 160 > 10
butabarbital 34 - 42 > 4 - 6 50 - 100 > 10
mefobarbital 11 - 67 > 6 - 12 50 - 100 > 30
fenobarbital 80 - 120 > 6 - 12 100 - 320 > 30
Ação ultra-curta
Ação curta
Ação intermediária
Ação longa
DOSE HIPNÓTICA:
– Adultos: 100 – 200 mg (máx. 400-600 mg/dia)
– Crianças: 5 a 8 mg/kg
DOSE LETAL ESTIMADA:
– Fenobarbital: 5 a 10 g
DOSE TÓXICA:
– Adultos: 18 – 36 mg/kg
– Crianças: 10 mg/kg
DISPOSIÇÃO CINÉTICA
Principalmente no intestino delgado
ABSORÇÃO
Maior afinidade pelos tecidos com alto teor lipídico
Ligação protéica variável: 5 a 88% (PhB – 40-60%)
Níveis na circulação fetal ~ plasma materno
DISTRIBUIÇÃO
Hepática – sistema enzimático microssomal

metabólitos inativos
(25% do fenobarbital são eliminados “in natura“)
BIOTRANSFORMAÇÃO
Principalmente renal
EXCREÇÃO
TOXICODINÂMICA
Potencializam os efeitos do GABA nos canais de cloro. Altas doses: ação 
GABA-mimética.
SISTEMA NERVOSO CENTRAL 
Depressão seletiva ganglionar, diminuem a excitação nicotínica produzida 
pelos ésteres da colina, levando à hipotensão.
SISTEMA NERVOSO PERIFÉRICO 
Deprimem o impulso respiratório e os mecanismos responsáveis pelo ritmo 
da respiração, mas afetam pouco os reflexos protetores.
SISTEMA RESPIRATÓRIO
SISTEMA CARDIOVASCULAR
SISTEMA DIGESTIVO
Diminuem o tônus da musculatura trato gastrintestinal, retardando o seu 
esvaziamento.
Doses hipnóticas afetam pouco a função cardíaca e a pressão arterial.
Doses altas: diminuem a contração do miocárdio e deprimem a musculatura 
dos vasos.
Vd = 1 L/ kg
LP = 40 – 60%
Parâmetros farmacocinéticos
Equação de Henderson-Hasselbalch
pH = pKa + log { [não ionizada] / [ionizada] }
pH = pKa + log 1 
pH = pKa
Sonolência – ataxia
confusão mental – linguagem incompreensível
alterações visuais subjetivas
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
INTOXICAÇÃO LEVE
Sono profundo ou torpor
pouca manifestação espontânea
INTOXICAÇÃO MODERADA
Pupilas: normais, mióticas ou midriáticas
freqüentemente se alteram: miose  midríase
reflexo à luz preservado ou pupilas fixas
INTOXICAÇÃO GRAVE
COMA
• Não responde a estímulos verbais
• Responde a estímulos dolorosos
• Reflexos superficiais e profundos presentes
• Respiração adequada (freqüência e amplitude)
• Pressão arterial normal e estável
GRAU I
• Não responde a estímulos dolorosos
• Reflexos superficiais diminuídos ou ausentes 
• Reflexos profundos presentes
• Respiração normal ou lenta com amplitude normal
• Pressão arterial normal e estável
GRAU II
• Não responde a estímulos dolorosos
• Reflexos superficiais e profundos ausentes
• Respiração lenta e amplitude normal
• Pressão arterial normal ou diminuída, mas estável
GRAU III
• Não responde a estímulos dolorosos
• Reflexos superficiais e profundos ausentes
• Depressão respiratória - assistência ventilatória
• Instabilidade hemodinâmica - suporte
• Hipotermia
GRAU IV
LABORATÓRIO
• Quadros graves – idosos – crianças
• Diagnóstico diferencial com outros depressores
do sistema nervoso central 
QUALITATIVAS
ANÁLISES TOXICOLÓGICAS
• Nível sérico de fenobarbital  guia aproximado da gravidade
• 10 - 20g / mL: nível terapêutico como anticonvulsivante
• > 30 g / mL: nível tóxico – nistagmo, ataxia e sonolência (NT)
• 60 - 80 g / mL: intoxicação moderada (T) ou grave (NT)
• > 80 g / mL: intoxicação grave inclusive nos tolerantes
QUANTITATIVAS
ALCOOLEMIA – quadros graves, farmacodependentes, tentativas 
de suicídio e crianças maltratadas
LABORATÓRIO
Hemograma,eletrólitos, glicemia, urina tipo I, 
provas de funções hepática e renal
ANÁLISES BIOQUÍMICAS
Raio X de tórax  pneumonia aspirativa
Raio X e CT de crânio  Traumatismo cranio-encefálico
OUTROS EXAMES COMPLEMENTARES
BARBITÚRICOS: TRATAMENTO GERAL
Suporte para condições vitais e respiratórias:
aspiração de secreções de vias aéreas
intubação endotraqueal
ventilação mecânica se necessário
correção de desequilíbrios hidreletrolítico / acido - básico
COMA 
Infusão de fluidos cristalóides e
aminas vasoativas se necessário
HIPOTENSÃO - CHOQUE 
Medidas físicas
verificar possibilidade de infecção
HIPOTERMIA - HIPERTERMIA 
Lavagem gástrica
carvão ativado
catárticos
DESCONTAMINAÇÃO GI 
BARBITÚRICOS: TRATAMENTO ESPECÍFICO
ALCALINIZAÇÃO DE URINA (bicarbonato de sódio)
Indicada para fármacos com baixa ligação protéica (até 50%),
baixo pKa e reabsorção tubular lenta
(fenobarbital: pKa = 7,3 LP = 50% Vd = 1 L/kg)
se pH-U ~ pKa: excreção fenobarbital em 5 a 10 vezes
DOSE INICIAL
1 - 1,5 mEq/kg diluídos em 1 L de SG 5% + KCl - Infundir 2 a 3 mL/kg/h
Controlar gotejamento para manter débito urinário > 2 mL/kg/h e
pH urinário entre 7,5 e 8,0 (medir com fita a cada 2 h).
DOSE DE MANUTENÇÃO
Diurese forçada? Diálise peritoneal Hemodiálise 
Hemoperfusão com carvão ativado
OUTROS MÉTODOS
1 - 2 mEq/kg de peso IV em 2h ou até pH do sangue = 7,45
•
•
•
• AÇÃO EM SISTEMA NERVOSO CENTRAL E SNP
•
•
• ALTAS CONCENTRAÇÕES
• CAUSAS FREQÜENTES DE ÓBITO
•
•
•
DIAGNÓSTICO
• FASE I (12-24 H): 
• FASE II (24-72 H):
• FASE III (>72 H):
DIAGNÓSTICO
MANIFESTAÇÕES CARDÍACAS
DEPRESSÃO MIOCÁRDICA E ARRITMIAS CARDÍACAS QUE
SURGEM, EM GERAL, NAS PRIMEIRAS HORAS E PODEM
RETORNAR NA TERCEIRA FASE, ESPECIALMENTE EM
CASOS GRAVES: 
- TAQUICARDIA SUPRAVENTRICULAR
- DISTÚRBIOS ATRIAIS E VENTRICULARES
- RETARDO NA CONDUÇÃO
DIAGNÓSTICO
EXAMES COMPLEMENTARES
• HEMOGRAMA
• GLICEMIA E ELETRÓLITOS
• URÉIA E CREATININA
• CPK, FRAÇÃO MB E DHL
• PROVAS DE FUNÇÃO HEPÁTICA
• GASOMETRIA ARTERIAL
• ECG (MONITORIZAÇÃO)
• RADIOGRAFIA DE TÓRAX
DIAGNÓSTICO
• DESCONTAMINAÇÃO GASTRINTESTINAL:
•
•
• ALTERAÇÕES DO SISTEMA NERVOSO CENTRAL
•
▪ NÃO HÁ INDICAÇÃO FORMAL DE ANTICOLINESTERÁSICOS (FISOSTIGMINA);
▪ É CONTRA-INDICADO O USO DE NEUROLÉPTICOS, PELA PIORA DOS SINAIS
ANTICOLINÉRGICOS;
▪ PREFERE-SE A SEDAÇÃO COM DIAZEPAM;
•
•
•
• ALTERAÇÕES CARDIOVASCULARES:
•
•
•
•
•
• SUPORTE RESPIRATÓRIO E NUTRICIONAL
ANTIDEPRESSIVOS TRICÍCLICOS - DIAGNÓSTICO
▪ Fluoxetina (Prozac®): DT > 600 mg e DL > 2 g
▪ Paroxetina (Aropax®): DT > 850 mg; sem descrição de óbitos
▪ Sertralina (Zoloft®): DT > 1g; casos graves > 2g - sem relatos de 
óbitos
▪ Citalopram (Cipramil®): DT e DL não estabelecidas, DL > 2 g (?) 
▪ Fluvoxamina (Luvox®): DT > 1g; sem descrição de óbitos
▪ Venlafaxina (Efexor®):DT > 1 g; sem descrição de óbitos
PRINCIPAIS FÁRMACOS - DOSES TÓXICAS/LETAIS
▪ Sonolência, náuseas, vômitos, taquicardia, hipertensão, tremores; 
depressão do nível de consciência, crises epilépticas, sinais 
anticolinérgicos, hipertermia, alterações ECG
▪ SINDROME SEROTONINÉRGICA:
✓ Leve: tremores, confusão, incoordenação, movimentos coréicos, 
midríase
✓ Moderada: inquietude, agitação, hiperreflexia, ataxia, rubor, diaforese
✓ Grave: delírio, trismo, rigidez, hipertermia, mioclonias, diarréia
▪ Do ponto de vista clínico: coma, crises epilépticas e hipertermia (maior 
gravidade)
▪ Sinais e sintomas - guias: tremores, mioclonia, rigidez, confusão 
mental, ataxia e crises epilépticas
CLÍNICA
▪ Aspiração de vias aéreas e oxigenação
▪ Descontaminação gastrintestinal: lavagem gástrica e carvão ativado
▪ Suporte das funções vitais
▪ Controle da hipertermia com medidas físicas
▪ Controle de agitação e convulsões com benzodiazepínicos
▪ Rigidez muscular: diazepam
TRATAMENTO
Empregados no tratamento sintomático das psicoses
(esquizofrenia e distúrbios bipolares)
▪ relacionados estruturalmente: fenotiazinas (clorpromazina, 
flufenazina, tioradizina), butiferonas (haloperidol, triperidol) e 
tioxantenos (tiotixeno)
▪ estruturalmente diferentes: sais de lítio, derivados do indol, 
dibenzodiazepinas (clozapina, loxapina)
OBS: fármacos de índice terapêutico alto (exceto lítio), superdosagem 
não oferece riscos graves, exceto se associados a outros agentes 
tóxicos
MECANISMOS DE AÇÃO - EFEITOS
ANTIPSICÓTICOS: NEUROLÉPTICOS
Efeitos anticolinérgicos: taquicardia, mucosas secas, midríase, rubor, etc.
Bloqueio alfa-adrenérgico: hipotensão e miose
Bloqueio dos receptores dopaminérgicos: reações extrapiramidais
•
REAÇÕES EXTRAPIRAMIDAIS, SINTOMAS ANTICOLINÉRGICOS, 
HIPOTENSÃO ORTOSTÁTICA E SÍNDROME NEUROLÉPTICA
MALIGNA.
•
DOSES TERAPÊUTICAS E TÓXICAS (VARIÁVEIS)
CLÍNICA
▪
▪
▪
ECG: QT, QRS E PR; ST E ALTERAÇÃO DE ONDA T/U
▪
TRATAMENTO
➢
▪
▪
➢
▪
▪
▪
▪
•
•
•
DIAGNÓSTICO
•
•
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
DIAGNÓSTICO
•
• ELETROCARDIOGRAMA:
• ANÁLISES TOXICOLÓGICAS:
EXAMES COMPLEMENTARES
TRATAMENTO
▪ MEDIDAS GERAIS E DE SUPORTE
▪ REMOÇÃO EXTRACORPÓREA
PARACETAMOL - HISTÓRICO
1893 – VON MERING:
Primeira descrição como analgésico e antipirético
1940 – BRODIE E AXELROD:
Confirmação das propriedades farmacológicas
FENACETINA PC ACETANILIDA
1950 – Universalmente empregado como analgésico / antipirético
1966 – Primeira descrição de intoxicação aguda
NECROSE HEPÁTICA SEVERA ÓBITO
PARACETAMOL
N – acetil – p – aminofenol; paracetamol ou acetaminofeno
CARACTERÍSTICAS E USOS
P - aminofenol Paracetamol
Acetilação
Ácido acético
anidrido acético
– USOS:
▪ Analgésico, antipirético, antiinflamatório
– DOSE TERAPÊUTICA:
▪ Adultos: 0,5 – 1,0 g VO, 4/4 ou 6/6 h. Máximo: 4 g/dia
▪ Crianças: 10 – 15 mg / kg / dose VO, 4/4 ou 6/6 h
PARACETAMOL: TOXICIDADE
➢ USO TERAPÊUTICO:
▪ Efeitos nocivos raros
➢ DOSES EXCESSIVAS
▪ Hepatotóxico e nefrotóxico
➢ DOSES TÓXICAS:
▪ Adultos: 6 – 7,5 g
▪ Dano hepático após consumo diário de 5g
▪ Crianças: > 150 mg/kg de peso (> 200 mg/kg em crianças até 6 
anos)
▪ Óbitos: 15 g
PARACETAMOL - TOXICOCINÉTICA
▪ ABSORÇÃO
▪ Gastrintestinal rápida e quase completa
▪ Biodisponibilidade oral: 88%
▪ DISTRIBUIÇÃO
▪ Distribui-se por todos líquidos corporais - VD = 1 L / kg
▪ LP insignificante em doses de até 60 ng/mL
▪ Em intoxicações agudas: LP = 20 – 50%
▪ MEIA VIDA
▪ T ½: 1 a 4 h em dose terapêutica
2,9 h na intoxicação sem dano hepático
7,6 h na intoxicação com dano hepático
▪ Tempo até o efeito máximo: 1 a 3 h
▪ Tempo de concentração máxima: 0,5 a 2 h
PARACETAMOL - TOXICOCINÉTICA
BIOTRANSFORMAÇÃO EXCREÇÃO
Fígado Rins
Ácido. glicurônico (60%)
Sulfato (30%)
Cisteína (3%)
Bioativação CIT. P 450 (4%)
90 – 100%
conjugados
em 24 h
NAPQI GSH
PARACETAMOL: TOXICODINÂMICA
➢ EFEITO TERAPÊUTICO:
▪ Inibe a síntese de prostaglandinas no 
sistema nervoso central e na periferia 
através da inibição da ciclo-oxigenase
▪ Intensifica a ação do ADH pela inibição da 
síntese renal de prostaglandinas
▪ O subproduto obtido através do sistema P450 oxidase é 
hepatotóxico (N-acetil-benzoquinoneimina - NAPQI)
▪ NAPQI reage com os grupamentos ─SH da glutationa (GSH), 
produzindo o ácido mercaptúrico-cisteína
▪ Em superdosagem, a produção do NAPQI excede a 
capacidade de conjugação com GSH (70%) e o NAPQI reage 
diretamente com as macromoléculas hepáticas, as proteínas 
tiólicas (PSH) (ligação covalente)
▪ Oxidação de PSH e tióis não protéicos  peroxidação lipídica 
e distúrbio da homeostase do íon cálcio intracelular(morte 
celular)
▪ O dano renal talvez ocorra pelo mesmo mecanismo
PARACETAMOL: TOXICODINÂMICA
 FASE 1 (30 min a 24 h)
▪ Sintomatologia inespecífica
▪ Anorexia, náusea, vômitos, palidez e diaforese
▪ Mal estar geral
 FASE 2 (24 a 72 h)
▪ Sintomatologia mais evidente e alterações laboratoriais
▪ Dor no hipocôndrio direito
▪ Elevação de enzimas hepáticas e bilirrubinas
▪ Prolongamento do tempo de protrombina (TP)
▪ Trombocitopenia
▪ Função renal começa a alterar
▪ Manifestações cardíacas – morte súbita (?)
PARACETAMOL: CLÍNICA
 FASE 3 (72 a 96 h)
▪ CARACTERIZADA PELAS SEQUELAS DA LESÃO HEPÁTICA
▪ Alteração da coagulação sanguínea
▪ Icterícia, náusea e vômitos
▪ Insuficiência renal
▪ Alterações cardíacas: segmento ST e onda T
▪ Encefalopatia hepática
▪ Anúria
▪ Coma
▪ ÓBITO
 FASE 4 (4 dias a 2 semanas)
▪ DANO REVERSÍVEL  RECUPERAÇÃO COMPLETA
PARACETAMOL: CLÍNICA
➢ Nível de PC na 4ª hora pós-ingestão
PARACETAMOL - DIAGNÓSTICO LABORATORIAL
Nomograma de Rumack – Matthew
➢ Outras análises necessárias:
avaliação hepática, renal e hematológica
NOMOGRAMA DE RUMACK-MATTHEW
▪ concentrações terapêuticas de 10 – 20 µg/mL em 4 h
▪ dano hepático mínimo ou ausente: 120 µg/mL em 4 h ou 
30 µg/mL em 12 h
▪ concentrações tóxicas/letais: 300 µg/mL em 4 h ou
45 µg/mL em 15 h
Se a relação nível de paracetamol / tempo indicar 
hepatotoxicidade:
MANTER O PACIENTE INTERNADO
PARACETAMOL
NÍVEIS DE PARACETAMOL NO PLASMA (NP)
▪ AST (TGO) – repetir a cada 24 h por 3 dias
▪ Tempo de protrombina, se AST alterada – repetir a cada 24 h ou 
mais
▪ uréia e creatinina – se AST for superior a 1000 UI/L ou se o 
tempo de protrombina estiver aumentado
▪ hemograma completo com plaquetas, gasometria, eletrólitos e 
glicemia, se houver evidência de insuficiência hepática
▪ outros testes de avaliação hepática - FA, GGT, bilirrubinas e 
DHL - não são necessários se houver certeza da intoxicação por 
PC
▪ amilase, ECG e outros exames – estudar caso a caso
PARACETAMOL
 DIMINUIR A EXPOSIÇÃO AO PC: DGI
– esvaziamento gástrico 
– lavagem gástrica
– carvão ativado
 PROTEGER O HEPATOCITO DA LESÃO PELO NAPQI:
 administração de N-acetilcisteína
 REMOÇÃO EXTRACORPÓREA DO PC
– hemodiálise / hemoperfusão (sem aplicação 
clínica)
 MEDIDAS GERAIS DE CONTROLE E SUPORTE
PARACETAMOL - TRATAMENTO
N-ACETILCISTEÍNA - FLUIMUCIL®
▪MECANISMO DE AÇÃO
➢ Precursor de GSH (Glutationa): aumenta a síntese de 
GSH hepática
➢ Doador de grupo sulfidrila: substituto de GSH
➢ Aumenta a conjugação do paracetamol com sulfato
➢ Melhora a função de múltiplos órgãos na 
insuficiência hepática
PARACETAMOL: ANTÍDOTO
PARACETAMOL: ANTÍDOTO
▪ ADMINISTRAÇÃO
➢ Níveis de paracetamol acima da linha de toxicidade
➢ Níveis plasmáticos não disponíveis
➢ Maior benefício se iniciado até 8 h da exposição
➢ Casos graves: administrar o antídoto mesmo depois de 24 h de 
evolução
➢ Pode ser suspenso, se as dosagens seriadas de paracetamol 
mostrarem níveis abaixo da linha de toxicidade
▪ APRESENTAÇÃO
➢ Fluimucil® 10% (ampolas de 3 mL com 300 mg de produto)
➢ Fluimucil® oral, em pó (envelopes de 100 ou 200 mg)
 ADMINISTRAÇÃO IV EM 20h (Reino Unido e Canadá)
➢ Dose inicial de 150 mg/kg em 200 mL de soro glicosado a 5%, 
para correr em 15 min
➢ Após: 50 mg/kg em 500 mL de SG 5%, em 4 h
➢ Após: 100 mg/kg em 1000 ml de SG 5%, em 16 h (6,25 mg/kg/h)
Total administrado: 300 mg por kg ao longo de 20 h
▪ ADMINISTRAÇÃO IV EM 48h (EUA)
➢ Dose inicial (ataque) de 140 mg/kg em SG 5%, em 1 h
➢ A cada 4h: doses consecutivas de 70 mg/kg em SG 5%
Total administrado: 980 mg por kg em 48h
PARACETAMOL
N-acetilcisteína
▪ ADMINISTRAÇÃO ORAL DE NAC (EUA)
➢ Dose inicial (ataque) de 140 mg/kg em soro glicosado a 5%
➢ Manutenção de 70 mg/kg a 5%, de 4/4 h, em 17 doses 
consecutivas
➢ Diluir em água, suco de frutas ou bebidas gaseificadas, para 
tornar mais palatável
➢ Repetir a dose se ocorrerem vômitos dentro de 1h após a 
administração
➢ Utilizar sonda nasogástrica e antieméticos se ocorrerem 
vômitos persistentes
PARACETAMOL
N-acetilcisteína
▪ ADMINISTRAÇÃO IV OU VO?
➢ Considerações sobre risco-benefício
▪ ADMINISTRAÇÃO ORAL
➢ Vômitos (50% dos casos) e diarréia
➢ Reações anafilactóides, raras e mais leves
▪ ADMINISTRAÇÃO IV 
➢ Infusão rápida (15 min, no protocolo de 20 h): reações 
anafilactóides: erupção, broncoespasmo, hipotensão, óbito
➢ A mesma dose, ou doses similares, administradas mais 
lentamente demonstram ser seguras
PARACETAMOL
N-acetilcisteína
SALICILATOS
 USOS
Propriedades analgésicas, antitérmicas, antinflamatórias
– Inibe a agregação plaquetária
 MECANISMOS DE AÇÃO 
– Inativação irreversível da enzima cicloxigenase através da 
acetilação de um radical de serina, excluindo assim o 
araquidonato (único AINE que provoca modificação covalente da 
enzima)
– Inibição de prostaglandinas e tromboxanos
– Pg estimulam fibras nociceptoras e diminuem o limiar para dor, 
além de atuar junto a outras substâncias relacionadas a dor
– Inibe a formação de TxA2  em plaquetas, o efeito persiste 
durante sua vida útil
SALICILATOS: TOXICOCINÉTICA
 ABSORÇÃO
➢ Difusão passiva no estômago e intestino delgado alto 
➢ Overdoses: retardo da absorção em até 24 h devido à 
formação de concreções gástricas
➢ Fatores limitantes: pH, alimentos e repleção gástrica
▪ PICO PLASMÁTICO: 0,5 a 2 h (dose única)
 MEIA-VIDA 
➢ AAS: 15 - 20 min (depois é encontrado como salicilato) 
➢ doses antitérmicas: 2 a 4 h
➢ doses antiinflamatórias: até 12 h 
➢ doses superiores: 12 a 15 h 
SALICILATOS: TOXICOCINÉTICA
 DISTRIBUIÇÃO
➢ Todos os tecidos e líquidos
➢ Associação com lipoproteínas: 50 a 90% 
» Concentração até 100 g/mL – LP 90%
» Concentração acima 400 g/mL – LP 50%
» Hipoalbuminemia –  do fármaco livre e possível intoxicação
➢ VD: 0,15 a 0,2 L/kg
 BIOTRANSFORMAÇÃO
➢ Hidrolisados a ácido salicílico por esterases plasmáticas e de 
outros tecidos por enzimas do retículo endoplasmático hepático e 
mitocôndrias
➢ Posteriormente, o ácido salicílico sofre conjugação:
» Com glicina  ácido salicilúrico (75%)
» Com ácido glicurônico  salicilfenólico (10%) e acilglicurônico (5%)
SALICILATOS - TOXICOCINÉTICA
 EXCREÇÃO
➢ Dependente do pH e dose absorvida
» urina alcalina (pH 8,0  80% de salicilato livre
» urina ácida (pH 4,0  10% de salicilato livre
»  dose  maior excreção de fármaco livre
➢ Dependente de associação com fármacos que se ligam à 
albumina  fração livre
 ESTÍMULO DIRETO DO CENTRO RESPIRATÓRIO
➢Hiperventilação (hiperpnéia e taquipnéia)  alcalose respiratória 
➢Como mecanismo compensatório, excreção renal de bicarbonato 
➢Altas doses  depressão medular  acidose respiratória
▪ INIBIÇÃO DA FOSFORILAÇÃO OXIDATIVA
➢ Inibem as desidrogenases do ciclo de KREBS e aminotransferases
➢ metabolismo e demanda periférica de glicose; produção, acúmulo 
e excreção de ácidos graxos  anion gap
anion gap = (Na + K) – (Cl + NaHCO3) 
➢ glicolise tecidual e demanda periférica de glicose  mobilização 
de depósitos de glicogênio e gordura hepática  gliconeogênese e 
metabolismo lipídico
SALICILATOS - TOXICODINÂMICA
 AUMENTO DO METABOLISMO LIPÍDICO
➢ Produção de corpos cetônicos, ácido beta-hidroxibutírico, 
ácido acetoacético e acetona
➢ Produção de ácido láctico e pirúvico 
➢ Estímulo da excreção renal de bicarbonato
➢ Acidose metabólica
▪ ALTERAÇÃO DA COAGULAÇÃO SANGUÍNEA
➢  tempo de protrombina e de sangramento
➢  a adesividade e o número de plaquetas
➢  a fragilidade capilar
➢ Hipofibrinogenemia
 ALTERAÇÃO DA INTEGRIDADECAPILAR
➢ Edema cerebral e pulmonar
SALICILATOS - TOXICODINÂMICA
Dose Ingerida (mg/Kg) Severidade estimada
> 150 Não são esperadas reações tóxicas
150 - 200 Intoxicação leve
200 - 300 Intoxicação moderada
300 - 500 Intoxicação grave
> 500 mg ou 20 a 30 g em 
adultos
Dose tóxica letal
SALICILATOS – DOSE / CLÍNICA
>
SALICILATOS - INTOXICAÇÃO AGUDA
LEVE
45-65 mg/dL
Náusea, vômitos, epigastralgia, zumbido e rubor 
DESIDRATAÇÃO
MODERADA
65-90 mg/dL
Hipertermia, hiperventilação, sudorese, cefaléia, ansiedade, 
surdez, vertigem, irritabilidade e tremores
ACIDOSE METABÓLICA PRECOCE : crianças < de 4 anos
ALCALOSE RESPIRATÓRIA : adultos e crianças maiores
ACIDOSE METABÓLICA COMPENSADA : adultos
Alterações bioquímicas leves ou moderadas: Na+, K+, glicemia
SEVERA
90-120 mg/dL
Alterações bioquímicas graves: hipo ou hiperglicemia,  TP, 
uréia e creatinina séricas, hipocalemia, hipo ou hipernatremia
Sistema nervoso central: confusão, sonolência, delírio, 
convulsões e coma
Insuficiência renal, hepática, edema pulmonar, choque e óbito
SALICILATOS - EFEITOS CLÍNICOS
 INTOXICAÇÃO AGUDA
Crianças de menos de 3 anos são especialmente suscetíveis aos salicilatos 
e a ingestão moderada requer hospitalização
 INTOXICAÇÃO CRÔNICA (salicilismo)
Apresentação clínica inespecífica: 
➢ Confusão, desidratação e acidose metabólica podem ser atribuídos a 
septicemia, pneumonia ou gastrenterite
➢ Em idosos: febre, desorientação, diminuição da acuidade auditiva, 
queda, agitação, alucinação, alteração aguda do estado mental, letargia, 
déficit de memória, incapacidade de cuidar de si próprio
Edema cerebral e pulmonar são mais comuns na intoxicação aguda
▪ Dosagem sérica de salicilatos após 6 h da ingestão: 
Nomograma de DONE
▪ Gasometria arterial e pH urinário
▪ Glicemia
▪ Uréia, creatinina e eletrólitos (Na+, K+, Ca2+, Mg2+ e Cl-)
▪ Hemograma completo com dosagem de plaquetas
▪ Coagulograma completo
SALICILATOS - DIAGNÓSTICO LABORATORIAL
NOMOGRAMA DE DONE
Adaptado de Done A.K -Salicylate intoxication: significance of measurement of salicylate in blood in cases of 
acute ingestion. Pediatrics, v. 26, p. 800. 
SALICILATOS - TRATAMENTO
 MEDIDAS GERAIS DE DESCONTAMINAÇÃO
➢ Lavagem gástrica e/ou CA até 1 h da ingestão
➢ Ingestão maciça: CA em doses repetidas
 TRATAMENTO DE SUPORTE
➢ Manter vias aéreas livres e assistência ventilatória 
➢ Tratar coma, convulsões e hipertermia
➢ Tratar acidose metabólica com carbonato de cálcio IV, 
mantendo o pH sangüíneo em 7,45
➢ Repor fluidos/eletrólitos c/ cuidado: edema pulmonar
➢ Lesões gástricas  bloqueadores H2
▪ ANTÍDOTOS: não há antídoto específico
SALICILATOS - TRATAMENTO DE SUPORTE
 Monitorar pressão venosa central e função renal
 Pacientes hipocalêmicos: suplementação baseada 
no potássio e creatinina séricos
 Acidose pode mascarar hipocalemia
 Salicemia: indica gravidade e conduta
 Tetania em geral é devida à hipocalemia
 Hipoglicorraquia pode ocorrer com glicemia normal 
 Convulsões: sério prognóstico
 Síndrome de Reye: dosar amônia sérica
SALICILATOS - REMOÇÃO EXTRACORPÓREA
 Alcalinização urinária: tratamento obrigatório!
 Hemodiálise  é efetiva inclusive na correção de 
distúrbios do equilíbrio acido - básico e de fluidos
 Hemoperfusão  muito eficaz mas não corrige 
desequilíbrios hidreletrolítico e acido - básico
 Carvão ativado em doses repetidas  reduz a meia-
vida plasmática do AAS, mas de forma não tão rápida 
quanto a hemodiálise
SAIS DE FERRO
▪ USOS
✓ tratamento da anemia
✓ complemento nutricional no período pré-natal
✓ suplemento vitamínico no uso diário
▪ Diversos preparados e formas farmacêuticas disponíveis
▪ Concentrações variadas de diferentes sais 
▪ Proporções diferentes de ferro elementar (Fe0): 4 – 33%
Sulfato ferroso: 20% (mais comum)
FERRO
MECANISMOS DE AÇÃO
1. AÇÃO LOCAL:
• Corrosão direta na mucosa do tubo gastrintestinal -
hemorragia, necrose e perfuração
• Perda de líquidos pelo trato digestivo: desidratação grave
2. AÇÃO SISTÊMICA:
• Quantidade absorvida excede a capacidade de ligação 
protéica: disfunções celulares acidose lática e necrose
• O mecanismo exato de citotoxicidade ainda não é conhecido
• O ferro livre pode causar dano oxidativo e formação de 
radicais livres
▪ Dose letal aguda em animais: 150 a 200 mg/kg 
▪ Menor dose letal já relatada em crianças: 600 mg
▪ < 20 mg/kg: geralmente não produzem sintomas
▪ 20 - 40 mg/kg: manifestações gastrintestinais (auto-limitadas)
▪ > 40 mg/kg: geralmente manifestações graves
▪ > 60 mg/kg: potencialmente fatais
DOSES TÓXICAS DE FERRO ELEMENTAR
CASO CLÍNICO
Óbito de criança de 1 ano (10 kg) que ingeriu um anti-anêmico genérico
➢ Provavelmente ingeriu ...... comprimidos de sulfato ferroso (300 mg)
➢ Provavelmente ingeriu ...... mL de xarope de sulfato ferroso (250 mg/mL)
História de exposição e presença de vômitos, diarréia, 
hipotensão e outros sinais e sintomas
FERRO: DIAGNÓSTICO CLÍNICO
1ª fase - logo após a ingestão – vômitos e diarréia, freqüentemente 
sanguinolentos; perdas intensas de fluidos e sangue no tubo 
gastrintestinal podem resultar em choque, insuficiência renal aguda e 
óbito
2ª fase: sobrevivem à primeira fase e passam por um período de latência 
de 12 h com aparente melhora dos sinais e sintomas
3ª fase: súbita piora do quadro - coma, choque, convulsões, acidose 
metabólica, alterações da coagulação sangüínea, falências hepática e 
renal, e morte. Pode ocorrer sepse por Yersinia enterocolitica
4ª fase: se superada a fase anterior  sinais de cicatrização das lesões 
do trato gastrintestinal, podendo ocorrer estenose pilórica e obstrução 
intestinal
▪ Contagem de leucócitos no sangue periférico: acima de 15 000/mm3
▪ Glicemia acima de 150 mg/dL
▪ Raio X simples de abdômen: imagens radiopacas de comprimidos
▪ Outras análises laboratoriais: contagem de eritrócitos, dosagem de 
eletrólitos, uréia, creatinina, testes de função hepática e de coagulação
A intoxicação grave é pouco provável se os exames acima resultarem normais 
e não houver vômitos espontâneos ou diarréia
Determinar o ferro sérico a cada 4-6 h e repetir após 8-12 h da ingestão, em 
casos de suspeita de formas farmacêuticas de liberação lenta
▪ Dosagem de ferro no soro (NS):
✓ NS = 450 – 500 mg/dL: possível ocorrência de quadro sistêmico
✓ NS = 800 – 1000 mg/dL: intoxicação grave
FERRO: DIAGNÓSTICO LABORATORIAL
▪Manutenção das funções vitais
▪Desidratação: reposição de fluidos e eletrólitos IV
▪Acidose metabólica: bicarbonato de sódio IV
▪Hipotensão grave e choque: posição de Trendelemburg, 
cristalóides e aminas vasoativas
▪Crises epilépticas: anticonvulsivos usuais (benzodiazepínicos)
▪Coma: controle geral das condições vitais e nutricional
FERRO: TRATAMENTO DE SUPORTE
▪ Indução de vômito: não é recomendada
▪ Lavagem gástrica: útil em casos de formas líquidas ou mastigáveis
✓ Não é eficaz na ingestão de comprimidos, drágeas ou cápsulas inteiras 
✓ Não usar soluções de fosfato: hiperfosfatemia, hipernatremia e 
hipocalcemia
✓ Não usar solução de bicarbonato de sódio: não tem eficácia 
comprovada
✓ Não fazer lavagem gástrica com deferoxamina: pode aumentar a 
absorção do ferro
▪ Carvão ativado: não é recomendado, não adsorve o ferro; utilizar se houver 
ingestão concomitante de outros agentes adsorvidos pelo carvão ativdo
▪ IRRIGAÇÃO INTESTINAL: eficaz na ingestão de comprimidos e método de 
escolha na ingestão de grandes quantidades dessas formas (concreções 
gástricas)
Há relato do uso desse método de forma repetida, por 5 dias, com eficácia
FERRO: DESCONTAMINAÇÃO GASTRINTESTINAL
▪ Hemodiálise
Nãoé eficaz na remoção do ferro
Pode ser útil na eliminação de complexos 
solúveis com deferoxamina
▪ Exsangüíneo-transfusão
Considerada de eficácia questionável
FERRO: REMOÇÃO EXTRACORPÓREA
AÇÃO : quela o ferro, formando sais solúveis que são excretados na 
urina
ELIMINAÇÃO: este sal torna a urina avermelhada, o que indica a 
eficácia do antídoto
INDICAÇÃO: pacientes gravemente enfermos (acidose grave, choque) 
ou NS > 500 mg/dL
IV: 10-15 mg/kg/h em infusão contínua, pois em rápida velocidade, in 
bolus, pode causar hipotensão. Dose máxima diária recomendada: 
de 6g; doses maiores (às vezes bem toleradas) são úteis em casos 
de ingestão de quantidades muito altas de sais de ferro
IM: como teste em suspeitas de intoxicação, enquanto se aguarda o NS
Não se recomenda esta via para tratamento, pelo risco de 
hipotensão
A dose recomendada para teste é de 50 mg/kg, no máximo 1g
FERRO: uso da deferoxamina – DESFERAL®)
SAIS DE FERRO : EVOLUÇÃO E PROGNÓSTICO
▪ Seqüelas de lesão do tubo gastrintestinal
▪ Síndrome de desconforto respiratório (SARA)
▪ Septicemia por Yersinia enterocolitica
Toxicocinética e Toxicodinâmica
➢ Propriedades físico-químicas das substâncias
Solubilidade
Pressão de vapor
Constante de ionização
Tamanho da partícula
Reatividade química
Estabilidade
Coeficiente de partição
FASE I – EXPOSIÇÃO
➢ Fatores relacionados ao organismo
Absorção
Distribuição
Biotransformação
Espécie 
Idade
Sexo 
Peso 
Diferenças genéticas
Estado de saúde
Estado nutricional
Condições metabólicas
FASE I – EXPOSIÇÃO
FASE II – TOXICOCINÉTICA
Inclui todos os processos envolvidos na relação
entre a disponibilidade química e a
concentração do toxicante nos diferentes tecidos
do organismo
Intervêm nesta fase:
• Absorção
• Distribuição
• Biotransformação
• Excreção
EXTERIOR
FLUIDO INTERSTICIAL
PLASMA
FLUIDO INTERSTICIAL
FLUIDO INTRACELULAR
respiratória
digestiva
ocular
pele
mucosa
Membrana
Membrana capilar
Membrana capilar
Membrana capilar
PASSOS DA ABSORÇÃO
Vias de introduçãoCaracterística da membrana
Fatores relacionados 
à substância química
Fatores relacionados ao
organismo
FATORES QUE INFLUENCIAM
Fonte: Repetto, 1997
CARACTERÍSTICA DA MEMBRANA
TRANSPORTE ATRAVÉS DA MEMBRANA
1.Transporte passivo
• Difusão simples
• Filtração
2. Transportes especializados
• Transporte ativo
• Difusão facilitada
• Endocitose
MECANISMOS DE TRANSPORTE 
TRANSPORTE PASSIVO
- contínuo movimento de moléculas e íons em líquidos ou gases
- depende da lipossolubilidade, gradiente de concentração, coeficiente de 
partição óleo-água e grau de ionização
Difusão simples 
Membrana 
lipídica
intracelularextracelular
Toxicante       Toxicante
Ex: álcoois, medicamentos
• depende do tamanho, carga e forma das partículas
Filtração
extracelular intracelular
Toxicante  Toxicante
membrana
celular
MECANISMOS DE TRANSPORTE 
TRANSPORTE PASSIVO
Transporte Ativo 
 Requer um “transportador” 
 Realiza-se contra gradiente de concentração
 Implica gasto de energia (ATP)
 Utilizado apenas por substâncias de peso 
molecular elevado, hidrossolúveis ou ionizadas
 Mecanismo utilizado por ácidos e bases fortes
MECANISMOS DE TRANSPORTE 
TRANSPORTE ESPECIALIZADO
TRANSPORTE ATIVO 
Líquido extra-celular
Citoplasma
Sítios de 
fixação 
de K+
Bomba K+/ Na+
Sítios de 
fixação 
de Na+
Fonte: http://sis.nlm.nih.gov/enviro/toxtutor/Tox2/index.html
Difusão facilitada
• a favor de um gradiente de concentração,
• depende de transportador que torna a substância a ser 
transposta solúvel em lipídios. 
MECANISMOS DE TRANSPORTE 
TRANSPORTE ESPECIALIZADO
DIFUSÃO FACILITADA
Líquido extra-celular
Partícula insolúvel em 
lipídios
Proteína transportadora
Citoplasma
Fonte: http://sis.nlm.nih.gov/enviro/toxtutor/Tox2/index.html
• ocorre por quebra da tensão superficial de vacúolos 
e formação de vesículas fagocíticas ou pinocíticas
Ex: proteínas de alto peso molecular
MECANISMOS DE TRANSPORTE 
TRANSPORTES ESPECIALIZADOS
Endocitose
ENDOCITOSE
Líquido extra-celular
Citoplasma
Membrana
Fonte: http://sis.nlm.nih.gov/enviro/toxtutor/Tox2/index.html
FATORES RELACIONADOS À 
SUBSTÂNCIA QUÍMICA
➢ Hidrossolubilidade: OH, COOH, NH2 , SH, C=O
➢ Lipossolubilidade : alquílicos, fenílicos, 
naftílicos, halogênios, acetila 
(CH3COO
-)
Solubilidade 
Grau de ionização do toxicante
• valores de pKa (logaritmo negativo da constante 
de dissociação) do toxicante
• pH do meio (plasma, estômago, intestino, urina 
etc.) 
determinarão a proporção entre formas Ionizadas (I) 
e Não Ionizadas (NI) nos compartimentos
FATORES RELACIONADOS À SUBSTÂNCIA 
QUÍMICA
EQUAÇÃO DE HANDERSON-HASSELBACH
GRAU DE IONIZAÇÃO DO TOXICANTE
pH do meiopKa do toxicante
para ácidos fracos: RCOOH  RCOO-  H+
pKa - pH =
para bases fracas: R NH3+  RNH2  H
+
pKa - pH =
log  I 
NI
log NI
[I]
Onde:
I = forma 
ionizada
NI = forma não 
ionizada
Plasma
(pH = 7,4)
R-COOH
R-COO- + H+
NI
I
Suco gástrico
(pH = 1,4)
R-COOH
R-COO- + H+
NI 
I
10210-4
Composto ácido: AAS (pKa = 3,4)
M
E
M
B
R
A
N
A
PASSAGEM DE UM COMPARTIMENTO A OUTRO 
SEGUNDO O pH
pH alto pH baixo
BASES ÁCIDOS
Fonte: Repetto, 1997
M
E
M
B
R
A
N
A
Fortes ÁCIDOS pKa BASES Fracos
Cafeína*
Dapsona
Oxazepan*
Nitrazepan*
Diazepan
Quinina
Quinidina
Clordiazepóxido
Profoxifeno
Reserpina
Kanamicina
Lidocaína
Quinina
Quinidina
Meperidina
Procainamida
Efedrina
Anfetamina
Tolazolina
Mecamilamina
Guanetidina
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
Penicilinas
Ácido salicílico
Ácido acetilsalicílico
Warfarina
Tolbutamida
Sulfadimetoxina
Fenobarbital
Tiopental
Fenitoína
Teofilina
Glutetimida
*Nitrazepan
*Oxazepan
Cafeína
Fracos Fortes
VALORES APROXIMADOS DE pKa DE ALGUNS ÁCIDOS E BASES
➢ ABSORÇÃO
Conceito: é o processo de transferência do
agente químico do local de administração para
a circulação geral. Esse processo se dá através
das membranas biológicas
FASE II – TOXICOCINÉTICA
VIAS DE INTRODUÇÃO
Agente 
tóxico
Barreira Biológica
Sistema 
biológico
Cutânea
Gastrintestinal
Alveolar
Vascular
Hemato-encefálica
Placentária
ABSORÇÃO GASTRINTESTINAL 
• Fatores que influenciam
 Relacionados ao toxicante
- lipossolubilidade
- dissociação
- propriedades irritativas
e eméticas
- resistência ao pH estomacal,
enzimas digestivas e enzimas
da microflora intestinal
 Estado de plenitude ou vacuidade GI
 Interação físico-química entre compostos no conteúdo intestinal
• 100% via oral
• 50% via retal
• 0% via 
sublingual
EFEITO DA PRIMEIRA PASSAGEM OU 
ELIMINAÇÃO PRÉ-SISTÊMICA
ABSORÇÃO PULMONAR
• Extensa área de absorção
❖ área alveolar ~90 m2
• Rápida intoxicação
❖ pulmão  coração
• Absorção
❖ Gases
❖ Vapores
❖ Partículas sólidas e líquidas
P ar alveolar > P sangue: absorção
P ar alveolar < P sangue: eliminação
ABSORÇÃO PULMONAR
ABSORÇÃO PULMONAR DE GASES E VAPORES
• Solubilidade no sangue
❖ propriedades físico-químicas do 
soluto
• Equilíbrio sangue-alvéolo
❖ rápido para substâncias pouco 
solúveis no sangue
❖ lento para substâncias muito 
solúveis no sangue
• Fatoreslimitantes da absorção
❖ circulação: equilíbrio rápido
❖ respiração: equilíbrio lento
Alvéolos
Partículas > 5 m  remoção mecânica
Partículas 1-5 m  remoção mucociliar
Partículas < 1 m  absorção
ABSORÇÃO PULMONAR MATERIAL 
PARTICULADO
ABSORÇÃO CUTÂNEA
• Dificultada pelo extrato córneo
Fatores que influenciam
❖ Ligados ao agente
▪ lipossolubilidade, grau de dissociação, peso 
molecular, volatilidade, viscosidade
❖ Ligados ao indivíduo
▪ região da pele, integridade da pele, pilosidades 
locais, vascularização
❖ Ligados às condições de contato ou da exposição
▪ duração e tipo do contato, temperatura local da pele 
e do ambiente
ABSORÇÃO CUTÂNEA
➢ DISTRIBUIÇÃO
FATORES LIGADOS AO AGENTE TÓXICO 
• lipossolubilidade - quanto maior a lipossolubilidade  mais rápida a 
chegada aos órgãos-alvo
• grau de ionização – quanto menor a ionização  maior a absorção
• afinidade com moléculas orgânicas – quanto maior a afinidade  mais 
lenta a distribuição aos órgãos-alvo
Ex: CO e Hb, chumbo e ossos, clorados e tecido adiposo, 
metais e grupos SH
• grau de oxidação do toxicante
Ex: As3+ (cumulativo) e As5+ (eliminado)
FASE II – TOXICOCINÉTICA
➢ DISTRIBUIÇÃO
FATORES LIGADOS AO ORGANISMO
• Fluxo sangüíneo (fígado, baço, rins, pulmões)
• Conteúdo hídrico (rins) ou lipídico (SNC) do órgão
• Capacidade de biotransformação 
• integridade do órgão 
FASE II – TOXICOCINÉTICA
FASE II – TOXICOCINÉTICA
➢ SÍTIOS DE ARMAZENAMENTO
1 - AFINIDADE POR DIFERENTES TECIDOS
• Ligação às proteínas plasmáticas
 competição entre toxicantes
 condições patológicas
 concentração do agente
 concentração protéica
 pH
 idade
FASE II – TOXICOCINÉTICA
➢ SÍTIOS DE ARMAZENAMENTO
1 - AFINIDADE POR DIFERENTES TECIDOS
• Ligações celulares
 tecido adiposo
 tecido ósseo
 leite materno
COMPLEXAÇÃO DE AGENTES TÓXICOS COM PROTEÍNAS
Fonte: Repetto, 1997
FASE II – TOXICOCINÉTICA
➢ SÍTIOS DE ARMAZENAMENTO
2- PRESENÇA DE MEMBRANAS OU BARREIRAS DE 
EXCLUSÃO
• Barreira hematoencefálica
• Barreira placentária
➢ PRINCIPAIS SÍTIOS DE ARMAZENAMENTO
• fígado
• rins
• SNC
• ossos
• cabelos
• leite materno, etc.
FASE II – TOXICOCINÉTICA
➢ BIOTRANSFORMAÇÃO
Conceito:
Conjunto de alterações químicas (ou estruturais)
que as substâncias sofrem no organismo,
geralmente por processos enzimáticos, para formar
derivados mais polares e mais hidrossolúveis, e
facilitando a excreção renal.
Fase II – ToxicocinéticaFASE II – TOXICOCINÉTICA
INATIVOS
(destoxificação)
ATIVOS
(bioativação)
METABÓLITOS
XENOBIÓTICO
BIOTRANSFORMAÇÃO
• Natureza química
❖eletrofílicos
❖nucleofílicos
❖radicais livres
• Moléculas celulares alvos
❖DNA
❖proteínas
❖lipídios 
METABÓLITOS TÓXICOS
METABÓLITOS TÓXICOS
BIOATIVAÇÃO E DESTOXIFICAÇÃO DO 
PARACETAMOL
Glicunonidação Paracetamol Sulfatação
Metabólito eletrofílico
reativo
Glutationa Proteínas hepáticas
Destoxificação Morte celular
Citocromo P450
• Etapas sucessivas
• Diferentes enzimas
❖estrutura química do substrato
• Classificação das reações
❖Reações de fase I (não sintéticas)
❖Reações de fase II (sintéticas)
REAÇÕES DE BIOTRANSFORMAÇÃO 
-OH
FASE I FASE II
BENZENO FENOL FENIL SULFATO
-OSO3H
FASES DA BIOTRANSFORMAÇÃO
FASES DA BIOTRANSFORMAÇÃO
• Fase I
❖ grupo funcional inserido ou exposto 
(-OH, -NH2, -SH, -COOH)
❖ pequeno aumento da hidrofilicidade
❖ metabólito quimicamente mais reativo 
substrato para a fase II
• Fase II
❖ combinação com um doador endógeno
❖ grande aumento da hidrofilicidade
FASES DA BIOTRANSFORMAÇÃO
• Oxidação (perda de e-)
❖ Adição de oxigênio
▪ hidroxilação
▪ epoxidação
▪ sulfoxidação
❖ Desidrogenação
❖ Desaminação
❖ Dessulfuração
❖ Desalquilação
• Redução
❖ Azo-redução
❖ Nitro-redução
❖ Desalogenação 
redutora
❖ Redução de carbonila
• Hidrólise
REAÇÕES DE FASE I
• CITOCROMO P-450
• ÁLCOOL DESIDROGENASE
• ALDEÍDO DESIDROGENASE
• XANTINA OXIDASE
• MONOAMINA OXIDASE
• DIAMINA OXIDASE
• FLAVINA MONOOXIGENASES
ENZIMAS OXIDATIVAS
• CONJUNTO DE CERCA DE 50 ENZIMAS (HEMEPROTEÍNAS)
NO HOMEM LOCALIZADAS NOS MICROSSOMOS
• CYP 2D6 (FAMÍLIA, SUBFAMÍLIA, GENE)
• METABOLIZAM A MAIORIA DOS XENOBIÓTICOS
LIPOSSOLÚVEIS
• VÁRIAS REAÇÕES ENZIMÁTICAS DISTINTAS
• EPOXIDAÇÃO, HIDROXILAÇÃO, DESALQUILAÇÃO,
OXIDAÇÃO, DESSULFURAÇÃO, DESALOGENAÇÃO,
DESAMINAÇÃO
CITOCROMO P-450
CICLO OXIDATIVO DO CITOCROMO P-450
1. Cit P450 oxidado + xenobiótico
2. Doação de um e- pelo NADPH para a
flavoproteína, que reduz o complexo cit P-
450 + xenobiótico
3. Complexo citP-450 + xenobiótico liga-se 
ao O2 e capta mais um e
-. Ambos os e- são 
transferidos ao O2 desmembrando-o
4. Um O liga-se ao substrato e o outro entra
na produção de uma H2O. Enzima se oxida
novamente
REAÇÕES DE OXIDAÇÃO: ADIÇÃO DE O2
hidroxilação
sulfoxidação
OXIDAÇÃO POR ADIÇÃO DE O2
REAÇÕES DE OXIDAÇÃO
desaminação
REAÇÕES DE OXIDAÇÃO
dessulfuração
desalquilação
• SUBSTRATO GANHA ELÉTRONS
• ENZIMAS DO CITOCROMO P-450 SÃO MAIS
IMPORTANTES, MAS TAMBÉM EXISTEM ENZIMAS
CITOSÓLICAS E DA MICROFLORA INTESTINAL
• CITOCROMO P-450 TRANSFERE E- DIRETO AO
SUBSTRATO AO INVÉS DE ATIVAR O O2
• GERALMENTE SÃO REAÇÕES DE BIOATIVAÇÃO
REAÇÕES DE REDUÇÃO
REAÇÕES DE REDUÇÃO
• Adição de uma molécula de água
• Grupo -OH inserido em um metabólito e -H em
outro
• Xenobióticos que apresentem ligação éster ou
amida
• Biotransformação de moléculas grandes (ésteres,
amidas, hidrazinas, carbamatos)
• Enzimas não microssomais
REAÇÕES DE HIDRÓLISE
REAÇÕES DE HIDRÓLISE
• Enzimas citosólicas (principalmente)
❖sintetases
❖transferases
• Doadores
❖ác. glicurônico (glicuronidação)
❖sulfato (sulfatação)
❖acetil-CoA (acetilação)
❖S-adenosilmetionina (metilação)
❖glicina (conjugação com glicina)
❖glutationa (conjugação com glutationa)
REAÇÕES DE FASE II
• Ocorre no RE
• Reação mais importante em
mamíferos
• Substratos contendo
-OH, -SH, -NH2, -COOH,
-CH
• Excreção biliar
-glicuronidase
(microflora)
reabsorção
FASE II: glicuronidação
• Ocorre no citosol
• Importante em 
mamíferos
• Substratos contendo
-OH aromático, 
-NH2 aromático, 
álcoois
• Excreção renal
FASE II: sulfatação
• Reação entre um
aminoácido
endógeno (glicina)
e um ácido
carboxílico
aromático
FASE II: conjugação peptídica
FASE II: conjugação com glutationa
• Citoplasma e RE
• Importante para metabólitos eletrofílicos
(epóxidos, oxiarenos, hidroxilaminas)
Glutationa S-transferase
Glutâmico, cisteína, glicina
CONSEQÜÊNCIAS DA BIOTRANSFORMAÇÃO
• Favorecer a excreção por formação de compostos 
mais polares
• Reduzir a toxicidade do agente tóxico (caso mais 
freqüente)
• Transformar o produto original em compostos mais 
ativos
FATORES QUE MODIFICAM A BIOTRANSFORMAÇÃO
constitucionais: espécie, gênero, 
variabilidade genética, idade
•FATORES 
INTERNOS condicionais: dieta e estado 
nutricional, estado patológico
FATORES QUE MODIFICAM A BIOTRANSFORMAÇÃO
indução enzimática
• FATORES EXTERNOS
inibição enzimática
➢ EXCREÇÃO / ELIMINAÇÃO
Conceito:
Excreção - processo pelo qual uma substância é
expulsa do organismo

Eliminação por biotransformação - processo pelo qual
as substâncias mudam de estrutura, mas continuam no
organismo sob a forma de metabólitosFASE II – TOXICOCINÉTICA
➢ EXCREÇÃO / ELIMINAÇÃO
VIAS:
➢ Renal (através da urina)
➢ Pulmonar (através do ar expirado)
➢ Biliar (através da bile)
➢ Suor
➢ Saliva
➢ Leite
➢ Gastrintestinal (pelas fezes)
FASE II – TOXICOCINÉTICA
Fonte: Repetto, 1997
EFEITO DO pH URINÁRIO SOBRE A REABSORÇÃO E 
EXCREÇÃO DE UMA SUBSTÂNCIA IONIZADA
Parede Urina pH
Plasma tubular ácido
HX  H+ + X-
Urina pH Parede
básico tubular Plasma
X- + H+  HX
Á
C
I
D
O
S
F
R
A
C
O
S
Forma de 
transporte
Forma 
ativa Forma 
ativa
PRODUTOS 
NOCIVOS
Absorção
Fluido extracelular
Drogas em forma ativa
Drogas em forma de 
transporte
Produtos inativos
Local de ação
principal
Local de ação 
secundário
Estímulo
Estímulo
Relação
estímulo
efeito
Relação
estímulo
efeito
Efeitos
colaterais
Efeito 
terapêutico 
ou tóxico
Ativação 
metabólica
Degradação 
metabólica
Ligado a proteínas
Fonte: Repetto, 1997
FASE III – TOXICODINÂMICA
Compreende os mecanismos de interação
entre as moléculas do toxicante e os sítios
de ação, específicos ou não, dos órgãos e,
conseqüentemente, o aparecimento de
desequilíbrio homeostático
Organismo
Organismo
Sítio de Ação
Efeito tóxico
Dose administrada
do toxicante
Concentração
adequada
Alterações bioquímicas
e fisiológicas
Bioativação
• XENOBIÓTICO ORIGINAL
•
• METABÓLITO DO XENOBIÓTICO
•
• ESPÉCIES REATIVAS DE OXIGÊNIO OU DE NITROGÊNIO
•
• COMPOSTOS ENDÓGENOS
•
DESENCADEADORES DO EFEITO TÓXICO
CLASSIFICAÇÃO DOS TÓXICOS QUANTO AOS 
SEUS MODOS DE AÇÃO
• INESPECÍFICOS
• EFEITO DEPENDE DE SUAS PROPRIEDADES
FÍSICO-QUÍMICAS
• ÁCIDOS OU BASES QUE SÃO IRRITANTES E
CORROSIVOS NOS TECIDOS DE CONTATO
• ESPECÍFICOS
• EFEITO MAIS SELETIVO POIS ATUAM EM UMA
“ESTRUTURA-ALVO” (ENZIMAS, MOLÉCULAS
TRANSPORTADORAS, CANAIS IÔNICOS, ÁCIDOS
NUCLEICOS, ETC)
FATORES QUE DETERMINAM A SELETIVIDADE 
DE AÇÃO DE UM TÓXICO
• LIGAÇÃO SELETIVA DO TÓXICO A UM
DETERMINADO COMPONENTE CELULAR OU
BIOQUÍMICO
•BLOQUEADOR DE CANAIS DE NA+ INFLUENCIARÁ CÉLULAS EXCITÁVEIS
FATORES QUE DETERMINAM A SELETIVIDADE 
DE AÇÃO DE UM TÓXICO
• DISTRIBUIÇÃO SELETIVA
• POROSIDADE DO ENDOTÉLIO CAPILAR
•
• TRANSPORTE DE MEMBRANA ESPECIALIZADO
•
• LIGAÇÃO A COMPOSTOS INTRACELULARES
•
"SOMENTE A DOSE CORRETA 
DIFERENCIA O VENENO DO 
REMÉDIO.” 
Paracelsus (1493-1541)
0
20
40
60
80
100
Dose
Re
sp
os
ta
Sem efeito Efeito pequeno
Efeito moderado
Efeito grave
Morte
RELAÇÃO DOSE-RESPOSTA OU 
CONCENTRAÇÃO-RESPOSTA
• QUANTO MAIOR A DOSE, MAIORES SÃO OS EFEITOS
• EXISTEM NÍVEIS DE EXPOSIÇÃO SEGUROS PARA A
SAÚDE HUMANA (EXCEÇÃO PARA SUBSTÂNCIAS
MUTAGÊNICAS)
RELAÇÕES DOSE-RESPOSTA
• QUANTITATIVA
• MAIOR A DOSE, MAIS INTENSO O EFEITO
• EX: HIPERTROFIA HEPÁTICA, FREQÜÊNCIA
CARDÍACA
• QUANTAL
• MAIOR A DOSE, MAIOR O NÚMERO DE
INDIVÍDUOS QUE RESPONDEM
• EX: MORTE, CONVULSÃO
CURVAS DOSE-RESPOSTA
• PARA EFEITOS QUE
APRESENTAM LIMIAR
DE SEGURANÇA
(THRESHOLD)
• PARA EFEITOS QUE
NÃO APRESENTAM
LIMIAR DE SEGURANÇA0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
log dose
%
 r
es
po
st
a
0
20
40
60
80
100
log dose
%
 r
es
po
st
a
Threshold
MECANISMOS DE TOXICIDADE
• ALTERAÇÃO DA EXPRESSÃO GÊNICA
• ALTERAÇÃO QUÍMICA DE PROTEÍNAS
ESPECÍFICAS
• ALTERAÇÃO DO FUNCIONAMENTO DE
CÉLULAS EXCITÁVEIS
• PREJUÍZO DA SÍNTESE DE ATP
• AUMENTO DE CA2+ INTRACELULAR
• ESTRESSE OXIDATIVO
EXPRESSÃO GÊNICA
EXPRESSÃO GÊNICA
Região 
estrutural
Região 
reguladora
Codifica
aa
Modula
expressão
Genes
Alteração
Níveis
inadequados
proteínas 
Cromossomo
Alteração
Alteração
estrutura
protéica
EXPRESSÃO GÊNICA
Extracelular
Citoplasma
Núcleo
Sinal externo (ligantes)
(fatores de crescimento, citocinas, hormônios)
Receptores de membrana
Ativação de proteínaquinases
Ativação da cascata
de fosforilação proteica
Ativação de fator
de transcrição
Ligação à região
reguladora do gene
Transcrição gênica
Síntese proteica
Ligante
(hormônios)
Citoplasma
ALTERAÇÃO DA EXPRESSÃO GÊNICA
• INFLUÊNCIA NA PRODUÇÃO DE SINAIS EXTERNOS
• HERBICIDA AMITROLE  TSH  TUMORES TIREOIDENANOS
• Influência na transdução de sinais
❖estímulo de PK  efeito proliferativo
▪ forbolester mimetiza diacilglicerol
❖inibição de fosfatase  efeito proliferativo
▪ arsenito
❖inibição de PK  efeito anti-proliferativo
▪ estaurosporina induz apoptose
• Alteração da transcrição
❖interação com fatores de transcrição
▪Cd substitui Zn no fator MTF1
▪dietilestibestrol substitui estrógeno na ligação ao 
receptor de estrógeno
❖interação com a região reguladora
▪compostos genotóxicos que se ligam à região 
alterando transcrição
Sinal externo
Receptores de membrana
Ativação de proteínaquinase
Ativação da cascata
de fosforilação proteica
Ativação de fator 
de transcrição
Ligação à região
reguladora do gene
Transcrição gênica
Síntese proteica
Ligante
• METAIS COMPLEXAM-SE COM -SH  INIBIÇÃO
• HG + PROTEÍNAS DO CITOESQUELETO  PREJUÍZO
DA MIGRAÇÃO NEURONAL DURANTE O
DESENVOLVIMENTO  DESALINHAMENTO DE
NEURÔNIOS CORTICAIS
• PB + PROTEÍNAS ENVOLVIDAS NA SÍNTESE DO
HEME  ANEMIA
ALTERAÇÃO QUÍMICA DE PROTEÍNAS 
ESPECÍFICAS
• Organofosforados fosforilam enzima
acetilcolinesterase
CÉLULAS EXCITÁVEIS E CONTROLE
Junção
neuromuscular
Sinapse
Junção
neuro-efetora
M. liso e cardíaco M. esquelético Neurônio
LIBERAÇÃO DO
NEUROTRANSMISSOR (NT)
Término da ação do NT
Fonte: Silverthorn D. U. Fisiologia Humana – uma abordagem integrada. SP: Manole, 2003
NEUROTRANSMISSÃO
1
2
3
1) Recaptura
2) Metabolização
3) Difusão sangüínea
ALTERAÇÃO DO FUNCIONAMENTO DE 
CÉLULAS EXCITÁVEIS
• ALTERAÇÃO DA DISPONIBILIDADE DO NT
• ALTERAÇÃO DA LIBERAÇÃO
•
•
• ALTERAÇÃO DA METABOLIZAÇÃO
•
• ALTERAÇÃO DA RECAPTURA
•
ALTERAÇÃO DO FUNCIONAMENTO DE 
CÉLULAS EXCITÁVEIS
• Interação com o receptor
❖ Agonista
▪ LSD em receptores 5HT2A
▪ THC em receptores canabinóides 
❖ Antagonista 
▪ curare em receptores nicotínicos
▪ estricnina em receptores glicinérgicos
▪ aldrin em receptores GABA-A
ALTERAÇÃO DO FUNCIONAMENTO DE 
CÉLULAS EXCITÁVEIS
• Ação em canais iônicos 
❖bloqueio
▪ tetrodotoxina em canais de Na+ no músculo 
esquelético
▪ antidepressivos tricíclicos em canais de Na+ cardíaco
❖abertura
▪ batracotoxina e organoclorados em canais de Na+
• Alteração da fluidez da membrana
❖solventes
SÍNTESE DE ATP
Citoplasma
Matriz mitocondrial
Cristas mitocondriais
Fonte: Lehninger A.L. et al. 
Princípios de Bioquímica. SP: 
Sarvier, 1996.
Esta figura ilustra a força próton-motora. Note que, à medida que e- vão passando
pelas proteínas da cadeia respiratória, H+ vão sendo colocados para fora. Como
a membrana mitocondrial interna é impermeável aos íons H+, cria-se um gradiente
eletroquímico no espaço intramembrana. A proteína ATP-sintase permite a
passagem desses íons H+ e, quando os mesmos atravessam por ela, a energia
eletroquímica impulsiona esta proteína a catalisar a incorporação de um fosfato
ao ADP, formando o ATP.
Fonte: Silverthorn D. U. Fisiologia Humana – uma abordagem integrada. SP: Manole, 2003
ALTERAÇÃO DA SÍNTESE DE ATP
• INIBIÇÃO DA FORMAÇÃO DE ACETIL-COA
•DEPLETORES DA CO-A
•
•INIBIDORES DA GLICÓLISE
•
•INIBIDORES DA OXIDAÇÃO DE
ÁCIDOS GRAXOS
•
•INIBIDORES DA PIRUVATO DESIDROGENASE
•
ALTERAÇÃO DA SÍNTESE DE ATP
• Inibiçãodo ciclo do ácido cítrico
❖ inibidores da aconitase
▪ fluoroaceato
❖ inibidores da isocitrato 
desidrogenase
▪ diclorovinilcisteína
❖ inibidores da -cetoglutarato 
desidrogenase
▪ etanol
❖ inibidores da succinato 
desidrogenase
▪ diclorovinilcisteína, fungicidas
Acetil-CoA
Citrato
Isocitrato
-cetoglutarato
Succinil-CoASuccinato
Fumarato
Malato
Oxaloacetato
Citrato sintase
Aconitase
Isocitrato
desidrogenase
-cetoglutarato
desidrogenase
Succinil-CoA
sintetase
Succinato
desidrogenase
Fumarase
Malato
desidrogenase
• Inibição do transporte de e-
❖aceptores de e-
▪ CCl4, doxorrubicina
❖inibidores dos complexos 
transportadores
▪ I: rotenona, paraquate
▪ III: antimicina-A
▪ IV: cianeto, CO 
▪ inibidores de múltiplos 
locais: MPP+, dinitroanilina
ALTERAÇÃO DA SÍNTESE DE ATP
Fonte: Lehninger A.L. et al. Princípios de Bioquímica. SP: Sarvier, 1996.
ALTERAÇÃO DA SÍNTESE DE ATP
• INIBIÇÃO DA CHEGADA DE OXIGÊNIO À CADEIA
TRANSPORTADORA
• AGENTES QUE CAUSAM PARALISIA RESPIRATÓRIA
•
• AGENTES QUE CAUSAM ISQUEMIA
•
• AGENTES QUE INIBEM O TRANSPORTE DE OXIGÊNIO
PELA HEMOGLOBINA
•
ALTERAÇÃO DA SÍNTESE DE ATP
• INIBIDORES DA FOSFORILAÇÃO DO ADP
• INIBIDORES DA ATP SINTASE
•
• INIBIDORES DO TRANSPORTADOR DE FOSFATO
•
• DESACOPLADORES (PREJUDICAM POTENCIAL
DE MEMBRANA MITOCONDRIAL)
•
CÁLCIO INTRACELULAR
• IMPORTANTE PARA VÁRIAS FUNÇÕES CELULARES
• EXCESSO  CITOTOXICIDADE
• MECANISMOS DE CONTROLE DOS NÍVEIS
INTRACELULARES DE CA2+
• BOMBA DE CA2+ E CA2+/NA+
• SEQÜESTRO PELO RETÍCULO ENDOPLASMÁTICO E
PELAS MITOCÔNDRIAS
AUMENTO DO CA2+ INTRACELULAR
• AUMENTO DO INFLUXO
• ABERTURA DE CANAIS IÔNICOS
•
• DANO À MEMBRANA PLASMÁTICA
•
•
•
• Diminuição do efluxo
❖ Inibição dos transportadores de Ca2+ na membrana celular, 
retículo ou mitocôndria
▪ ligantes covalentes: paracetamol, clorofórmio, CCl4
▪ diminuição da síntese de ATP: cianeto
• Mobilização de reservatórios intracelulares
❖ Dano à membrana mitocondrial
▪hidroperóxidos, MPP+, ROS
❖ Ação no retículo endoplasmático
▪ lindano (agonista de receptor IP3)
AUMENTO DO CA2+ INTRACELULAR
ESTRESSE OXIDATIVO
RL: radicais livres; ROS: espécie reativa de oxigênio; RNS: espécie reativa de nitrogênio
RL, ROS
ou RNS
Sistema
antioxidante
Injúria celular
INDUÇÃO DE ESTRESSE OXIDATIVO POR
AGENTES TÓXICOS
• GERAÇÃO DE RADICAIS LIVRES
• PARACETAMOL, PARAQUATE, DOXORRUBICINA, 
CR, PB
• REDUÇÃO DA ATIVIDADE DO SISTEMA DE
DEFESA ANTIOXIDANTE
• INIBIÇÃO DA ATIVIDADE DOS COMPONENTES
•
• DEPLEÇÃO DOS COMPONENTES POR EXCESSO DE
PRODUÇÃO DE RL
ALVOS DOS RADICAIS LIVRES
Alterações das
membranas
Peroxidação
lipídica
Lipídeos
insaturados
Mutações
Modificação
de bases
Ácidos
nucleicos
Alterações estruturais
e metabólicas
Inativação
Proteínas
Despolimerização
Polissacarídeos
Radicais livres
MECANISMOS DE TOXICIDADE 
CONSIDERAÇÕES FINAIS
• MUITOS SÃO OS MECANISMOS DE TOXICIDADE E
ELES PODEM OCORRER
• CONCOMITANTEMENTE
•
• SEQÜENCIALMENTE
•
MECANISMOS DE TOXICIDADE 
CONSIDERAÇÕES FINAIS• EXISTEM AGENTES COM MECANISMOS MAIS SELETIVOS E, 
PORTANTO, EFEITO MAIS LOCALIZADO
• CURARE
• OUTROS TÊM MÚLTIPLOS MECANISMOS E INDUZEM MÚLTIPLOS
EFEITOS
• PB
•
•
•
MECANISMOS DE TOXICIDADE 
CONSIDERAÇÕES FINAIS• ALGUNS EFEITOS RESULTAM DE MÚLTIPLOS MECANISMOS
• HIPERTENSÃO INDUZIDA PELO PB
•
•
•
•
INTERAÇÕES
MECANISMOS DE INTERAÇÕES
• TOXICOCINÉTICO
• FENILBUTAZONA E VARFARINA
• BICARBONATO E BARBITURATOS
• TOXICODINÂMICO
• ÁLCOOL E BENZODIAZEPÍNICOS
• OPIÓIDES E NALOXONA
• QUÍMICO
• METAIS E QUELANTES
Resultado da interação
Sinergismo
Diminuição do efeito
Antagonismo
Aumento do efeito
Adição Potenciação
Farmacológico Funcional
Fisiológico
Químico
Competitivo Não Competitivo
ILUSTRAÇÃO DOS DIFERENTES TIPOS DE 
INTERAÇÕES
Interação
Efeito do 
agente A
Efeito do 
agente B
Efeito de 
A + B
Adição 20% 30% 50%
Sinergismo 20% 30% 100%
Potenciação 0% 30% 50%
Antagonismo 20% 30% 5%
Fonte: modificado de
http://www.sis.nlm.nih.gov/enviro/toxtutor/Tox1/a42.htm
ANTAGONISMO FARMACOLÓGICO 
COMPETITIVO
• O ANTAGONISTA COMPETE COM O AGONISTA PELO
RECEPTOR
• O ANTAGONISMO PODE SER REVERTIDO
AUMENTANDO-SE A CONCENTRAÇÃO DO AGONISTA
Agonista
Antagonista competitivo
Antagonista não 
competitivo
Agonista
ANTAGONISMO FARMACOLÓGICO NÃO 
COMPETITIVO
▪ A ligação do antagonista altera o sítio de ligação 
do agonista, impedindo-o de se ligar
▪ O antagonismo não pode ser revertido 
aumentando-se a concentração do agonista
ANTAGONISMO FISIOLÓGICO 
FUNCIONAL
• AGENTES ATUAM EM DIFERENTES RECEPTORES
PRODUZINDO EFEITOS OPOSTOS QUE SE
CONTRABALANÇAM
• DDT E BENZODIAZEPÍNICOS
•
•
ANTAGONISMO QUÍMICO
• INTERAÇÃO QUÍMICA DIRETA ENTRE DOIS
AGENTES
• METAIS E QUELANTES
FASE IV – CLÍNICA
É a fase em que há evidências de sinais e
sintomas, ou ainda alterações patológicas
detectáveis mediante provas diagnósticas,
caracterizando os efeitos nocivos provocados
pela interação do toxicante com o organismo
INTOXICAÇÃO
Processo patológico causado por substâncias
químicas e caracterizado por desequilíbrio fisiológico
secundários a modificações bioquímicas no
organismo.
Processo evidenciado por sinais e sintomas ou
mediante exames laboratoriais
Absorção
Distribuição para o alvo
Reabsorção
Ativação
Eliminação pré-sistêmica
Distribuição longe do alvo
Excreção
Destoxificação
Fonte: Gregus; Klaassen (2001) 
Local de exposição: pele, trato GI, trato respiratório, placenta
Toxicante
PROCESSO DE ALCANCE DO SÍTIO 
DE AÇÃO PELO TOXICANTE
Molécula-alvo (proteína, lipídio, ácido nucléico e 
macromolécula) ou sítio-alvo de ação
Toxicante final
X
X
X
X
ESPECTRO DOS EFEITOS TÓXICOS
❖ Efeito local
❖ Efeito sistêmico
 efeito reversível
 efeito irreversível
❖ Efeito imediato
❖ Efeito tardio
 alterações genéticas
▪ mutagênicos
▪ carcinogênicos
▪ teratogênicos
SUBSTÂNCIA
TÓXICA
PELE OU MUCOSA
TECIDO CELULAR
ÓRGÃO
Fonte: Ballantyne et al., 1999 apud Paoliello, 2003 
FIGURA-BASE PARA A CLASSIFICAÇÃO GERAL DOS 
EFEITOS TÓXICOS
VIA DE EXPOSIÇÃO ABSORÇÃO
TOXICIDADE LOCAL TOXICIDADE SISTÊMICA
CLASSIFICAÇÃO E EVOLUÇÃO DA INTOXICAÇÃO EM 
FUNÇÃO DO TEMPO
Fonte: Repetto, 1997
INTOXICAÇÃO A LONGO PRAZO: 
ACUMULAÇÃO DO TOXICANTE NO ORGANISMO
Fonte: Lauwerys & Lauenne apud Chasin; Azevedo, 2003
INTOXICAÇÃO A LONGO PRAZO: 
SOMA DOS EFEITOS DO TOXICANTE
Fonte: Lauwerys & Lauenne apud Chasin; Azevedo, 2003